Diapositiva 1

1
U.O. PNEUMOLOGIA MESTRE-VENEZIA
AZIENDA U.L.S.S. 12 VENEZIANA
La stadiazione endoscopica
L. Ceron S.C. Pneumologia ULSS 12 Veneziana
2

• Premessa
• fino a che punto ha un senso ostinarsi nel
  cercare di ottenere la migliore stadiazione
  mediastinica possibile?
• è davvero importante ottenere una stadiazione
  precisa?

3
1
Arriagada R, Bergman B, Dunant A, Le Chevalier T,
Pignon JP, Vansteenkiste J. Cisplatin-based
adjuvant chemotherapy in patients with completely
resected non-small-cell lung cancer. N Engl J
Med. 2004 Jan 22350(4)351-60
4
2
ESMO Minimum Clinical Recommendations for
diagnosis, treatment and follow-up of
non-small-cell lung cancer (NSCLC)

• Treatment of stage III disease
• Preoperative chemotherapy is standard for
  resectable stage IIIA. In randomized trials the
  survival of stage IIIA patients was significantly
  better with induction chemotherapy plus surgical
  resection than with resection alone I, A.

Annals of Oncology 16 (Supplement 1) i28i29,
2005
5
3
Andre F, Grunenwald D, Pignon JP, Dujon A, Pujol
JL, Brichon PY, Brouchet L, Quoix E, Westeel V,
Le Chevalier T. Survival of Patients With
Resected N2 NonSmall-Cell Lung Cancer Evidence
for a Subclassification and Implications. J Clin
Oncol, 200018(16)2981-2989
Results For patients treated with primary
surgery, 5-year survival rates were as follows
mN2, one level involved (mN2L1, n 244) 34
mN2, multiple level involvement (mN2L2, n 78)
11 cN2L1 (n 118) 8 and cN2L2 (n 122)
3. When only patients with mN2L1 disease were
considered, the site of lymph node involvement
according to the American Thoracic Society
numbering system had no prognostic significance
(P 5 .14).
6
EVIDENZE
TC e PET
Sens. Spec. TC 60 81 PET
75-91 90-78
Sens. Spec. TC 60 81 PET
75-91 90-78

• Una stadiazione mediastinica negativa dopo TC e
  PET non è sempre garanzia di assenza di metastasi
  linfonodali
• Si possono individuare alcune situazioni nelle
  quali la probabilità di metastasi mediastiniche
  rimane alta anche in presenza di TC e PET
  negative

7
Lee PC, Port JL, Korst RJ, Liss Y, Meherally DN,
Altorki NK. Risk factors for occult mediastinal
metastases in clinical stage I non-small cell
lung cancer. Ann Thorac Surg. 200784(1)177-81.

• Retrospective review during a 7-year period to
  identify patients with potentially operable
  clinical stage I NSCLC screened by CT and PET
  scans.
• The overall prevalence of histologically
  confirmed N2 disease was 6.5 in clinical T1
  patients and 8.7 in clinical T2 patients.
  Central tumors had a higher prevalence of N2
  disease compared with peripheral tumors, 21.6
  versus 2.9 (p lt 0.001). Larger clinical T size
  predicted a higher prevalence of occult N2
  disease (p lt 0.001). All 16 patients with occult
  N2 metastases had adenocarcinoma as the primary
  tumor cell type
• patients with occult N2 metastases had a higher
  median SUV(max) of the primary tumor compared
  with patients without N2 metastases (p 0.017)..
  

8
Results Two hundred and ninety-seven patients
with cT1N0 disease were identified. Fifty-eight
percent of patients were pathological T1N0.
Overall, 15 of patients had occult nodal
metastasis. Logistic regression analysis
demonstrated a three-fold increase in the risk of
having pathologic stage II or stage III disease
with every 1.0 cm increase in tumor size (odds
ratio 3.2 95 CI 2.34.6). Multivariate
analysis demonstrated tumor size to be a
significant predictor of nodal metastasis
(adjusted odds ratio 3.5 95 CI 2.45.1).
Multivariate analysis demonstrated tumor size to
be a significant predictor of nodal metastasis.
Gender, age, and tumor histology did not predict
nodal metastasis.
9
Robert James Cerfolio, Ayesha S. Bryant, and
Mohamad A. Eloubeidi. Routine Mediastinoscopy and
Esophageal Ultrasound Fine-Needle Aspiration in
Patients With Non-small Cell Lung Cancer Who Are
Clinically N2 Negative. A Prospective Study .
Chest. 20061301791-1795
However, in patients with clinical N1 disease
suggested by integrated PET/CT, we found a
relatively high incidence (total of 17.6 after
mediastinoscopy and 23.5 after EUS-FNA) of
unsuspected N2 disease. we do recommend both
mediastinoscopy and EUS-FNA in patients
clinically staged as N1 after integrated PET/CT.
We recommend a prospective multiinstitutional
study that uses factors known prior to resection
that may predict the likelihood of having N2
disease, such as the maxSUV of the tumor, the
size, histology, the degree of tumor
differentiation, and the location of the tumor in
the lobe.
10
Scott WJ, J Thorac Cardiovasc Surg 1996 Verhagen
AF, Lung Cancer 2004 Cerfolio RJ, Chest
2006 Detterbeck FC, Chest 2007 Maedaa R,
Interactive CardioVascular and Thoracic Surgery
2009

• I falsi negativi della PET sono più frequenti in
  caso di tumori centrali, o di grosse dimensioni,
  o con SUV elevato

• Importanza della conferma cito-istologica

11
EVIDENZE
TBNA convenzionale

• Tecnica semplice, sicura, ripetibile, poco
  costosa, capace di raggiungere sedi bilaterali e
  non raggiungibili da altre tecniche più invasive

12
TBNA(TRANSBRONCHIAL NEEDLE ASPIRATION)
NEOPLASIE (review di 17 studi, 1339
pazienti) Sensibilità 78 Specificità 99
Detterbeck F, Janz MC, Wallace M, Vansteenkiste
J, Silvestri GA. Invasive mediastinal staging of
non-small cell lung cancer. ACCP evidence-based
clinical practice guidelines (2nd edition). Chest
2007 132 202-220
13
(No Transcript)
14
EVIDENZE
EBUS-TBNA ed EUS-FNA

• Tecniche dotate di una sensibilità tra 85 e 95
  e di una specificità prossima a 100
• Raggiungono sedi non accessibili alla
  mediastinoscopia
• Sono superiori alla PET nellescludere
  localizzazioni mediastiniche da ADK (valore
  predittivo negativo superiore)

15
EBUS (EBUS) OPERATIVO (SONDA CONVEX)

• Visione
• 10-35
• Diametro
• prossimale 6,3 mm
• distale 6,7 mm
• Lunghezza
• 880 mm
• Flessione
• 130/90
• Scansione settoriale
• Ecocolordoppler

16
ECOENDOSCOPIO TRANSESOFAGEO (EUS)(SONDA CONVEX)

• Visione 40
• Diametro
• Prossimale 12,1 mm
• Distale 13,9 mm
• Lunghezza
• 1554 mm
• Flessione
• Up-down 160
• Left-right 120
• Scansione settoriale
• Ecocolordoppler

17
(No Transcript)
18
Bin Hwangbo et al. Application of Endobronchial
Ultrasound-Guided Transbronchial Needle
Aspiration Following Integrated PET/CT in
Mediastinal Staging of Potentially Operable
Non-small Cell Lung Cancer. Chest 2009
13512801287

• 117 patients with potentially operable NSCLC with
  accessible mediastinal lymph nodes (diameter
  range, 5 to 20 mm)
• The sensitivity, specificity, positive predictive
  value, negative predictive value (NPV), and
  accuracy of EBUS-TBNA in the detection of
  mediastinal metastasis were 90.0, 100, 100,
  96.7, and 97.4, respectively.
• EBUS-TBNA results confirmed all cases with
  true-positive PET/CT scan findings and six of
  nine cases with false-negative PET/CT scan
  findings.

19
Bin Hwangbo et al. Application of Endobronchial
Ultrasound-Guided Transbronchial Needle
Aspiration Following Integrated PET/CT in
Mediastinal Staging of Potentially Operable
Non-small Cell Lung Cancer. Chest 2009
13512801287

• EBUS-TBNA detected mediastinal metastasis in four
  of six cases of false-negative PET/CT scan
  findings for adenocarcinoma.
• one case of false negative PET/CT scan findings
  for squamous cell carcinoma, which was not
  detected by EBUS-TBNA.
• NPV of EBUS-TBNA (94.6) was higher than that of
  PET/CT scanning (77.8) in adenocarcinoma,
  whereas in squamous cell carcinoma, the NPV of
  PET/CT scan was very high (96.3)

20
(No Transcript)
21
(No Transcript)
22
(No Transcript)
23
Conclusions In experienced hands, enlarged
mediastinal lymph nodes may be aspirated with
either the transbronchial or transesophageal
approach. These nonsurgical approaches have
similar diagnostic yields, although the
transbronchial approach is superior for
right-sided lymph nodes. Combining both
approaches provides results similar those of
mediastinoscopy.
24
Vilmann P, Puri R. The complete ''medical''
mediastinoscopy (EUS-FNA EBUS-TBNA). Minerva
Med. 2007 Aug98(4)331-338.

• A recent publication from our group has
  documented a sensitivity and specificity of 100
  when EUS-FNA and EBUS-TBNA is used in combination
  for staging of the mediastinum. It seems
  therefore logical to assume that the combination
  of EUS-FNA and EBUS-TBNA will replace more
  invasive methods such as mediastinoscopy for
  diagnosis and staging of lung cancers in the near
  future.

25
Rintoul RC, Tournoy KG, El Daly H, Carroll NR,
Buttery RC, van Kralingen K, van Meerbeeck JP,
Rabe KF, Annema JT. EBUS-TBNA for the
clarification of PET positive intra-thoracic
lymph nodes-an international multi-centre
experience. J Thorac Oncol 2009 Sensibilità
91 Accuratezza 92 VPN 60 CONCLUSIONS
EBUS-TBNA offers an effective accurate, minimally
invasive strategy for evaluating FDG avid hilar
and mediastinal lymph nodes. However, negative
findings should be confirmed by surgical staging.
26
?
Problema dei falsi negativi della citologia (con
o senza guida ecografica)
?
27
There was one false-positive (specificity 99)
and 67 of 85 samples were true-negatives
(negative predictive value 80).
28
Frank C. Detterbeck, Michael A. Jantz, Michael
Wallace, Johan Vansteenkiste and Gerard A.
Silvestri. Invasive Mediastinal Staging of Lung
Cancer. ACCP Evidence-Based Clinical Practice
Guidelines (2nd Edition) Chest. 2007
132202S-220
?

• In caso di invasione massiva del mediastino, TC
  sufficiente
• 2,3. In caso di ingrandimento linfonodale
  mediastinico più modesto, necessaria conferma con
  mediastinoscopia, EUS-FNA, EBUS-FNA o TTNA
  (indipendentemente dal risultato della PET)
• 4. In caso di risultato negativo di una
  tecnica agobioptica, necessaria conferma con
  mediastinoscopia
• 5,6. In caso di cN1 o tumore centrale, necessaria
  conferma con tecniche bioptiche anche in presenza
  di TC e PET negative
• In pazienti con stadio cI e PET positiva nel
  mediastino, necessaria conferma bioptica
• In pazienti con stadio cI e PET negativa nel
  mediastino, non necessaria conferma bioptica
• Nei tumori del lobo superiore sinistro, in caso
  siano indicate tecniche bioptiche, è necessario
  studiare i linfonodi della finestra A-P
  (mediastinotomia anteriore, mediastinoscopia
  estesa, toracoscopia, EUS-FNA) se non vi sono
  altre stazioni coinvolte

29
I tre punti chiave

• 1. Giudizio di adeguatezza di un prelievo
  negativo
• 2. Valutazione del risultato in base alla
  probabilità di partenza (o pre-test) di trovare
  metastasi
• 3. Integrazione del risultato del prelievo
  citologico con le altre tecniche a disposizione

30
1
22 FN
Sensibilità 78 Specificità 99
Prelievi giudicati adeguati
Prelievi non adeguati (non diagnostici)
Detterbeck F, Janz MC, Wallace M, Vansteenkiste
J, Silvestri GA. Invasive mediastinal staging of
non-small cell lung cancer. ACCP evidence-based
clinical practice guidelines (2nd edition). Chest
2007 132 202-220
31
1
Baker JJ, Solanki PH, Schenk DA, Van Pelt C,
Ramzy I. Transbronchial fine needle aspiration of
the mediastinum. Importance of lymphocytes as an
indicator of specimen adequacy.Acta Cytol. 1990
Jul-Aug34(4)517-23.
The predictive value of a negative result was 78
for nonmalignant aspirates containing lymphocytes
and 36 for nonmalignant aspirates not containing
lymphocytes (P less than 0.05). The presence of
lymphocytes in transbronchial needle aspirates of
the mediastinum is an essential criterion of
specimen adequacy. Negative specimens lacking
lymphocytes should be considered unsatisfactory,
regardless of the numbers of respiratory
epithelial cells present.
32
1

• 229 campioni di EBUS-TBNA su 100 pazienti
• Per il giudizio di negatività veniva eseguita una
  valutazione semiquantitativa del numero dei
  linfociti
• La valutazione veniva data a 40 ingrandimenti,
  nelle aree più cellulate del vetrino
• 0 ? 0-40 linfociti per campo
• 1 ? 41-200 linfociti per campo
• 2 ? gt 200 ma non confluenti
• 3 ? aggregati di linfociti o frammenti di
  centri germinativi

33
1

• Sensibilità 86
• Specificità 100
• La presenza di 40 linfociti per campo ad alto
  ingrandimento o di cluster di macrofagi
  pigmentati erano buoni predittori di adeguatezza
  del prelievo
• La maggior parte (41/47) dei VN (giudizio di
  negatività confermato chirurgicamente)
  apparteneva ai gruppi 2-3
• La coesistenza nel vetrino di cellule bronchiali
  (gt80 dei casi) non influiva sul giudizio di
  adeguatezza
• ?1 solo falso negativo

34
1

• Studio retrospettivo su 194 pazienti con sospetto
  tumore polmonare
• Tre diversi criteri per valutare la resa della
  TBNA
• 1. considerare FN i prelievi inadeguati
• 2. escludere i casi di prelievi inadeguati
• 3. usare solo i prelievi adeguati nei pazienti
  con diagnosi definitiva di tumore polmonare

35
2

• Probabilità pre-test di metastasi N2
• ODDS
• 2 0,02
• 16 0,19
• 33 0,49
• 38 0,61
• 43 0,75
• 50 1,0
• 60 1,5

Tumore periferico Ø lt 1 cm Tumore periferico Ø
1-3 cm Tumore periferico Ø gt 2 cm, CEAgt ADK
periferico con inter. pleurico ADK periferico Ø
gt 2 cm, CEAgt ADK N1
36
2

• Probabilità pre-test di metastasi N2
• ODDS
• 60 1,5

Sensibilità 78 Specificità 99
N2 N2 -
TBNA 460 10
TBNA - 140 390
1000 paz 600 400
ADK N1
VPN VN/VNFN VPP VP/VPFP
VPN 390/390140 74 VPP 460/46010 98
37
2

• Probabilità pre-test di metastasi N2
• ODDS
• 2 0,02
• 16 0,19
• 33 0,49
• 38 0,61
• 43 0,75
• 50 1,0
• 60 1,5

Tumore periferico Ø lt 1 cm Tumore periferico Ø
1-3 cm Tumore periferico Ø gt 2 cm, CEAgt ADK
periferico con inter. pleurico ADK periferico Ø
gt 2 cm, CEAgt ADK N1
38
2

• Probabilità pre-test di metastasi N2
• ODDS
• 2 0,02

Sensibilità 78 Specificità 99
Tumore periferico Ø lt 1 cm
N2 N2 -
TBNA 16 10
TBNA - 4 970
1000 paz. 20 980
VPN VN/VNFN VPP VP/VPFP
VPN 970/9704 99,5 VPP 16/1610 62
39
2
In alcune situazioni una (EBUS)TBNA negativa è
dotata di elevato valore predittivo. Questo
avviene quando la probabilità di partenza
(probabilità a priori o pre-test) di trovare
metastasi linfonodali è bassa. Quindi in caso di
bassa probabilità a priori di metastasi, un
prelievo citologico giudicato negativo
(adeguato), dovrebbe essere tenuto in
considerazione
40
Percorso stadiativo basato sullintegrazione
razionale delle varie tecniche
3
Nessuna tecnica da sola è sufficiente

• TC, PET, TBNA (EBUS), EUS-FNA, mediastinoscopia
• Conoscendo le performances delle varie tecniche
  stadiative è possibile ottenere un giudizio
  conclusivo sulla probabilità della presenza di
  metastasi linfonodali moltiplicando fra loro i
  pesi relativi (positivo o negativo) che i
  risultati di ogni test hanno sulla probabilità
  finale

41
3
Teorema di Bayes
In blu probabilità post-test di metastasi
mediastiniche, stimata con il teorema di Bayes
sulla base del risultato degli esami eseguiti
42
3
Teorema di Bayes
43
(No Transcript)
44
Conclusioni

• La stadiazione del mediastino resta un momento
  cruciale per assicurare al paziente le opzioni
  terapeutiche migliori
• Una stadiazione N0 dopo TC e PET autorizza a
  procedere chirurgicamente, a meno di tumori
  centrali o di grosse dimensioni con SUV di T gt10
• Una stadiazione N1 dopo TC e PET suggerisce il
  ricorso a tecniche bioptiche mininvasive e/o
  chirurgiche

45
Conclusioni

• Le metodiche di campionamento mininvasive (TBNA,
  EBUS-TBNA, EUS-FNA) sono preziose e conclusive
  quando forniscono un risultato positivo
• Di fronte alla negatività di un agoaspirato viene
  considerato in genere mandatorio il ricorso a
  conferme chirurgiche (mediastinoscopia), tuttavia
  queste possono essere evitate in caso di bassa
  probabilità post test di metastasi
  mediastiniche
• Le metodiche di campionamento mininvasive (TBNA,
  EBUS-TBNA, EUS-FNA) non vanno considerate
  alternative alla mediastinoscopia, ma
  complementari in un percorso ragionato basato
  sullevidenza e su semplici valutazioni
  statistiche

46
MESTRE-VENEZIA
Grazie per l'attenzione