Pharmacologie et toxicologie des piprazines

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Dans le but de contourner les mesures de contrôle
visant à interdire lutilisation des drogues de
synthèse les plus répendues telles que lEcstasy
(3,4-méthylènedioxyméthamphétamine ou MDMA), les
laboratoires clandestins et les trafiquants ont
recours à de nouvelles structures chimiques.
Ainsi, au début des années 2000, lusage
récréatif des pipérazines N-substituées sest
développé. Parmi ces molécules, deux types de
structures donnent lieu à un usage abusif les
benzylpipérazines, avec la 1-benzylpipérazine
(BZP) proprement dite et son dérivé
1-3,4-méthylènedioxybenzylpipérazine (MDBP), et
les phénylpipérazines parmi lesquelles la
1-3-trifluorométhylphényl-pipérazine (TFMPP),
la 1-3-chlorophénylpipérazine (mCPP) et la
1-4-méthoxyphényl-pipérazine (MeOPP). En
Europe, les systèmes dobservation des drogues et
des toxicomanies, ainsi que les services de
police, rapportent un trafic et un usage
croissants de ces substances. En France, les
saisies et les signalements concernant les
pipérazines sont de plus en plus fréquents
notamment depuis fin 2004 pour la mCPP et depuis
le second semestre 2006 pour la BZP et la TFMPP.
La toxicité de ces substances n'étant que
partiellement explorée, l'apparition de cas de
toxicologie médico-légale ne peut pas être
exclue. Après un rappel sur les propriétés
pharmacologiques et toxicologiques de ces
molécules, nous décrivons la mise au point puis
la validation d'une technique analytique qui
permet, le cas échéant, de les identifier et de
les quantifier dans le sang total, dans le cadre
de la toxicologie médico-légale.
Le point sur les drogues de synthèse émergentes
les pipérazines Y. LECOMPTE, O. ROUSSEL, M.
PERRIN

• Pharmacologie et toxicologie des pipérazines
• Les pipérazines sont utilisées dans les milieux
  festifs pour leurs propriétés stimulantes,
  entactogènes et récréatives . Elles provoquent
  une augmentation de la vigilance, une élévation
  de lhumeur voire une euphorie. Des
  hallucinations peuvent être observées à fortes
  doses.
• En dehors des cas d intoxication nécessitant une
  prise en charge médicale, les symptômes les plus
  fréquemment observés chez les usagers de
  pipérazines sont des nausées, des vomissements,
  des palpitations, de lanxiété, une agitation,
  des confusions, des maux de tête, des
  tremblements, une diaphorèse et une sensation de
  chaleur intense.
• Benzylpipérazines (BZP et MDBP)?
• Au niveau présynaptique, la BZP présente une
  forte affinité pour le transporteur de la
  dopamine (DA) et, dans une moindre mesure, pour
  les transporteurs de la sérotonine (5HT) et de la
  noradrénaline (NA). Au niveau postsynaptique, la
  BZP est un antagoniste du récepteur ?2.
• Les symptômes de lintoxication aiguë sont
  principalement des convulsions et des syncopes.
  Dans les cas les plus graves, une acidose mixte
  voire un coma peuvent être observés. Un cas
  d insuffisance rénale aiguë a également été
  rapporté.
• Plusieurs cas de décès consécutifs à la
  consommation de BZP assiciée à dautres
  substances psychoactives, parmi lesquelles des
  dérivés amphétaminiques, sont dénombrés dans la
  littérature. Le rôle de la BZP dans ces
  intoxications mortelles repose très certainement,
  de part ses propriétés pharmacologiques et
  métaboliques proches, sur une synergie d'action
  avec les dérivés amphétaminiques.
• Par ailleurs, le potentiel de dépendance de la
  BZP a été confirmé par des études animales
  récentes.
• Phénylpipérazines (mCPP, TFMPP et MeOPP)?

Validation de la méthode Le plan dexpérience
retenu pour la validation de la méthode dessai
prévoit trois séries de quatre répétitions pour
chacun des standards de validation. Chaque série
est effectuée par un technicien différent. Les
standards de validation sont réalisés à laide de
sang total (exempt des molécules xénobiotiques
dintérêt) surchargé à laide dune solution
mixte de pipérazines. Ils comprennent six niveaux
de concentration 2, 3, 5, 10, 100 et 200
ng.mL-1. Pour chacune des molécules, les calculs
de validation sont réalisés selon deux types de
réponse analytique l'aire du pic de l'ion
majoritaire et le rapport de laire du pic de
l'ion majoritaire du composé d'intérêt sur celle
du pic de lion majoritaire de l'étalon interne
(m/z 134). Les calculs statistiques et les
profils dexactitudes ont été réalisés à laide
du logiciel e-noval. Les limites maximales
dacceptation ( ?) sont fixées à 40 avec
un risque ? de 10 . Résultats La dosage de la
MeOPP n'a pas pu être validé. Les résultats
obtenus pour cette molécule traduisent un manque
de fidélité quel que soit le niveau de
concentration du standard de validation. Une
perte de MeOPP lors de la phase d'évaporation est
probablement à l'origine de ce phénomène.
L'addition d'une solution de méthanol-acide (HCl
1 ) avant l'évaporation de la phase organique
pourra être envisagée. Pour les autres
molécules, les résultats obtenus par étalonnage
externe fournissent de meilleures performances,
en terme de limite de détection, que létalonnage
interne. La réalisation de profils dexactitude
avec différents ions a permis doptimiser le
choix de lion de quantification. Les méthodes de
dosage n'ont pu être validées au delà de 100
ng.mL-1. Les fonctions détalonnage retenues sont
de type quadratique ax2 bx c (sans inclure
le point zéro). Les fonctions de réponse sont
toutes monotones sur le domaine de dosage de 0 à
100 ng.mL-1. Les résultats sont reportés dans le
tableau suivant. Exemple profil
dexactitude de la BZP (Ion de quantification 91
m/z)
Conclusion Les pipérazines constituent une
bonne illustration de l'émergence de nouvelles
substances psychoactives sur le marché des
produits illicites et dans les milieux festifs.
La toxicité et le potentiel de dépendance de
certaines de ces molécules ne doivent pas être
négligés. L'augmentation du nombre de saisies
contenant des pipérazines nous a conduit à mettre
au point et à valider une méthode d'analyse
susceptible de mettre en évidence et de
quantifier ces molécules dans le sang total. En
dehors de la MeOPP, les performances analytiques
de la méthode mise au point sont satisfaisantes
et en adéquation avec les propriétés
pharmacologiques et pharmacocinétiques des
pipérazines.