Validaci

1
Validación de Procesos
2
Temario

• Requisitos Regulatorios
• Referencias de Validación
• Definiciones
• Elementos de Validación
• Tipos de Validación
• Métodos Estadísticos y Herramientas para
  Validación

3
Temario

• Resumen
• Acrónimos
• Referencias

4
Requisitos Regulatorios
5
Requisitos Regulatorios

• 21 CFR 211.110(a) Tales procedimientos de
  control se deben establecer para monitorear la
  producción y validar el desempeño de aquellos
  procesos de fabricación que puedan ser
  responsables de causar variabilidad en las
  características del material en-proceso y el
  producto farmacéutico.

6
Requisitos Regulatorios

• 21 CFR 211.113(b) Se establecerán y seguirán
  procedimientos escritos apropiados, diseñados
  para prevenir la contaminación microbiológica de
  productos farmacéuticos que pretendan ser
  estériles. Tales procedimientos incluirán la
  validación de cualquier proceso de
  esterilización.

7
Requisitos Regulatorios

• 211.68 Equipo automático, mecánico y electrónico
• 211.100 Procedimientos escritos desviación
• 211.165 Pruebas y autorización para la
  distribución

8
Requisitos Regulatorios

• Ingredientes activos (APIs)
• La sección 501(a)(2)(B) del Acta de FDA (FDC
  Act) requiere que todas las drogas (medicamentos)
  sean fabricados, procesados, empacados y
  almacenados de acuerdo con las buenas prácticas
  de manufactura

9
Requisitos Regulatorios

• Ingredientes activos (APIs)
• La definición de droga en el Acta incluye los
  ingredientes activos
• Las regulaciones de BPM (21 CFR 210 y 211)
  aplican solamente a la preparación de productos
  farmacéuticos

10
Requisitos Regulatorios

• Ingredientes activos (APIs)
• En Agosto del 2001, FDA hizo ICH Q7A la guía
  oficial para la fabricación de ingredientes
  activos
• No son requisitos legales

11
Requisitos Regulatorios

• Ingredientes activos (APIs)
• Los procesos de fabricación de ingredientes
  activos se deben validar, pero las expectativas
  difieren en algunos aspectos de aquellas para
  productos farmacéuticos

12
Referencias de Validación
13
Referencias de Validación

• Pauta en Principios Generales de Validación de
  Proceso (FDA, Mayo 1987)
• Define los principios generales que FDA considera
  como elementos aceptables de validación de
  proceso para la preparación de medicamentos
  humanos y veterinarios.
• No son requisitos legales

14
Referencias de Validación

• Orientación de Validación de Proceso (GHTF, Junio
  29, 1999)
• Suministra guía sin compromiso para las
  autoridades regulatorias para uso en la
  regulación de dispositivos médicos.
• Suministra sugerencias generales de las formas
  como los fabricantes pueden prepararse para y
  realizar las validaciones de proceso.

15
Definiciones
16
Definiciones

• Calificación de Instalación (IQ) Establecer por
  evidencia objetiva que todos los aspectos claves
  del equipo de proceso y la instalación de
  sistemas auxiliares cumplen con las
  especificaciones aprobadas del fabricante, y las
  recomendaciones del abastecedor del equipo son
  consideradas de manera apropiada.

17
Definiciones

• Calificación Operacional (OQ) Establecer por
  medio de evidencia objetiva los límites de
  control de proceso y los niveles de acción que
  resultan en un producto que cumpla con todos los
  requerimientos predeterminados.

18
Definiciones

• Calificación de Desempeño (PQ) Establecer por
  medio de evidencia objetiva que los procesos,
  bajo condiciones anticipadas, producen de manera
  consistente un producto que cumple con todos los
  requerimientos predeterminados.

19
Definiciones

• Validación Establecer evidencia documentada que
  proporciona un alto grado de aseguramiento de que
  un proceso específico producirá consistentemente
  un producto que cumpla con sus especificaciones y
  atributos de calidad predeterminados.

20
Definiciones

• Validación de Procesos Establecer por medio de
  evidencia objetiva que un proceso produce de
  manera consistente un resultado o que un producto
  cumple con los requerimientos predeterminados.

21
Definiciones

• Validación Prospectiva Validación conducida
  antes de la distribución de un producto nuevo, o
  producto hecho bajo un proceso de fabricación
  revisado, donde las revisiones pueden afectar las
  características del producto.

22
Definiciones

• Validación Retrospectiva Validación de un
  proceso para un producto ya en distribución
  basada en datos acumulados de producción, de
  prueba y de control.

23
Definiciones

• Protocolo de Validación Un plan escrito que
  indica cómo la validación será conducida,
  incluyendo los parámetros de prueba, las
  características del producto, equipo de
  fabricación, y puntos de decisión en lo que
  constituye un resultado de prueba aceptable.

24
Definiciones

• Protocolo de validación de proceso Un documento
  que indica como se realizará la validación,
  incluyendo parámetros de prueba, características
  de producto, equipo de fabricación, y puntos de
  decisión en lo que constituye un resultado de
  prueba aceptable.

25
Definiciones

• El peor caso Un conjunto de condiciones que
  abarcan circunstancias y límites de proceso
  superiores e inferiores, incluyendo aquellos
  dentro de procedimientos operacionales estándar,
  que plantean la mayor oportunidad de fallo de
  proceso o producto en comparación con condiciones
  ideales.

26
Definiciones

• ICH Q7A (Ingredientes Farmacéuticos Activos)
• Calificación de Diseño (DQ) verificación
  documentada de que el diseño propuesto para las
  facilidades, equipo o sistemas es adecuado para
  el propósito intencionado

27
Definiciones

• ICH Q7A (Ingredientes Farmacéuticos Activos)
• Calificación de Instalación (IQ) verificación
  documentada de que el equipo o sistemas, como
  instalados o modificados, cumplen con el diseño
  aprobado, las recomendaciones del fabricante y/o
  los requerimientos del usuario

28
Definiciones

• ICH Q7A (Ingredientes Farmacéuticos Activos)
• Calificación Operacional (OQ) verificación
  documentada de que el equipo o sistemas, como
  instalados o modificados, ejecutan como
  intencionado a través de los rangos de operación
  anticipados

29
Definiciones

• ICH Q7A (Ingredientes Farmacéuticos Activos)
• Calificación de Desempeño (PQ) verificación
  documentada de que el equipo y los sistemas
  auxiliares, al conectarlos, pueden ejecutar
  efectiva y reproduciblemente basado en las
  especificaciones y método de proceso aprobado

30
Elementos de Validación
31
Elementos de Validación

• Validación Establecer evidencia documentada que
  proporciona un alto grado de aseguramiento de que
  un proceso específico producirá consistentemente
  un producto que cumpla con sus especificaciones y
  atributos de calidad predeterminados.

Pauta de Validación de FDA
32
Elementos de Validación

• Los tres componentes de ésta definición incluyen
• Evidencia documentada
• Reproducibilidad
• Especificaciones y atributos de calidad
  predeterminados

33
Elementos de Validación

• Evidencia documentada
• Incluye los experimentos, datos y resultados
  analíticos que apoyan la fórmula maestra, las
  especificaciones de producto en-proceso y
  terminado, y el proceso de fabricación aprobado.

34
Elementos de Validación

• Reproducibilidad
• Se deben fabricar múltiples lotes (por lo menos
  tres) de tamaño comercial para demostrar que el
  proceso es reproducible.
• Se demuestra reproducibilidad solamente
  demostrando que los lotes de validación cumplen
  con las especificaciones del producto?

35
Ejemplo de Ensayo de Tabletas
36
Ejemplo de Ensayo de Tabletas
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Ejemplo de Ensayo de Tabletas
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Ejemplo de Ensayo de Tabletas
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Ejemplo de Ensayo de Tabletas
40
Elementos de Validación

• Especificaciones y atributos de calidad
  predeterminados
• Los controles para producto en-proceso y las
  especificaciones para el producto farmacéutico
  deben haber sido establecidas durante el
  desarrollo del proceso y del producto.

41
Elementos de Validación

• Especificaciones y atributos de calidad
  predeterminados
• Especificaciones, tales como dureza y tamaño de
  partícula, deben establecerse previo a la
  validación del proceso y deben incluirse en el
  protocolo de validación.
• El uso de corridas de desarrollo para establecer
  especificaciones y validar el proceso a menudo
  causa problemas.

42
Elementos de Validación

• La validación de un proceso es el mecanismo o
  sistema usado por el fabricante para planear,
  obtener datos, registrar datos, e interpretar
  datos.

43
Elementos de Validación

• Esas actividades caen en tres fases
• 1) una calificación inicial del equipo usado y
  la disposición de los servicios necesarios
  -también conocida como calificación de
  instalación (IQ)

44
Elementos de Validación

• Esas actividades caen en tres fases
• 2) una demostración de que el proceso producirá
  resultados aceptables y establecerá limites (en
  el peor de los casos) de los parámetros del
  proceso - también conocida como calificación
  operacional (OQ) y

45
Elementos de Validación

• Esas actividades caen en tres fases
• 3) establecimiento de la estabilidad del proceso
  a largo plazo - también conocida como
  calificación de desempeño (PQ).

46
Elementos de Validación

• Formar equipo multi-funcional
• Aseguramiento de calidad
• Ingeniería
• Fabricación
• Laboratorio
• Servicios técnicos

47
Elementos de Validación

• Formar equipo multi-funcional
• Investigación y desarrollo
• Asuntos regulatorios
• Ingeniería clínica
• Compras / planeación

48
Elementos de Validación

• Planear el enfoque y definir los requerimientos
• Plan de Validación Maestro
• procesos que se van a validar
• el programa de las validaciones
• las interrelaciones entre los procesos que se van
  a validar
• el tiempo para las revalidaciones

49
Elementos de Validación

• Desarrollar el protocolo de validación
• Identificación del proceso que se va a validar
• Identificación de el (los) producto(s) que se van
  a fabricar usando este proceso
• Criterios objetivos y que se pueden medir para
  una validación exitosa
• Longitud y duración de la validación

50
Elementos de Validación

• Desarrollar el protocolo de validación
• Turnos, operadores, equipo que se va a usar en el
  proceso
• Identificación de servicios para el equipo de
  proceso y la calidad de los servicios
• Identificación de los operadores y calificación
  del operador requerido
• Descripción completa del proceso

51
Elementos de Validación

• Desarrollar el protocolo de validación
• Especificaciones relevantes que se relacionan con
  el producto, componentes, materiales de
  fabricación, etc.
• Cualquier control o condición especial que se
  coloque en los procesos precedentes durante la
  validación

52
Elementos de Validación

• Desarrollar el protocolo de validación
• Parámetros de proceso que se van a monitorear, y
  métodos para controlar y monitorear
• Características de producto que se van a
  monitorear y métodos para monitorear
• Cualquier criterio subjetivo usado para evaluar
  el producto

53
Elementos de Validación

• Desarrollar el protocolo de validación
• Definición de lo que constituye no-cumplimiento
  para los criterios que se pueden medir y los
  criterios subjetivos
• Métodos estadísticos para recolección y análisis
  de datos
• Consideración del mantenimiento y reparaciones de
  equipo de fabricación
• Criterios para revalidación

54
Elementos de Validación

• Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ
• Determinar qué se debe verificar / medir
• Determinar cómo se debe verificar / medir
• Determinar cuanto se debe verificar / medir, es
  decir significancia estadística
• Determinar cuando verificar / medir

55
Elementos de Validación

• Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ
• Definir los criterios de aceptación / rechazo
• Definir la documentación requerida
• Resolución de discrepancias

56
Elementos de Validación

• Calificación de Instalación (IQ)
• Está instalado de manera correcta? (Considerando
  los requerimientos del suplidor del equipo)
• Tiene el equipo los sistemas auxiliares
  necesarios para operar correctamente?
• Son estables los sistemas auxiliares?

57
Elementos de Validación

• Calificación de Instalación (IQ)
• Se afecta el desempeño del proceso por
  variaciones en los sistemas auxiliares?
• Debe estar nivelado el equipo?
• Se afecta el desempeño del proceso por vibración
  del equipo?
• Afectan las condiciones ambientales el desempeño
  del proceso?

58
Elementos de Validación

• Calificación de Instalación (IQ)
• Consideraciones importantes
• Características de diseño del equipo (por
  ejemplo, facilidad de limpieza de los materiales
  de construcción, etc.)
• Condiciones de instalación (cableado, servicios
  auxiliares, funcionalidad, etc..)
• Calibración, mantenimiento preventivo, programa
  de limpieza

59
Elementos de Validación

• Calificación de Instalación (IQ)
• Consideraciones importantes
• Características de seguridad
• Documentación del suplidor, dibujos y manuales
• Documentación del software
• Lista de repuestos
• Condiciones ambientales (tales como
  requerimientos para cuartos limpios, temperatura,
  humedad)

60
Elementos de Validación

• Calificación Operacional (OQ)
• En esta fase los parámetros de proceso deben ser
  retados para asegurarse de que resultarán en un
  producto que cumpla todos los requerimientos
  deifnidos bajo todas las condiciones de
  fabricación anticipadas, incluyendo el peor de
  los casos.

61
Elementos de Validación

• Calificación Operacional (OQ)
• Durante la producción de rutina y el control de
  proceso, es deseable medir los parámetros de
  proceso y/o características de productos para
  permitir el ajuste del proceso de fabricación en
  varios niveles de acción y mantener un estado de
  control.

62
Elementos de Validación

• Calificación Operacional (OQ)
• Esos niveles de acción deben ser evaluados,
  establecidos y documentados durante la validación
  del proceso para determinar la capacidad del
  proceso y la habilidad para evitar acercarse a
  las "condiciones del peor de los casos.

63
Elementos de Validación

• Calificación Operacional (OQ)
• Cuando se comienza el proceso, opera el equipo
  como se requiere?
• Conectan y desconectan los relevadores
  (relays) cuando se alcanzan los valores
  establecidos?
• Abren y cierran las válvulas a los valores
  especificados?

64
Elementos de Validación

• Calificación Operacional (OQ)
• Están el agua de enfriamiento u otros fluídos
  necesarios para el proceso fluyendo a la
  velocidad requerida para el desempeño
  especificado?
• Suenan las alarmas a los valores establecidos?
• Se conocen los parámetros de control?

65
Elementos de Validación

• Calificación Operacional (OQ)
• Están los instrumentos que miden los parámetros
  calibrados?
• Es el desempeño del equipo estable?
• Se han determinado itinerario y actividades de
  mantenimiento del equipo para el desempeño
  adecuado a largo plazo?

66
Elementos de Validación

• Calificación Operacional (OQ)
• En resumen Opera el proceso dentro de los
  límites establecidos?

67
Elementos de Validación

• Calificación Operacional (OQ)
• Consideraciones importantes
• Límites de control de proceso (tiempo,
  temperatura, presión, condiciones de
  configuración, etc..)
• Parámetros de software
• Especificaciones de materia prima
• Procedimientos de operación de proce
• Requerimientos de manejo de material

68
Elementos de Validación

• Calificación Operacional (OQ)
• Consideraciones importantes
• Control de cambios de proceso
• Estabilidad y capacidad a corto plazo del proceso
  (estudios de latitud y tablas de control)
• Modos de falla potencial, niveles de acción y
  condiciones en el peor de los casos (modo de
  falla y análisis de efectos (FMEA), análisis de
  árbol de fallas (FTA))

69
Elementos de Validación

• Calificación Operacional (OQ)
• Consideraciones importantes
• Entrenamiento
• El uso de técnicas estadísticamente válidas tales
  como experimentos de muestreo para establecer
  parámetros claves del proceso y experimentos
  diseñados estadísticamente para optimizar el
  proceso se pueden usar durante esta fase.

70
Elementos de Validación

• Calificación Operacional (OQ)
• Prueba en el peor de los casos
• Los parámetros de proceso deben ser estudiados
  para asegurar que darán como resultado productos
  que cumplan todos los requerimientos definidos
  bajo todas las condiciones anticipadas de
  fabricación.

71
Elementos de Validación

• Prueba en el peor de los casos
• Cuáles son las condiciones que pueden afectar el
  proceso negativamente?
• Analizar cómo se comporta el proceso cuando esas
  condiciones ocurren
• Identificar señales cuando esas condiciones
  ocurren

72
Elementos de Validación

• Prueba en el peor de los casos
• Entender reacción del proceso cuando se dan esas
  condiciones
• Incluir información acerca de el peor de los
  casos en el plan y los métodos de control del
  proceso
• No se ejecuta para determinar reproduciblidad

73
Elementos de Validación

• Prueba en el peor de los casos (Para procesos
  dependiente del equipo)
• Diseño de Experimentos
• Límites operacionales
• Límites ambientales
• Cambios en lotes de material
• Cambio de operadores
• Movimiento de equipo de fabricación
• Otros

74
Elementos de Validación

• Prueba en el peor de los casos (Procesos
  dependientes del personal)
• Fuentes de tensión
• Límites ambientales (comodidad, factores
  ergonómicos)
• Fatiga
• Tareas repetitivas
• Otros

75
Elementos de Validación

• Prueba en el peor de los casos (Para sistemas
  auxiliares)
• Desempeño bajo condiciones de estrés
• Carga máxima que se puede utilizar

76
Elementos de Validación

• Calificación de Desempeño (PQ)
• En esta fase el objetivo clave es demostrar que
  el proceso producirá de manera consistente un
  producto aceptable bajo condiciones normales de
  operación.

77
Elementos de Validación

• Calificación de Desempeño (PQ)
• Los estudios del proceso deben simular las
  condiciones que se encontrarán durante la
  fabricación real.
• Estos estudios deben incluir el rango de
  condiciones tal como se define por los diferentes
  niveles de acción permitidos en procedimientos
  operativos tal como se establece la fase OQ.

78
Elementos de Validación

• Calificación de Desempeño (PQ)
• Los estudios deben repetirse suficientes veces
  para asegurar que los resultados sean
  significativos y consistentes.
• Los datos de proceso y de producto se deben
  analizar para determinar cual es el rango normal
  de variación para el proceso.

79
Elementos de Validación

• Calificación de Desempeño (PQ)
• Conocer la variación normal del proceso es
  importante para determinar si está operando en un
  estado de control y si es capaz de producir el
  resultado específico de manera consistente

80
Elementos de Validación

• Calificación de Desempeño (PQ)
• Consideraciones importantes
• Parámetros de producto y proceso y procedimientos
  establecidos en OQ
• Aceptabilidad del producto
• Aseguramiento de la capacidad de proceso tal como
  se establece en OQ
• Repetibilidad del proceso, estabilidad del
  proceso a largo plazo

81
Elementos de Validación

• Resultados de OQ y PQ
• Desarrollo de atributos para monitoreo y
  mantenimiento continuos.
• Los datos de proceso y de producto deben ser
  analizados para identificar y eliminar o reducir
  cualquier variación debida a causas controlables.

82
Elementos de Validación

• Causas controlables de variación
• Temperatura
• Humedad
• Variaciones de suministro eléctrico
• Vibración
• Contaminantes ambientales
• Pureza del agua usada en el proceso

83
Elementos de Validación

• Causas controlables de variación
• Luz
• Factores humanos (entrenamiento, factores
  económicos, tensión, etc.)
• Variabilidad de los materiales
• Desgaste del equipo

84
Elementos de Validación

• Informe final
• Resume y presenta todos los protocolos y
  resultados
• Deriva conclusiones relacionadas con el estado de
  validación del proceso
• Debe ser revisado y aprobado por el equipo de
  validación y la administración

85
Elementos de Validación

• Mantenimiento de un estado de validación
• Monitoreo y control
• Investigar causa de tendencias negativas
• Tomar acción correctiva/preventiva
• Considerar revalidación

86
Elementos de Validación

• Mantenimiento de un estado de validación
• Cambios en los procesos y/o el producto se deben
  evaluar para detectar efecto y extensión de
  revalidación considerada
• Procedimientos
• Equipo
• Personal

87
Elementos de Validación

• Mantenimiento de un estado de validación
• Cambios en materia prima
• Ingrediente activo
• Excipientes
• Referirse a guías SUPAC de FDA para ver
  ejemplos de clasificación de cambios

88
Elementos de Validación

• Mantenimiento de un estado de validación
• Estado de control continuado
• Cambios en la materia prima y/o procesos, que
  pasen sin ser detectados, y considerados en el
  momento como sin consecuencias (por ejemplo, un
  proceso de esterilización).
• La revalidación periódica se debe considerar para
  ese tipo de proceso.

89
Elementos de Validación

• Revalidación
• Evaluación documentada debe incluir
• resultados históricos a partir de indicadores de
  calidad
• cambios en los productos
• cambios en el proceso
• cambios en el requerimiento externo (regulaciones
  o normas)
• otros

90
Elementos de Validación

• Revalidación
• Puede no ser tan extensa como la validación
  inicial
• Ejemplos para discusión
• Una nueva pieza de equipo
• Cambio en suplidor de materia prima

91
Elementos de Validación

• Ejemplos de razones para revalidar
• Cambios en el proceso
• Cambios en el diseño de producto que afectan el
  proceso
• Tendencias negativas en indicadores de calidad
• Transferencia de procesos desde una instalación a
  otra

92
Elementos de Validación
Productos farmacéuticos
APIs

• Validar todos los pasos de fabricación, tales
  como limpieza, pesadas, medidas, mezclado,
  llenado, empaque y etiquetado

• Validar los pasos de fabricación críticos que
  pueden afectar la calidad y pureza del API

93
Elementos de Validación

• Formas Sólidas Orales

94
Elementos de Validación

• Formas Sólidas Orales
• 21 CFR 211.110(a)(3) Adecuacidad de la mezcla
  para asegurar uniformidad y homogeneidad
• Guidance for IndustryPowder Blends and Finished
  Dosage Units - Stratified In-Process Dosage Unit
  Sampling and Assessment, DRAFT GUIDANCE, FDA,
  October 2003

95
Elementos de Validación

• Pauta de FDA para pruebas de uniformidad y
  homogeneidad de mezcla y unidades de formas
  sólidas orales
• Describe los procedimientos para
• Evaluar la adecuacidad de la mezcla
• Correlacionar los resultados para la mezcla y las
  formas orales

96
Elementos de Validación

• Pauta de FDA Formas Sólidas Orales
• Describe los procedimientos para
• Establecer los criterios iniciales para
  procedimientos de control a utilizarse en la
  fabricación de rutina
• No establece requisitos legales

97
Elementos de Validación

• Pauta de FDA Formas Sólidas Orales
• Describe los procedimientos para
• Establecer los criterios iniciales para
  procedimientos de control a utilizarse en la
  fabricación de rutina
• No establece requisitos legales

98
Elementos de Validación

• Pauta de FDA Formas Sólidas Orales
• Muestreo estratificado
• Muestrear unidades de producto a intervalos
  predeterminados y colectar muestras
  representativas de puntos específicamente
  determinados durante las operaciones de
  compresión o llenado que tienen el mayor
  potencial para producir resultados de análisis
  extremadamente altos o bajos.

99
Elementos de Validación

• Pauta de FDA Formas Sólidas Orales
• Los resultados de análisis del muestreo
  estratificado se utilizan para
• Monitorear las partes del proceso que es
  responsable por la mayor variabilidad en el
  proceso
• Desarrollar un procedimiento de control que
  asegure una mezcla adecuada y uniformidad de
  contenido en las unidades de producto terminado

100
Elementos de Validación

• Pauta de FDA Formas Sólidas Orales
• Provee recomendaciones sobre cómo
• Conducir muestreo y análisis de muestras
• Establecer los criterios iniciales para el
  muestreo estratificado de unidades de formas
  sólidas orales en-proceso y evaluación de
  resultados
• Analizar las muestras estratificadas y evaluar
  los datos

101
Elementos de Validación

• Pauta de FDA Formas Sólidas Orales
• Provee recomendaciones sobre cómo
• Correlacionar los resultados de la muestra
  estratificada con los datos de la mezcla
• Evaluar la uniformidad de la mezcla
• Correlacionar los datos de la muestra
  estratificada con los datos de las unidades
  terminadas y evaluar la uniformidad de contenido

102
Elementos de Validación

• Pauta de FDA Formas Sólidas Orales
• Provee recomendaciones sobre cómo
• Probar los lotes de exhibición y de validación
  para adecuacidad de la mezcla
• Probar y evaluar los lotes de fabricación
  rutinaria
• Informar del uso de muestreo en la aplicación de
  droga nueva (NDA, ANDA)

103
(No Transcript)
104
(No Transcript)
105
Tipos de Validación
106
Tipos de Validación

• Prospectiva
• Validación conducida antes de la distribución de
  un producto nuevo, o producto hecho bajo un
  proceso de fabricación revisado, donde las
  revisiones pueden afectar las características del
  producto.

Pauta de Validación de FDA
107
Tipos de Validación

• Prospectiva
• Validación de procesos prospectiva es requerida,
  particularmente para aquellos productos que han
  sido introducidos en los últimos 7 a 8 años, o
  para aquellos en los cuales se han hecho cambios
  de fabricación.

Pauta para Inspección de Formas Sólidas Orales,
Enero 1994
108
Tipos de Validación

• Prospectiva
• La validación de procesos para APIs se debe
  completar antes de la distribución comercial del
  producto final farmacéutico fabricado con ese
  API.

ICH Q7A, Agosto 2001
109
Tipos de Validación

• Prospectiva (ICH Q7A)
• En general, tres lotes consecutivos con
  resultados aceptables (aplica también a la
  validación concurrente)
• En algunos casos se pueden necesitar corridas de
  proceso adicionales (por ejemplo, procesos
  complejos o extensos)

110
Tipos de Validación

• Retrospectiva
• Validación de un proceso para un producto ya en
  distribución basada en datos acumulados de
  producción, de prueba y de control.
• Considerada por FDA de valor antes que se
  desarrollaran métodos más científicos para
  validar los procesos

Pauta de Validación de FDA
111
Tipos de Validación

• Retrospectiva
• Es posible su uso para validar, en cierta medida,
  productos que han estado en el mercado por varios
  años sin suficiente validación prospectiva
• Puede también ser útil para aumentar la
  validación prospectiva de productos nuevos o
  procesos con cambios

112
Tipos de Validación

• Retrospectiva
• No es meramente el repaso de resultados de prueba
  de el producto final
• El proceso de fabricación debe ser específico y
  el mismo cada vez que se fabrica un lote

113
Tipos de Validación

• Retrospectiva
• Especificidad en
• Especificaciones de materia prima (incluyendo
  tamaño de partícula cuando sea necesario)
• Especificaciones de producto en-proceso
• Características operacionales del proceso
  (tiempo, temperatura, humedad y parámetros de
  equipo)

114
Tipos de Validación

• Retrospectiva
• Especificidad en
• Instrucciones de fabricación
• Resultados de prueba
• Deben ser resultados numéricos
• En caso de fallos de lotes atribuídos al proceso,
  se debe concluir que el proceso no está validado
  y no es adecuado.

115
Tipos de Validación

• Retrospectiva (ICH Q7A)
• Excepción para procesos bien establecidos
  utilizados sin cambios significativos a la
  calidad del API debido a cambios en
• Materia prima
• Equipo
• Sistemas
• Facilidades
• Proceso de fabricación

116
Tipos de Validación

• Retrospectiva (ICH Q7A)
• Se puede usar cuando
• Los atributos críticos de calidad y los
  parámetros críticos de proceso se han
  identificado
• Se han establecido criterios y controles de
  aceptación de producto en-proceso adecuados

117
Tipos de Validación

• Retrospectiva (ICH Q7A)
• Se puede usar cuando
• Fallos de proceso/producto son atribuíbles
  mayormente a errores de operador o fallos
  esporádicos de equipo no relacionado a la
  suficiencia del equipo
• Los perfiles de impurezas se han establecido para
  el API existente

118
Tipos de Validación

• Retrospectiva (ICH Q7A)
• Los lotes de API deben ser
• Representativos de todos los lotes producidos
  durante el período de revisión, incluyendo
  aquellos que fallaron especificaciones
• Suficiente en número para demostrar la
  reproducibilidad del proceso (10-30 lotes)

119
Tipos de Validación

• Retrospectiva (ICH Q7A)
• Se pueden analizar muestras de retención para
  obtener datos para validar retrospectivamente el
  proceso.

120
Tipos de Validación

• Concurrente
• Distribución comercial de producto concurrente
  con la aprobación de cada lote de validación
• Puede ser aceptable para
• Medicamentos huérfanos
• Productos con vida útil muy breve
• Productos de uso limitado (por ejemplo, algunos
  radiofarmacéuticos)

121
Tipos de Validación

• Concurrente
• FDA evaluará
• La justificación de la compañía para distribuir
  lotes individuales antes de completar los lotes
  de validación (incluyendo el desarrollo del
  producto y del proceso)

122
Tipos de Validación

• Concurrente
• FDA evaluará
• El protocolo/plan y datos disponibles para
  verificar que existen controles y pruebas
  adecuadas antes de aprobar cada lote para
  distribución, y que proveen para la evaluación
  adecuada y oportuna de la validez del proceso una
  vez se hayan completado los lotes de validación
  

123
Tipos de Validación

• Concurrente
• FDA evaluará
• El programa de la compañía para monitorear los
  lotes distribuídos y provisiones para una
  respuesta rápida a información que sugiera que el
  proceso no está bajo control (fallos de lotes
  subsiguientes, problemas de producción
  relacionados al diseño o desempeño de equipo,
  querellas, etc.)

124
Tipos de Validación

• Concurrente (ICH Q7A)
• Se utiliza cuando no hay datos disponibles de
  corridas de producción replicadas
• Número limitado de lotes de API producidos
• Lotes de API producidos con poca frecuencia
• Lotes de API producidos usando un proceso
  validado que ha sido modificado

125
Tipos de Validación

• Concurrente (ICH Q7A)
• Los lotes de API se pueden aprobar y utilizar en
  la fabricación de productos farmacéuticos para
  distribución comercial basándose en el monitoreo
  y prueba cabal de los lotes de API

126
Tipos de Validación

• Monitoreo, evaluación y ajuste continuo
• Utilizando ciencias farmacéuticas avanzadas,
  principios de ingeniería y tecnologías de control
  de fabricación (Tecnologías Analíticas de
  Proceso, conocidas por sus siglas en inglés
  PAT)

127
Tipos de Validación

• Monitoreo, evaluación y ajuste continuo
• Para procesos desarrollados y controlados de esta
  manera podría no ser necesario fabricar múltiples
  lotes de validación antes de distribuir
  comercialmente el producto

128
Métodos Estadísticos y Herramientas para
Validación
129
Métodos Estadísticos y Herramientas para
Validación

• Diseño de Experimentos (DOE)
• Un experimento diseñado involucra cambiar a
  propósito una o más entradas (inputs) y medir el
  efecto resultante en una o más salidas (outputs)
• Se pueden usar para obtener un entendimiento de
  los parámetros críticos de control

130
Métodos Estadísticos y Herramientas para
Validación

• Pruebas de Hipótesis
• Se pueden utilizar para determinar si hay
  diferencias significativas en los atributos
  críticos de calidad (por ejemplo, potencia) entre
  múltiples lotes de producto (por ejemplo, los
  lotes de validación) por medio de comparar
  estadísticamente los promedios y las desviaciones
  estándar del (los) atributo(s) bajo evaluación

131
Métodos Estadísticos y Herramientas para
Validación

• Estudio de Capacidad
• Mide la habilidad del proceso para cumplir
  consistentemente con las especificaciones
• Es apropiado para características medibles en
  donde los fallos se deben a las variaciones y a
  condiciones fuera de objetivo

132
Métodos Estadísticos y Herramientas para
Validación

• Refiérase al documento Orientación de Validación
  de Proceso de la GHTF para ejemplos adicionales
• Los métodos discutidos son comúnmente usados por
  la industria de dispositivos médicos, pero pueden
  ser utilizados a mayor o menor grado por la
  industria farmacéutica.

133
Resumen
134
Resumen

• Actividades de Validación
• Formar un equipo multi-funcional para validación
• Planear el enfoque y definir los requerimientos
• Identificar y describir los procesos
• Especificar los parámetros de proceso y el
  resultado deseado
• Crear un plan maestro de validación

135
Resumen

• Actividades de Validación
• Seleccionar los métodos y herramientas para
  validación
• Crear protocolos de validación
• Llevar a cabo IQ, OQ, PQ y documentar los
  resultados
• Determinar controles de procesos continuos

136
Resumen

• Actividades de Validación
• Preparar el informe final y asegurar la
  aprobación de la administración
• Controlar el proceso de manera continua

137
Resumen

• Mantener un estado de validación
• Monitorear y controlar el proceso de manera
  continua
• Revalidar según sea apropiado

138
Acrónimos
139
Acrónimos

• FDA siglas en inglés para la Administración de
  Alimentos y Drogas (Food and Drug Administration)
  
• CFR siglas en inglés para el Código Federal de
  Regulaciones (Code of Federal Regulations)

140
Acrónimos

• API siglas en inglés para ingredientes
  farmacéuticos activos (Active Pharmaceutical
  Ingredients)
• GHTF siglas en inglés para el Grupo de Trabajo
  para la Harmonización Global (Global
  Harmonization Task Force)

141
Acrónimos

• DQ siglas en inglés para Calificación de Diseño
  (Design Qualification)
• IQ - siglas en inglés para Calificación de
  Instalación (Installation Qualification)
• OQ - siglas en inglés para Calificación
  Operacional (Operational Qualification)

142
Acrónimos

• PQ - siglas en inglés para Calificación de
  Desempeño (Performance Qualification)
• FMEA - siglas en inglés para Modo de Falla y
  Análisis de Efectos (Failure Mode and Effects
  Analysis)
• FTA - siglas en inglés para Análisis de Arbol de
  Fallas (Fault Tree Analysis)

143
Acrónimos

• PAT - siglas en inglés para Tecnologías
  Analíticas de Proceso (Process Analytical
  Technologies)
• FDC Act Acta de Alimentos, Drogas y Cosméticos
  del FDA (Food, Drug and Cosmetic Act)

144
Acrónimos

• ICH siglas en inglés para la Conferencia
  Internacional de Harmonización (International
  Conference of Harmonization)
• SUPAC Scale-Up and Post-Approval Changes

145
Acrónimos

• NDA siglas en inglés para Aplicación de Droga
  Nueva (New Drug Application)
• ANDA - siglas en inglés para Aplicación Abreviada
  de Droga Nueva (Abbreviated New Drug
  Application)

146
Acrónimos

• DOE siglas en inglés para Diseño de
  Experimentos (Design of Experiments)

147
Referencias
148
Referencias

• GUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES OF PROCESS
  VALIDATION, FDA, MAY 1987
• http//www.fda.gov/cder/guidance/pv.htm
• Orientación de Validación de Proceso, GHTF, Junio
  29, 1999
• http//www.ghtf.org

149
Referencias

• Sec. 490.100 Process Validation Requirements for
  Drug Products and Active Pharmaceutical
  Ingredients Subject to Pre-Market Approval (CPG
  7132c.08), FDA, Revised 3/12/04
• http//www.fda.gov/ora/compliance_ref/cpg/cpgdrg/c
  pg490-100.html

150
Referencias

• Guidance for IndustryPowder Blends and Finished
  Dosage Units - Stratified In-Process Dosage Unit
  Sampling and Assessment, DRAFT GUIDANCE, October
  2003
• http//www.fda.gov/cder/guidance/5831dft.htm

151
Referencias

• GUIDE TO INSPECTIONS OF ORAL SOLID DOSAGE FORMS
  PRE/POST APPROVAL ISSUES FOR DEVELOPMENT AND
  VALIDATION, January 1994
• http//www.fda.gov/ora/inspect_ref/igs/solid.html
  

152
Referencias

• GUÍA PARA LAS INSPECCIONES DE FABRICANTES DE
  FÁRMACOS EN FORMAS DE DOSIFICACIÓN CGMPR, FDA,
  Octubre 1993
• http//www.fda.gov/cder/audiences/iact/dosage.htm
  

153
Referencias

• Guidance for Industry Q7A Good Manufacturing
  Practice Guidance for Active Pharmaceutical
  Ingredients, ICH, August 2001
• http//www.fda.gov/cder/guidance/4286fnl.pdf

154
Referencias

• Pautas del Centro de Drogas, FDA (en inglés)
• http//www.fda.gov/cder/guidance/index.htm
• Pautas de FDA en Español
• http//www.fda.gov/cder/audiences/iact/iachome.htm
  Spanish

155
Referencias

• Página de Internet de PAT de FDA
• http//www.fda.gov.cder/OPS/PAT.htm