La physiologie de la douleur chez les animaux domestiques

1
La physiologie de la douleur chez les animaux
domestiques
ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E

• P.L. Toutain
• Septembre 2009

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B-Neurophysiologie de la nociception
3
(No Transcript)
4
B1-Les stimuli algogènes
5
Sources de douleur

• Il existe deux grands mécanismes de genèse de la
  douleur  la douleur par excès de nociception et
  la douleur neurogène qui est liée à un mauvais
  fonctionnement du système nerveux responsable de
  sa transmission et de son intégration.
• Douleur de nociception
• Douleur cutanée
• choc, traumatismes, brûlure
• Douleurs somatiques
• tendons, muscles, articulation, périoste,
  vaisseaux
• Douleurs viscérales

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La douleur rapide par excès de nociception

• Les douleurs par excès de nociception sont
  provoquées par la mise en jeu normale des voies
  neuro-physiologiques de la douleur.
• Elles résultent de lésions des tissus
  périphériques, qui provoquent un excès d'influx
  douloureux transmis par le système nerveux intact

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Substances support des stimuli algogènes

• Bradykinine (sang)
• Sérotonine (plaquettes)
• Histamine (mastocytes) prurit
• Potassium (cellules endommagées)
• Acides (lésions tissulaires, ulcères de
  lestomac)
• Enzymes protéolytiques
• Et de façon plus générale la soupe
  inflammatoire

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B2-Les récepteurs sensoriels
9
Les principaux récepteurs sensoriels

• Les récepteurs du système somesthésique sont des
  structures spécialisées ils ne participent pas à
  la détection de la douleur mais ils sont
  impliqués dans son contrôle médullaire et
  encéphalique
• Au contraire, les nocicepteurs sont des
  terminaisons neuronales libres qui seront
  activées par les stimuli allogènes

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Les récepteurs sensoriels

• Mécanorécepteurs
• Toucher, pression légère
• Corpuscule de Meissner (toucher), corpuscule de
  Pacini (pression en profondeur), corpuscule de
  Merkel (pression en profondeur)
• Thermorécepteurs
• Chaud, froid
• Corpuscules de Krause (diminution de la
  température toucher) et de Ruffini (dans la
  peau)
• Propriocepteurs
• Changement de longueur et de tension des muscles
  et tendons
• Faisceaux neuromusculaires, organes tendineux de
  Golgi
• Nocicepteurs
• Stimulus douloureux

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Les récepteurs à la douleur ou nocicepteurs
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Nocicepteurs

• Récepteurs répondant aux stimuli douloureux
• Extrémités neuronales libres des neurones
  primaires
• Corps cellulaires sont dans les ganglions spinaux
• Pas de capteurs spécialisés terminaux (type
  corpuscule de Pacinni ) mais signalisation par
  des récepteurs membranaires protéiques
  activateurs de canaux ioniques
• Ils assurent la transduction de stimuli divers en
  potentiels daction
• Contrairement aux récepteurs somesthésiques, ces
  récepteurs maintiennent leur activité en présence
  du stimulus (pas dadaptation) et leur activité
  peut augmenter pour un stimulus donné par
  sensibilisation ce qui conduit à lhyperalgésie.
  
• Étant des terminaisons libres, on classe ces
  récepteurs daprès les fibres qui leur sont
  associées

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Sélectivité des nocicepteurs

• Les thermorécepteurs détectant les variations
  physiologiques de températures sont différents
  des nocicepteurs thermiques

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Localisation des nocicepteurs

• Peau
• 600 terminaisons libres au cm2
• Localisation précise de la douleur
• Viscères
• Récepteurs polymodaux (stimuli mécaniques
  chimiques)
• Irritation des muqueuses, distension,
  contracture, torsion, traction, météorisation,
  impaction, ischémie
• Os, tendons, muscles, articulations

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Le récepteur vanilloïde

• Le récepteur TRVP1, non spécifique, répond à la
  fois à la capsaïcine (ligand), aux températures
  élevées, et aux lésions tissulaires (stimulus
  physiques et chimiques).
• Cette protéine a été nommée récepteur vanilloïde
  de type 1 (VR1) (ou Transient Receptor Potential
  vanilloïde 1 (TRPV1)) car cest le groupe
  vanilloïde qui caractérise la capsaïcine
• TRPV1 appartient à une famille de protéines (les
  TRP) qui comporte au moins 3 classes de canaux
  ioniques qui assurent la transmission de signaux
  issus de cellules en réponse à des stimulus
   transitoires  comme la lumière, la
  température, le pH, les stimulus mécaniques et
  chimiques etc.

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Le récepteur vanilloïde TRPV1

• La capsaïcine active le récepteur TRPV1 et
  provoque une entrée de calcium ce qui entraîne
  une dépolarisation (transduction électrochimique)
  
• linflux nerveux remonte vers le SNC qui
  interprète le message comme étant une brûlure
• Lexposition permanente à la capsaïcine entraîne
  une désensibilisation (mort du neurone ou
  altération de son fonctionnement)
• TRPV1 est également exprimé dans la corne
  dorsale, les ganglions de la chaîne latérale et
  le SNC
• TRPV1 est exprimé dans les cellules immunitaires

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Les autres récepteurs TRPV

• TRPV1 a été le premier récepteur à être cloné
• Actuellement on a identifié 4 récepteurs activés
  par la chaleur et 2 récepteurs activés par le
  froid
• Le menthol stimule les récepteurs du froid comme
  la capsaïcine active les récepteurs de la chaleur

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Les nocicepteurs et leurs récepteurs
moléculaires (exemple de la douleur cancéreuse)

• Le nocicepteur (rose) est équipé de différents
  types de récepteurs pour détecter et transmettre
  des signaux algogènes (ici produits par des
  cellules cancéreuses qui sont en jaune) .
• Le récepteur vanilloïde de type 1 (VR1) détecte
  les H produits par les cellules cancéreuses
• Les récepteurs endothéline-A (ETAR) détectent
  lendothéline (ET) qui est libérée par la cellule
  cancéreuse
• Les autres récepteurs exprimés sont le récepteur
  aux prostaglandines (EP), qui détecte la PGE2
  qui est produit par linflammation (macrophages)
• Le Nerve growth factor (NGF) libéré par les
  macrophages se lie au récepteur tyrosine kinase
  (TrkA) et lATP se lie aux récepteurs
  purinergiques P2X3.
• lactivation de tous ces récepteurs augmente
  lexcitabilité du nocicepteur en induisant la
  phosphorylation des canaux sodiques

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Photo nature oct 1999
20
Antagonistes des récepteurs vanilloïdes

• Des antagonistes sont en développement pour
  traiter des douleurs type douleur dentaire, toux,
  arthrose etc
• Vet J
• Vet Res Comm 2006 277

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La capsaïcine

• La capsaïcine (8-méthyle N-vanillyle
  6-nonénamide) est le composé actif du piment
  rouge (capsicum)
• Cest un alcaloïde irritant de lépithélium et
  elle produit une sensation de brûlure dans la
  bouche (le piquant, goût épicé).
• La capsaïcine est utilisée dans des crèmes
  locales pour soulager la douleur nerveuse
  périphérique et même certains prurits
  (démangeaisons) violents

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La capsaïcine mécanisme daction

• Les sensations de brûlures et les douleurs
  associées à la capsaïcine résultent de
  linteraction chimique avec les nocicepteurs.
• La capsaïcine, est membre de la famille des
  vanilloïdes.
• Elle se lie à un récepteur appelé le récepteur
  membranaire vanilloïde sous-type 1 (VR1 ou
  TRPV1), qui est un canal ionique permettant aux
  cations de passer à travers la membrane de la
  cellule.
• L'entrée d'ions calcium (Ca2) et/ou sodium
  (Na) dépolarise alors le neurone.

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La capsaïcine et le dopage chez le cheval

• La capsaïcine est utilisée pour doper (scandale
  des JO de Pékin)
• Par ses effets irritants, elle joue le rôle dun
  vésicant pour barrer le cheval
• A plus long terme, la capsaïcine détruit les
  extrémités neuronales impliquées dans la
  transmission de signaux algogènes et elle
  pourrait être utilisée pour réaliser des
  névrectomies chimiques

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Capsaïcine et dopage chez le cheval
25
B3-Fibres nerveuses associéesaux nocicepteurs
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Classification générale des fibres nerveuses

• Myélinisées vs. Non myélinisées
• Pour les fibres myélinisées, la vitesse de
  transmission de linflux nerveux sera fonction du
  diamètre
• Les fibres en relation avec les nocicepteurs sont
  les fibres Ad (myélinisées) et fibres C (non
  myélinisées)
• Ces fibres sont également impliquées dans la
  transmission des stimuli thermiques
  physiologiques

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Classification des nocicepteurs sur la base des
fibres associées

• Les fibres périphériques qui répondent à des
  stimulus mécaniques ou thermiques non douloureux
  ne sont pas impliquées dans la transmission des
  signaux douloureux
• Elles naugmentent pas leur fréquence de décharge
  en cas daugmentation de lintensité du stimulus
• Les fibres nociceptives ne commencent à décharger
  que pour des intensités importantes elles sont
  recrutées en cas de stimulus douloureux

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Classification des nocicepteurs sur la base des
fibres associées

• Fibres myélinisées du groupe Ad
• Vitesse de conduction assez rapide de 20m/s
• Stimuli mécaniques aigus, dangereux
• champ récepteur étroit
• Stimuli thermiques douloureux
• Fibres non myélinisées du groupe C
• Vitesse de conduction lente de 2m/s
• Récepteurs dits polymodaux (répondent à la fois
  aux stimuli mécaniques, thermiques et chimiques)
• Récepteurs silencieux sensibles aux
  stimulations supraphysiologiques
• Champ récepteur large (il est plus important de
  détecter une douleur que de la localiser)
• douleurs lentes, sourdes, différées
• Récepteurs sujets à sensibilisation

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Les fibres de la douleur
A-delta myélinisée
Fibre C Non myélinisée
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Sélectivité des récepteursThermorécepteurs vs.
thermonocicepteurs

• Fréquences de décharges pour différentes
  températures cutanées on remarquera que ce ne
  sont pas les mêmes fibres qui sont impliquées
  dans les stimuli physiologiques et douloureux

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B4- Les voies ascendantes de la nociception
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Les voies de la douleur généralités

• Le signal algogène est véhiculé par une fibre
  nerveuse de petit calibre (Ad ou C)
• Il se dirige vers la corne postérieure de la
  moelle épinière où il existe un premier relais
  intégratif
• Il remonte vers différentes structures du système
  nerveux central (via les faisceaux
  spinothalamiques) qui délèguent des ramifications
  vers le bulbe, la formation réticulée,
  lhypothalamus et le système limbique (pour le
  paléospinothalamique ou spinoréticulaire) ou
  après avoir croisé le plan de symétrie
  (décussation) pour faire relai dans le thalamus
  puis se termine le cortex somesthésique
  (secondaire) pour le contingent
  néospinothalamique

33
Les voies de la nociception
Substance grise de la ME
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Types de voies nerveuses

• Afférente (Ascendante)
• transmission des influx de la périphérie vers
  lencéphale
• Neurone de premier ordre
• Neurone de deuxième ordre ou deutoneurone
• Neurone de troisième ordre
• Efférente (Descendante)
• transmission des influx de lencéphale vers la
  périphérie

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Neurones de premier ordre (1)

• Comme pour tous les neurones sensitifs situés
  dans le ganglion spinal, la branche centrale du
  neurone primaire pénètre dans la ME par les
  racines dorsales
• A leur arrivée dans la corne dorsale, les fibres
  bifurquent en une branche ascendante et une
  branche descendante (le faisceau dorsolatéral de
  Lissauer)

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Neurones de premier ordre (2)

• La branche descendante parcourt 1 ou 2 segments
  et elle donne les fibres qui vont pénétrer dans
  la substance grise de la corne dorsale,
• Au sein de la corne dorsale, les fibres Ad et C
  émettent des collatérales qui sarticulent avec
  des neurones situés dans les couches de Rexed
  notamment la couche II (couche gélatineuse de
  Rolando)
• Les fibres Ad et C font synapses avec les
  neurones de deuxième ordre au niveau de la
  couche I (fibre Ad de la douleur rapide) et de la
  couche V (fibre C de la douleur lente)
• Les neurones secondaires reçoivent les
  informations issues de la couche II et III

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F.Néospinothalamique
Les fibres Ad font synapses dans la couche I
(médiateurglutamate), décussent et donnent le
faisceau néospinothamamiqie Les fibre C font
synapses dans la couche V (médiateursubstance
P), décussent et donnent le film
paléospinothalamique
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Décussation des neurones spinothalamiques de
second ordre

• Le syndrome de Brown-Sequard (hémisection de la
  ME) se caractérise par des lésions produisant des
  déficits ipsilatéraux et controlatéraux pour la
  douleur et la température dans le dermatome au
  niveau de la lésion spinale mais seulement de
  façon controlatérale pour les déficits ayant
  pour origine le dermatome situé en dessous de la
  lésion médullaire

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Syndrome de Brown-Sequard

• Une hémisection de la ME au niveau du deuxième
  segment thoracique du côté gauche entraîne une
  dissociation sensorielle
• il y a une insuffisance motrice et une réduction
  de la sensibilité extéroceptive et proprioceptive
  (zone violette) ipsilatérale à la lésion (du côté
  et en dessous de la lésion)
• on observera une réduction de la sensibilité à la
  douleur et à la température du côté opposé à la
  lésion (zone bleue) car il y a décussation de ces
  fibres

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Voies de la douleur rapide

• Douleur rapide (1 sec)
• Protoneurone Fibres Ad vitesse 5-30m/sec
• Déclenche un réflexe dévitement
• Font synapse dans la couche I de Rexed (Lamina
  marginalis)
• médiateurglutamate durée daction en
  milliseconde
• Deutoneurone forme le faisceau néospinothalamique
• Le deutoneurone fait synapse avec le troisième
  neurone dans le thalamus ventrobasal
• Le troisième neurone gagne le cortex pariétal
  bonne localisation

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Douleur rapide et reflexe dévitement
42
Les douleurs lentes

• Les douleurs lentes peuvent devenir chroniques et
  être à lorigine de souffrance
• Typique des destructions
• Véhiculées par les fibres C lentes (0.5-2 m/sec)
• Font des synapses collatérales dans les couches
  II et III de Rexed
• Font synapse avec le deutoneurone dans la couche
  V de Rexed pour donner le faisceau
  paléospinothalamique
• le neuromédiateur substance P qui est lentement
  libérée et éliminée (min)
• Le troisième neurone gagne les zones
  réticulaires, périaqueducalespuis le thalamus et
  le cortex secondaire
• Douleur difficile à localiser

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Neurones de deuxième ordre

• Les axones des neurones de deuxième ordre (les
  deutoneurones) croisent la ligne médiane et
  montent directement vers le tronc cérébral dans
  le cadran, antérolatéral (ou ventrolatéral) de
  lhémi-moelle controlatérale
• Ces fibres forment les faisceaux spinothalamiques
  (néospinothalamique et paléospinothalamique ou
  spinoréticulaire) qui forment la principale voie
  ascendante des stimuli thermiques et nociceptifs

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Faisceaux spinothalamiques(système antérolatéral)
45
Les faisceaux spinothalamiques

• Apres avoir décussé, les deutoneurones (ou
  cellule T pour transmission) remontent dans la
  partie antérolatérale de la substance blanche.
• Cette voie ascendante est formée de 2 contingents
  principaux
• Le faisceau néospinothalamique
• Se projette dans le thalamus ventrobasal (VB)
• Impliqué dans la douleur aiguë et la perception
  de la température (non algogène)
• Le faisceau paléospinothalamique ou
  spinoréticulaire
• Se projette sur la formation réticulaire (éveil),
• Puis sur le noyau intralaminaire thalamique
• Ce faisceau est impliqué dans les douleurs
  profondes, chroniques
• Ces faisceaux se projettent, in fine ,sur le
  cortex pariétal primaire et secondaire

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Neurone de troisième ordre

• Commence dans le thalamus
• Se termine dans les centres spécifiques du cortex
  
• Perception de la localisation, de la qualité, de
  lintensité du stimulus
• Permet de sentir la douleur de lintégrer aux
  expériences passées

47
Thalamus

• Dans le thalamus, les principaux noyaux cibles
  des fibres ascendantes thermiques et
  nociceptives (neurones secondaires) se situent
  dans le complexe ventro-postérieur (VP)
• Le VPM (médian) pour les signaux issus de la tête
  (trijumeau) et le VPL (latéral) pour les signaux
  du reste du corps
• Dautres noyaux thalamiques (ex. noyau central
  pariétal) et le complexe laminaire reçoivent des
  projections de la formation réticulaire ce qui
  participe à la mise en alerte liée à la douleur
  
• Le troisième neurone part du thalamus pour
  rejoindre le cortex pariétal

48
Le thalamus et ses noyaux
49
Douleurs projetées

• Activation des fibres nociceptives en aval des
  récepteurs
• Un choc sur le coude déclenche à lextrémité de
  la main une châtaigne électrique par
  stimulation mécanique du nerf ulnaire qui passe
  entre la peau et lhumérus
• Douleurs irradiantes dans les jambes ou les bras
  dues à la compression des nerfs spinaux à leur
  entée dans la colonne vertébrale
• la même douleur sciatique peut correspondre à une
  douleur radiculaire discale, à une douleur
  tronculaire au niveau du petit bassin, ou à une
  compression du nerf par le muscle pyramidal.

50
Thalamus

• Le message douloureux (et thermique) est transmis
  du VPL et du VPM (noyaux spécifiques du
  thalamus) au cortex somesthésique I et II à des
  fins de localisation
• Le message douloureux (et thermique) est transmis
  du noyau intralaminaire du thalamus (non
  spécifique) dans toutes les régions corticales à
  des fins de mise en alerte
• Le message douloureux (et thermique) est transmis
  du noyau intralaminaire au système limbique ,
  lhypothalamus, et aux structures associées à la
  genèse des émotions (riposte endocrine, stress,
  peur)

51
Cortex pariétal et douleur

• Le cortex pariétal présente une somatotopie très
  précise pour la peau et les articulations,
  imprécise pour les muscles et les vaisseaux,
  inexistante pour les viscères doù les douleurs
  rapportées

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Cortex pariétalcortex I et II
53
Lintégration du signal douloureux au niveau de
lencéphale à partir des relais thalamiques

• Tronc cérébral (brain stem)
• réactions végétatives
• Hypothalamus
• système neuro-endocrinien
• Hippocampe
• mémorisation et anticipation
• Cortex pariétal (CP)
• sensation douloureuse
• Cortex frontal (CF)
• souffrance, angoisse
• Rem il ny a pas de centre de la douleur

CP
CF
54
Les contrôles de la nociception et de la douleur

• Contrôles segmentaires (médullaires) du signal
  ascendant
• Contrôle descendant dorigine supraspinale

55
B5-Les contrôles de la nociception et de la
douleur
56
Théories du contrôle dentrée (ou contrôle du
portillon) Ronald Melzack Patrick Wall
57
Les Voies de la douleur

• Les stimulations périphériques perçues comme
  douloureuses sont transmises, modulées et
  intégrées à différents étages du système nerveux
  
• corne postérieure de la moelle épinière
• Le  gate control  ou contrôle du portillon
• formation réticulée, mésencéphale, thalamus,
  cortex limbique et somesthésique

58
Théorie du portillon (Gate control)

• Études histologiques de la corne dorsale de la ME
  (câblerie) et de stimulations localisées
• Hypothèse le flux des messages nociceptifs
  transitant par la ME est modulé par lactivation
  concomitante des grosses fibres myélinisées qui
  innervent les mécanorécepteurs

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Les fibres Aa et Aß pénètrent dans le cordon
dorsal et délèguent des ramifications qui
pénètrent dans la substance grise pour faire
synapse dans la couche II et V Les fibre A d et C
pénètrent dans la corne dorsale pour former,
après décussation, les faisceaux spinothalamiques
60
Schéma général de la théorie du portillon
G cell cellules gélatineuses de Rolando de la
couche II de Rexed T cell neurones secondaires
de la couche V à lorigine du faisceau
spinothalamique

• The Gate Control Model - Ronald Melzack and
  Patrick Wall, Pain mechanisms a new theory.
  Science v. 150 (1965) 975.

61
Douleurs projetées
62
Douleurs rapportées

• Secondaire à une inflammation dune racine
  nerveuse causée par sa compression
• La douleur sexprime à distance (au niveau du
  récepteur) et non au site de compression lui même
• Projection dans le même territoire métamérique
• Ex les sciatiques par compression
  discoradiculaire
• Syndrome canalaire

63
Douleurs référées

• Douleurs générées par une maladie touchant un
  viscère (ex cur) mais ressentie à distance du
  viscère (ex mâchoire, bras..) comme dans
  linfarctus du myocarde
• Dues à la convergence des influx nociceptifs de
  diverses origines (cutanée, musculaire,
  tendineuse, ligamentaire, viscérale) sans
  atteinte des structures nerveuses

64
Exemples de douleurs viscérales référées

• Point de McBurney (autour du nombril)
  appendicite
• Angine de poitrine et douleurs thoraciques
• Douleur vésiculaires région scapulaire

Douleur rapportées dorigine cardiaque
65
Douleurs référées bases physiologiques

• Des stimulations nociceptives dorigines diverses
  (cutanées, viscérales, musculaires, osseuses)
  vont stimuler au niveau de la moelle un même
  neurone situé dans les couches I et V de la corne
  postérieure de la moelle.
• Ce neurone transmet linformation au cortex avec
  confusion possible de lecture sur lorigine de la
  douleur

66
Douleur référée de linfarctus du myocarde
67
Fréquence de douleurs viscérales référées

• Il nexiste pas de neurones spinaux dont la seule
  fonction soit dévaluer la douleur viscérale
• La douleur viscérale est détectée par des
  neurones qui par ailleurs sont mis en jeu par des
  afférences cutanées (afférences viscérales
  sympathiques)
• Les troubles des organes internes sont alors
  confondus avec des douleurs cutanées du même
  dermatome
• Dermatomezone de la peau innervée par une même
  racine dorsale

68
Dermatome, sclérotome myotome

• Dermatome zone de la peau innervée par une même
  racine dorsale
• Sclérotome zone de los ou des fascia innervée
  par la même racine dorsale
• Myotome zone musculaire innervée par une seule
  racine dorsale

69
Le clavier équin de Rogerexemple dapplication
des douleurs référées
La région cutanée douloureuse par projection
peut-être hyperalgésique au palper
70
Théorie du portillon

• Les fibres de large diamètre Aa et Aß (violettes)
  peuvent inhiber, via des interneurones
  inhibiteurs (bleu), la transmission des messages
  nociceptifs véhiculés par les fibres A-d et C
  (rouge) vers les neurones secondaires qui donnent
  naissance au système spinothalamique (jaune)

71
Les neuromédiateurs du contrôle médullaire
Les fibres Ad libèrent du glutamate et les fibres
C de la substance P pour activer le deutoneurone
(cellule bleue) qui forme les faisceaux
spinothalamiques. Les interneurones (beiges)
inhibent la libération de ces médiateurs par une
libération de leu-enképhaline
72
Facteurs douverture ou de fermeture du portillon
73
Membres organes fantômes

• Après une amputation, presque tous les patients
  ont limpression que leur membre est toujours
  présent
• Cela peut être vrai aussi pour un sein, un organe
  (testicule)
• La zone amputée peut devenir douloureuse!
• Source de douleur chronique

74
Massage du moignon pour soulager les douleurs
dun membre fantôme
Le massage de la peau stimule les corpuscules de
Pacini situés en aval de la section et soulage la
douleur

• La section du membre a définitivement supprimé
  lactivité des neurones sensitifs possédant des
  récepteurs spécialisés type corpuscule de Pacini
  etc.
• En revanche les fibres à terminaison libre de
  type C peuvent bourgeonner dans le moignon avec
  formation dun névrome, se trouver comprimer et
  bombarder de signaux nociceptifs la couche V de
  la ME
• Il y aura un déséquilibre au niveau du gate
  control par défaut dactivation des fibres du
  système somesthésique et sensation de douleur
  dans le membre fantôme

75
Contrôle médullaire exemple de mise en jeu

• Si on se heurte le tibia, la réaction naturelle
  (et efficace) est de se frotter vigoureusement la
  zone en question

76
Prurit et grattage

• Le prurit est assimilable à une sensation
  nociceptive et le grattage lève cette sensation
  par fermeture du portillon

77
Acupuncture fermeture de la porte

• Lacupuncture stimule les grosses fibres Aa et Aß
  et ferme le portillon

78
Limmobilisation est analgésique
79
Contrôle inhibiteur descendant dorigine centrale
80
Contrôle descendant dorigine centrale

• Contrôle provenant
• Du tronc cérébral
• De lhypothalamus
• Du cortex

81
Mécanismes supraspinaux du contrôle de la douleur

• Contrôles inhibiteurs descendants déclenchés par
  des stimulations cérébrales (influence de
  lhumeur, équilibre affectif et émotionnel, la
  qualité du sommeil, mémoire, la culture)
• Action par lintermédiaire de la sérotonine et de
  la noradrénaline et rôle important des opioïdes
  endogènes

82
Les 3 systèmes inhibiteurs de la douleur

• Système périphérique et médullaire
• Gate control (théorie du portillon)
• Les fibres sensitives cutanées ou articulaires
  de gros calibre, inhibent les fibres des voies de
  la nociception de petit calibre
• massage,
• Inhibition centrale
• Réponse descendante du cerveau vers la périphérie
  (sérotonine, noradrénaline).
• Cest le support des douleurs neuropathiques
  antidépresseurs
• Frein endocrinien
• Interneurones à endorphines.
• Cest lanalgésie du stress ou système de survie.

83
Contrôle descendant dorigine centrale

• La stimulation de certaines zones du mésencéphale
  (substance grise périaqueducale et bulbe
  rostro-ventral) peut entraîner de profondes
  analgésies dues à lactivation de voies
  descendantes qui vont moduler la transmission des
  messages ascendants notamment au niveau des
  couches II de Rexed

84
Le système inhibiteur descendant

• La stimulation de la substance grise
  périaqueducale (PAG) du mésencéphale (libération
  denképhaline) et du Raphé magnus du pont
  (libération de sérotonine) entraîne une profonde
  analgésie
• La libération de ces neurotransmetteurs inhibe
  les neurones ascendants du faisceau
  spinothalamique créant une analgésie généralisée
  descendante

85
Le système inhibiteur descendant
Contrôle central de la douleur
Centres supérieurs
Centres supérieurs
Thalamus
Noyau du raphe magnus
E
G
?
5HT
Substance grise péri aqueducale
Douleur
Faisceau dorso lateral
Voie inhibitrice descendante
E interneurone enképhalinergique G
interneurone gabaergique 5 HT 5
Hydroxytryptamine (sérotonine)
Corne postérieure de la moelle
86
Tord-nez et contrôle central du portillon
87
(No Transcript)
88
Tord-nez mécanisme daction

• La mise en place dun tord-nez déclenche une
  analgésie
• Signes de sédation, réduction de la FC
• Ladministration de naloxone supprime cet effet
• La mise en place dun tord-nez augmente de
  8133 les concentrations en ß-endorphines

The twitch in horses a variant of acupuncture
Science 1984 pp 1172-1173
89
Système inhibiteur descendant

• Contrôles inhibiteurs descendants déclenchés par
  des stimulations mécaniques (boucle
  spino-bulbo-spinale). Elles expliquent les effets
  analgésiants des contre-stimulations

90
Analgésie liée au mouvement

• Des mouvements rythmiques libèrent de la 5-HT
• Mastiquer un chewing-gum est analgésique
• Le cheval en colique doit marcher
• Les propriétés dopaminergiques de la morphine
  chez le cheval stimulent la marche en cercle??

91
Lanalgésie du stress
92
Rôle de la Sérotonine et de la noradrénaline (NA)

• Les fibres réticulospinales issues des noyaux du
  raphé se projettent sur la corne dorsale et
  libèrent de la sérotonine qui stimule les
  interneurones qui libèrent des enképhalines
• Les enképhalines inhibent la transmission des
  messages douloureux aux deutoneurones
• Les fibres réticulospinales issues du locus
  coeruleus se projettent également sur les
  interneurones et libèrent de la NA ce qui est
  analgésiant
• La dépression diminue cette libération et abaisse
  le seuil de la douleur alors que les
  antidépresseurs et les exercices physiques font
  linverse

93
B6-Les phénomènes de sensibilisation
(amplification de la douleur)
94
Sensibilisation périphérique

• Réduction du seuil de la douleur résultant en
  une augmentation de la réponse à un stimulus qui
  peut dans les conditions normales être non
  douloureux (allodynie)
• Libération de médiateurs assurant cette
  sensibilisation (la soupe inflammatoire)
• La plupart de ces médiateurs assurent un
  prolongement de la durée de la douleur mais le
  phénomène est réversible
• Possibilité de réponse transcriptionnelle
  conduisant à une altération prolongée de la
  libération des médiateurs, de lexpression des
  récepteurs etc. avec une douleur évoluant vers la
  chronicité

95
Sensibilisation centrale

• Le système nerveux nest pas un simple circuit
  électrique
• Une conséquence de laugmentation de lactivité
  des nocicepteurs périphériques (faisant suite à
  une intervention chirurgicale, une infection) et
  laugmentation de la libération de
  neuromédiateurs dans la corne dorsale de la
  moelle épinière est la création dun état
  dhypersensibilité qui va amplifier la douleur
  (extension spatiale et temporelle)
• On peut prévenir cette sensibilisation
• Analgésie préemptive et préventive en chirurgie
• Cette sensibilisation peut favoriser la
  chronicité et la souffrance
• La sensibilisation centrale joue un rôle majeur
  dans les douleurs neuropathiques

96
Sensibilisation périphérique et centrale
Libération de glutamate, aspartate, CCK
Activation des récepteurs NMDA Production de NO,
flux de Ca
97
Mécanismes de sensibilisation périphérique
La libération de substance P dans les ganglions
de la chaîne paraverterbrale facilite la
transissions du message nociceptif
La sérotonine libérée par les plaquettes stimule
les nocicepteurs via les récepteurs 5HT1-3
98
Le reflexe daxone

• Circulation à contre-courant de neuropeptides
  algogènes (substance P) synthétisés au niveau du
  ganglion rachidien Ils sont libérés à la
  périphérie et étendent linflammation aux tissus
  adjacents créant lauto-entretien de la douleur.
• Ils sont bloqués par la capsaïcine (Algipan)

99
Réflexe daxone

• Les potentiels daction engendrés se propagent
  vers la mlle (conduction orthodromique) mais
  également vers dautres branches terminales, avec
  sécrétion de substance P, de CGRP, de neurokinine
  A responsable dune nouvelle stimulation de
  récepteurs
• Cliniquement érythème, dème, hyperesthésie et
  hyperalgie autour de la lésion inflammation
  neurogène - auto entretien de la douleur

100
Modulation de la sensibilisation centrale
La kétamine est un antagoniste des récepteurs NMDA
La CCK réduit laction analgésique de la morphine
101
Hypersensibilité post-traumatique ou phénomène
dembrasement (Windup)

• A la suite dun traumatisme la corne dorsale est
  bombardée par les messages nociceptifs.
• A la longue, le champ de réception de ces
  récepteurs augmente
• Les récepteurs NMDA (N-methyl D-aspartate) des
  deutoneurones jouent un rôle majeur dans cette
  sensibilisation centrale
• Ce processus damplification de la douleur
  dorigine centrale est appelé le windup
• Le wind-up est une augmentation progressive,
  fréquence dépendante, de la réponse dun neurone
  lors de lapplication répétitive de stimuli
  électriques nociceptifs identiques sur un même
  territoire il correspond à un phénomène de
  sommation temporelle

102
Douleurs neuropathiques mécanisme

• Une lésion périphérique du nerf entraîne des
  décharges ectopiques à partir du site lésé, au
  niveau des ganglions spinaux (DRG) ou des fibres
  adjacentes
• Ces décharges sont à lorigine dun phénomène de
  sensibilisation en partie médié par les
  récepteurs N-methyl-D-aspartate (NMDA) avec une
  surexpression de la dynorphine spinale
• Un système facilitateur descendant issu du bulbe
  ventro-rostral (RVM) est également impliqué dans
  le maintien de létat neuropathique
• La neuroplasticité concerne la corne dorsale et
  le DRG avec la surexpression ou la
  sous-expression de différents neuromédiateurs et
  récepteurs
• Cela amplifie les réponses douloureuses issues de
  la peau

ATF3, activating transcription factor 3 BDNF,
brain-derived neurotrophic factor CCK,
cholecystokinin CGRP, calcitonin gene related
peptide GAL, galanin IB4, isolectin B4 MOR,
-opioid receptor NK-1R, Neurokinin-1 receptor
NPY, neuropeptide Y P2X3, ATP-gated ion channel
(purinoceptor) subtype SOM, somatostatin SP,
substance P VIP, vasoactive intestinal
polypeptide.
103
Phénomène dembrasement (wind-up)
Interactions entre les systèmes excitateurs et
inhibiteurs de la moelle épinière
Récepteurs post-synaptiques
OPIOIDES
ADENOSINE
Gene induction
Récepteurs pré-synaptiques
GLUTAMATE
ADENOSINE MONOXIDE DAZOTE
NMDA
PEPTIDES
FIBRE C
Substance P CGRP Neurokinine A
WIND-UP
HYPERALGESIE
GABA, Glycine ,Enképhalines, Dynorphine CCK
Neurone nociceptif de la corne dorsale
Noradrénaline 5-Hydroxytryptamine
104
Récepteurs au glutamate

• Douleur physiologique et de courte durée
  activation des récepteurs AMPA de la corne
  dorsale
• Stimulus douloureux persistant ou si bombardement
  intense activation des récepteurs NMDA
• Lactivation des récepteurs NMDA augmente la
  libération de calcium intracellulaire ce qui
  entraîne une réactivité accrue des récepteurs
  postsynaptiques
• Puis augmentation de la voie de signalisation
  avec des kinases comme second messager ce qui
  conduit à un ensemble daltérations
  post-traductionnelles comme la formation de
  récepteur NMDA métabotropique, et expression de
  COX2 et NO synthétase dans la corne dorsale
• Cela augmente la réactivité des neurones aux
  libérations suivantes de glutamate
• Ces phénomènes sont réversibles mais ils peuvent
  aussi perdurer au-delà de la cause initiale
  conduisant à la douleur chronique
• Lexpression génique dans les neurones peut
  entraîner des altérations phénotypiques de longue
  durée

105
Rôle des enképhalines et endorphines dans le
soulagement de la douleur

• Les enképhalines et endorphines sont des peptides
  naturels du cerveau ayant des propriétés opioïdes
  sur la transmission de la nociception.
• Certain interneurones inhibiteurs de la corne
  dorsale ont pour neurotransmetteurs des
  enképhalines.
• Ces interneurones sont activés par les fibres
  sérotoninergiques descendantes issues de la
  formation réticulée
• Ils agissent par inhibition présynaptique
• Sous leur action, la libération de glutamate et
  de substance P est réduite

106
Enképhalines
107
Endorphines