1
QUE ES MODELACION MOLECULAR

• Modelación Molecular es la generación,
  visualización, manipulación y predicción de
  estructuras moleculares realísticas y sus
  propiedades fisico-químicas asociadas.

2
Objetivos

• Enseñar los principios fundamentales y los
  conceptos de Modelación Molecular.
• Ser el inicio de un diálogo con las computadoras
  y los programas de Modelación Molecular.
• Mediante la resolución de algunos problemas
  reales dar una idea de las capacidades y
  limitaciones de la Modelación Molecular.
• Ser un incentivo para aplicar este conocimiento
  nuevo en el trabajo rutinario del laboratorio.

Las computadoras y los programas no resuelven
los problemas la gente los resuelve
3
Por que Calcular Estructuras Químicas?

• Dada la información sobre la composición de una
  molécula, conocer cuál es su estructura química
  en dos y en tres dimensiones ( tablas de
  conectividad)
• Dada la información acerca de los estudios
  experimentales de la molécula podemos relacionar
  los parámetros entre estructura y propiedades
  (QSAR, QSPR)

4

• Podríamos predecir nuevas estructuras y sus
  propiedades (CAMD CADD) si tenemos la información
  de las relaciones entre estructura y propiedades
• En General la Modelación Molecular ve los
  cálculos y predicciones de estructuras
  moleculares y de reconocimiento molecular

5
Definiciones

• Mecánica Molecular.- Descripción clásica de
  moléculas como serie de masas unidas por
  resortes.
• Mecánica Cuántica.- (Métodos ab initio y
  semiempíricos) Utiliza la teoría estructural
  electrónica a átomos y moléculas. Usa principios
  físicos no empíricos para describir las moléculas
  y optimizar su geometría.

6

• Búsquedas Conformacionales.- Explora los espacios
  conformacionales disponibles a una molécula
  cambiando los valores de los ángulos de torsión.
• Dinámica Molecular.- Estudia el movimiento de los
  átomos y moléculas que ocurre debido a las
  interacciones intra e inter moleculares. DM
  aplica la ecuación clásica de movimiento de
  átomos y moléculas y son tratadas en el sentido
  de mecánica clásica.

7

• Simulación de Monte Carlo.- Exploración al azar
  de un espacio tridiensional disponible para un
  sistema molecular dado. MC usa algoritmos de
  generación de números al azar para cambiar los
  sistemas de coordenadas.
• Simulación de Energía Libre.- Una extensión de
  MD o MC que usa mecánica y termodinámica
  estadís-tica para calcular la diferencia de
  energia libre de dos sistemas

8

• Atracamiento.- Procedimiento gráfico
  computacional que analiza las interacciones entre
  estructuras químicas complementarias.

9
Ejemplo de reconocimiento molecular
Interacción Ligando-Receptor
Información Experimental
Estructura Quimica del Ligando
Receptor Primario y estructura tridimensional
Ligando
Receptor
Complejo Ligando-Receptor
Bioactividad y constantes de Unión
10
Modelación de interacción Ligando-Receptor
Estructura del Ligando
Estructura primaria del Receptor
Modelación 3D del Farmacóforo (QSAR,CoMFA)
Modelación 3D del Receptor
Conformaciónes Lig.
Sitio de unión 3D
Atracamiento
Complejo Ligando-Receptor
Evaluación de Estabilidad (Dinámica Molecular
Cálculo de las Cst. de Unión (simulaciones de
Energía Libre)
11
Integración de las herramientasComputacionales
Químicas
Graficas computacionales
Química Cuántica
parámetros
Mecánica Molecular
Base de datos de modelación de proteinas
Atracamiento
Ligando Conformación 3D
Complejo Ligando-Receptor
Receptor (sitio de union 3D)
Evalluación de estabilidad Cálculo de constantes
de acoplamiento
Dinámica Molecular Simulaciones de Energía Libre
12
Sirve de Algo?Funciona?

• Se debe de considerar como una herramienta mas de
  investigación como son la Resonancia Magnética
  Nuclear, Infra Rojo , Ultravioleta,
  Cristalografía de Rayos X, Espectrometría de
  Masas etc.
• Por si sola no va a resolver los problemas ni nos
  va a ahorrar el tener que hacer trabajo
  experimental .
• Se puede considerar una guia poderosa para
  predecir en base al conocimiento actual cierto
  comportamiento molecular

13
Productos comerciales desarrollados a la fecha

• Norfloxacina .- Antibacteriano , desarrollado
  por Kyorin Pharmaceutical Co. de Japón.
• Metamitrón .- Herbicida , desarrollado por Bayer
  AG de Alemania.
• Bromobutide.- Herbicida, desarrollado por
  Sumitomo Chemical Co. de Japón.
• Miclobutanil.- Fungicida , desarrollado por Rohmn
  and Haas de USA.

14
Productos en fase clínica

• Inhibidor de HIV Proteasa .- Para el control del
  SIDA, (Abbot).
• Inhibidor de HIV Proteasa.- Para el Control de
  SIDA, (Merck).
• Inhibidor de Timidilato Sintetasa.- Control de
  cancer y psoriasis (Agouron).
• Inhibidor de Trombina.- Para disolver cuágulos
  sanguineos, (Biogen).

15
Productos en fase Clínica

• Inhibidor de Anhidrasa Carbónica.- para el
  tratamiento de glaucoma e hipertensión ocular,
  (Merck).
• Inhibidor de la cubierta proteica de Rinovirus.-
  Para el tratamiento de resfriado común, (Sterling
  Winthop).
• Inhibidor de la Purin Nucleosido Fosforilasa.-
  Para el tratamiento de artritir, psoriasis y
  cancer (Biocryst).

16
Como podemos represetar una molécula?

• Por fórmula química.- C6H6
• Por nombre.- Benceno.
• Por estructura bidimensional.
• Con modelos físicos.
• Gráficas computacionales.
• Teóricamente.

17
Las Gráficas computacionales son versátiles

• Representaciones de linea en un color.
• Representaciones de linea en varios colores.
• Representaciones en cilindros.
• Representaciones en bola y cilindros.
• Representaciones de bola sólida
• Representación de puntos de superficie de Van der
  Waals
• Representación de suferficie de alambre.
• Representación de superficie de potenciales
  electrostáticos.

18
Hay dos formas de llevar a cabo los cálculos
computacionales

• Mecánica Molecular
• Química Cuántica
• Métodos Semiempíricos
• Métodos Ab initio ( en latin muy caros)
• Funcionales de la densidad.

19
Teorema de Born-Oppenheimer

• Los electrones se mueven en el campo estacionario
  del núcleo los movimientos electrónicos y
  nucleares se pueden separar.

20
Ecuación Fundamental
La ecuación fundamental realciona la energía
electrónica con el operador hamiltoniano H y la
f unción de onda electrónica
Una simplificación es usando el Teorema
variacional dondela función de onda es un
estimado y Eo es la energía experimental entonces
Eg es mayor o igual a Eo
21
Métodos Computacionales

• Ab Initio
• 1.- Asume posiciones nucleares.
• 2.- Calcula la Función de Onda.
• 3.- Calcula las fuerzas en el núcleo.
• 4.- Ajusta la posición del núcleo. ( 2)
• Mecánica Molecular.
• 1.- Asume posición de nucleo
• 2.- Calcula la Fuerzas del núcleo.
• 3.- Ajusta la posición del núcleo. (2)

22
Mecánica Molecular

• Es una aproximación matemática para tratar de
  reproducir estructuras moleculares, energías
  potenciales y otros parámetros moleculares
• Et Es Eb Etor Evdw Eele ..

23
Programas de Mecánica Molecular

• Amber.- Para molécular grandes
• CHARMM .- Para moléculas grandes
• DISCOVER .- Moléculas pequeñas y grandes.
• MM3 .- Pequeñas moléculas y proteinas.
• Tripos.- Usa el campo de fueza , sirve para
  moléculas grandes o pequeñas pero n es muy exacto.

24
MM3

• E E(estiramiento) E( doblamiento) E
  (estiramento doblamiento) E (torsión)
  E(electrostatica).

25
Dinámica Molecular

• Las simulaciones se llevan a cabo usando las
  ecuaciones de movimiento de Newton
• F ma
• V Vo a (t1-t2)
• d( t (t1-t2)) d(t) Vot 1/2 (a
  (t1-t2)2)

26
Aplicaciones de Mecánica Molecular

• Mecanismos de reacción
• Conformaciones
• Actividad Biológica
• Farmacóforos
• Estructrura de Proteinas.

27
Limitaciones de MM

• Los parámetros para una clase particular de
  compuestos debe de estar en el programa.
• Los parámetros y las ecuaciones deben de ser
  exactas.
• Extrapolaciones para nuevas o novedosas
  estructuras puede ser PELIGROSO. La clase de
  compuestos no deben de ser radicalmente diferente
  a los datos usados para desarrollar los
  parámetros.

28
Limitaciones de MM

• No trata directamente con los electrones.
• Hay problemas de mínimos locales, esto es cierto
  también para MQ.
• En ocaciones se sobreinterpretan los resultados
  viendo a los componentes individuales.

29
Optimización de Energía

• El problema básico consiste en encontrar un
  conjunto de coordenadas para todos los átomos
  que forman la molécula de tal forma que se
  minimizen las funciones de energía potencial.
  Este es un problema muy dificil sobre todo si se
  esta trabajando con macromoléculas que tienen
  una gran cantidad de grados de libertad.

30
Problema de múltiples mínimos

• Potencialmente hay muchos confórmeros con
  energía mínima relativa que pueden existir.
• Los algoritmos de minimización buscan la energía
  mínima mas cercana al punto de partida.

31
Algoritmos de Minimización

• Bajada de pendiente

32
Algoritmo de Minimización

• Gradiente conjugado (usa derivadas de primer
  orden)
• Fletcher-reeves
• Polak-ribiere

33
Algoritmo de Minimización

• Diagonal de Bloques
• Newton-Raphson. Es un método que primero calcula
  la primer derivada y despues la segunda derivada
  con respecto a las coordenadas Cartesianas. Estas
  derivadas proveen información acerca de la
  pendiente y la curvatura de la energía potencial
  de la superficie

34
Uniones y Angulos

• Se usan las funciones armónicas para calcular los
  potenciales de las uniones y de águlos de unión.

CO
r1.229
C-C
K 570 Kcal/mol
r 1.526
K 310 Kcal/mol
35
Función Armónica Vs Morse

• La función Morse da una mejor aproximación a la
  energía potencial pero requiere mucho mas
  cálculos y es mas dificil de parametrizar.

morse
armónico
36
Interacciones de Van der Waals y uniones de
hidrógeno

• Se usa la función conocida como Lennard-Jones
  donde el término r a la -6 describe las
  atracciones dispersivas de London entre dos
  átomos y el término r a la -12 describe las
  interacciones repulsivas causadas por el
  principio de exclusiòn de Pauli.

37
Interacciones de Van der Waals y uniones de
Hidrógeno
6-12
10-12
38
ResumenMecánica Molecular

• Se usan métodos de mecánica clásica
• Es rápido , y se aplica a moléculas grandes.
• Da estructuras, energias relativas y vibraciones.
• No da propiedades electónicas.

39
Métodos Semiempíricos

• Métodos de parametrización de orbitales
  moleculares
• Tienen un rango reducido de aplicación
• no esta disponible para todos los elementos
• no es recomendable para compuestos no comunes.
• Son menos exactos que los ab initio.

40
Métodos Semiempíricos

• Extendel Hückel
• NDO
• CNDO
• INDO
• MINDO/3
• Zindo/1
• ZIndo/s
• AM1
• PM3
• MNDO

41
Extended Hückel

• Es el mas simple y rápido de los semiempíricos
• Se simplifica eliminando interacciones
  electrón-electrón.
• Da una forma aproximada de los orbitales
  moleculares y sus energías. De igual forma de la
  densidad electrónica.
• No puede llevar a cabo optimización de geometría
  o dinámica molecular
• Moléculas estables pueden colapsarse o explotar.

42
Métodos NDO

• Estos métodos dejan de considerar algunos pero
  no todos las interacciones electrón-electrón
• CNDO
• INDO
• MINDO/3
• ZINDO/1
• ZINDO/3

43
CNDOComplete Neglected of Differential Overlap

• Es el mas sencillo de los métodos NDO.
• La repulsión de los eletrones en diferentes
  orbitales depende solo de la naturaleza de los
  átomos involucrados y no del orbital particular.
• No puede calcular diferencias entre estados de
  multiplicidad resultante de la misma
  configuranción electrónica.
• La diferencias energéticas entre
  singulete-triplete son muy deficientes.

44
INDOIntermediate Neglected of Differential
Overlap

• Corrige alguno de los peores problemas de CNDO.
• Las repulsiones electrónicas consideran a los
  orbitales moleculares aunque esto introduce mas
  parámetros el incremento de tiempo de computación
  es muy poco.
• Desarrollado por el grupo de Pople. Los
  parámetros están basados principalmente en teoría

45
MINDO/3Modified Intermediate Neglected of
Differential Overlap v 3

• Es una versión modificada de INDO la cual usa lla
  misma aproximación para la interacción de
  electrones pero ha sido implementada en forma
  diferente.
• Desarrollado por el grupo de Dewar se usaron
  parámetros como calores de formación y geometrías
  de moléculas pra reproducir valores
  experimentales.

46
ZINDO/1

• Versión de INDO modificada por el Dr. Zeners y
  usada para sistemas moleculares con metales de
  transición.
• Da datos sobre la geometrías de las moléculas.
• Usa los exponentes Slater de orbitales con
  dependencia de la distgancia para los metales de
  transición de la primer hilera.

47
ZINDO/S

• Modificación del método INDO por el Dr. Zerners
  que ha sido parametrizada para dar espectros de
  UV.
• Usado para ver las transiciones electrónicas.

48
Métodos NDDO

• Usa la apoximación de Neglect of Diatomic
  Differential Overlap.
• MNDO
• AM1
• PM3

49
MNDOModified Neglected of Differential Overlap

• Además de las integrales usadas por los métodos
  NDO consideran integlales adicionales para la
  repulsión electrónica. Incluyendo las
  interacciones de dos orbitales centrados en el
  mísmo átomos.
• Toman mas tiempo que los NDO (1.5 veces)
• Son mas exactos.
• Desarrollado por el grupo de Dewar.

50
AM1Austin Model 1

• Desarrollado por el grupo del Dr. Dewar en la
  Universidad de Texas en Austin.
• Es uno de los métodos semiempíricos mas exactos
  gracias a su parametrización.

51
PM3

• Desarrollado por el Dr. James J.P. Stewart , es
  una reparametrización del AM1
• La única diferencia con AM1 es en los valores de
  los parámetros, estos fueron desarrollados
  tomando un número más grande de propiedades
  experimentales de moléculas.
• PM3 se usa principalemente en moléculas
  orgánicas.
• Las interacciones de no-unión son menos
  repulsivan en PM3 que en AM1.

52
Métodos Ab Initio

• A diferencia de los Métodos de Mecánica
  Molecular y Semi Empíricos no usan parámetros
  experimentales en sus cálculos.
• Sus métodos computacionales están basados
  únicamente en las leyes de mecánica cuántica.
• Usan las constantes físicas de
• La velocidad de la luz
• Las másas y cargas de electrones y núcleos
• La constante de Planck.

53
Métods Ab Initio

• HF Hartree -Fock (Campo autoconsistente).
• MP2 2º orden de Moller-Plesset ( usa la
  teoría de la perturbación).
• QCISD Interacciones de configuración cuadráticas
  ( Sencillas y dobles).
• CIS Configuración de Interacciones ( Sencillas).

54
Métodos Ab Initio

• MP3 3ª orden de Moller-Plesset (Teoría de la
  Perturbación).
• MP4 4ª orden de Moller -Plesset ( Teoría de
  la Perturbación)
• QCISD (T) Interacción de configuración
  cuadrática ( Sencillas , dobles y triples).

55
Conjuntos Básicos

• En los Métodos Ab Initio además de considerarse
  el método a seguir, los cuales usan diferente
  nivel de teoría, existe los Conjuntos Básicos
  que son las representaciones matemáticas de los
  orbitales moleculares en una molécula dada.
• Los conjuntos básicos se pueden interpretar como
  las restricciones impuestas a cada electrón en
  una región particular del espacio.

56
Conjuntos Básicos

• Los conjuntos básicos mayores imponen menos
  restricciones a los electrones y se acercan mas a
  la forma de los orbitales.
• Mientras mayor sea el conjunto se requierirá de
  mayores recursos computacionales.
• Moléculas grandes son imprácticas de calcularlas
  en Conjuntos básicos grandes por el tiempo de
  computo que puede ser de años.

57
Tipos de Conjuntos Básicos

• STO-3G Conjunto Mínimo , para datos cualitativos
  de sistemas grandes.
• Funciones básicas para átomos 5 , para H 1.
• 3-21G Doble Zeta 2 conjuntos de funciones en la
  región de valencia da una representación mas
  exacta de orbitales.
• Funciones básicas para átomos 9 , para H 2
• 6-31G(d) añade funciones de polarización de
  átomos pesados
• Es la más usada para trabajos en sitemas medianos
• Hay funciones de 6 componentes de tipo d
• Funciones básicas de átomos 15 de hidrógenos 2

58
Tipos de Conjuntos Básicos

• 6-31G(d,p) Añade funciones de polarización para
  los hidrógenos.
• Usarla cuando los hidrógenos son importantes.
• Como en energias de unión
• Cuando se requiere cálculos de energía exactos.
• Número de funciones básicas para átomos 15 para
  hidrógenos 5.
• 6-31G(d) Añade funciones difusas
• Importante para sistemas con pares solos de
  electrones, aniones y estados exitados.
• Número de funciones básicas para átomos 19 para
  hidrógenos 2.

59
Tipos de Conjuntos Básicos

• 6-31G(d,p) Añade la función p a los hidrógenos
• Se usa cuando se necesita el 6-31G(d,p) y se
  requieren las funciones difusas.
• Número de funciones básicas para átomos 19, para
  hidrógenos 5
• 6-311 G(d,p) Triple zeta añade funciones de
  valencia extra ( 3 tamaños para las funciones s y
  p) a 6-31 G(d,p).
• Número de funciones básicas para átomos 22, para
  hidrógeno 6.

60
Tipos de Conjuntos Básicos

• 6-311 G(2d,2p) Ppone dos funciones d en los
  átomos además de las funciones difusas, y tambien
  usa 2 funciones p en los hidrógenos.
• Número de funciónes básicas para átomos 27, para
  hidrógenos 9.
• 6-311G(2df,2pd) Usa 2 funciones d y 1 función f
  en los átomos ( además de las funciones difusas)
  y 2 funcionesp y 1 d en los hidrógenos.
• Número de funciones básicas para átomos 34, para
  hidrógenos 14.

61
Tipos de Conjuntos Básicos

• 6-311G(3df,3pd) Usa 3 funciones d y una
  función f en los átomos y 3 funciones p y una
  función d en los hidrógenos, junto con las
  funciones difusas de ambos.
• Número de funciones para los átomos 39 , número
  de funciones para los hidrógenos 18.

62
Tiempos de CPU requeridos

• El tiempo para calcular el pentano usando
  diferentes métodos y Conjuntos es

STO-3G
6-31G(d)
6-311G(2d,p)
HF
1.0
10
200
MP2
1.8
40
700
MP4
6.0
890
15 000
QCISD(T)
16.0
3 000
25 000
63
Fuente de programas de Modelacaión Molecular

• Académicos
• Relaciones personales
• Poder de convencimiento
• Sistema de intercambio de la Universidad de
  Indiana.
• Comerciales
• Recientemente un gran número de programas con
  interfases gráficas.

64
Programas Comerciales

• Alchemy III Plataformas Mac y PC (600)
• Hyperchem Plataforma PC (600)
• Visualización y construcción secuencial de
  polipéptidos.(650)
• Generación de espectros de RMN (650)
• Chem-X Plataforma Mac , PC y Unix (2500)
• Base de datos (500)
• Farmacóforos (500)
• Proteinas (500)
• Estadística (500)
• Mecánica Cuántica (500)

65
Programas Comerciales

• PcModel V 4 para WIndows y Mac (400)
• Cache Inovator Plus para Mac ( 5 000)
• Mopac (12 000)
• Zindo (12 000)
• Spartan Para Slicon Grafics. ( 1200)
• Moby 1.5 para PC (1250)
• Gaussian 92 Para PC y UNIX (800)
• Ampac 5 para Unix (800)

66
Programas Comerciales

• Mopac v 6 para PC Mac y UNIX (400)
• MNDO para PC y Mac (80)
• Biosym Insight para Unix varios módulos (15
  000)
• Sybyl para Unix varios módulos ( 12 000)
• MacroModel para Unix (2 000)

67
Identificación de Farmacóforos

• Permite identificar los componentes químicos
  presentes en un compuesto activo que pueden ser
  causantes de la actividad
• Se parte de moléculas con actividad conocida y
  que tengan el mismo receptor.
• Se identifican los grupos funcionales en una
  matriz tridimensional.
• Se usa esta identificación como patrón para
  nuevos compuestos.