Otakoidler

1
.

• Otakoidler
• Prof. Dr. Süleyman AYDIN
• Farmakoloji Anabilim Dali

2
.

• Autos kendi, akos etkili ilaç (Gr.)
• Hormon teriminin yerine kullanilmasi önerilmis
  (1917)
• Lokal etkili mediyatorler (lokal hormonlar)
• Parakrin etki
• Bir mediyatör, hem Otakoid hem nöromodulator
  olabilir
• Kan dolasimi ile uzaklara bozulmadan tasinip
  etkili olmazlar

3
Otakoidler

• Vücutta endojen olarak yapilir,
• Sentezi ve yikimi için enzimler vardir.
• Baglandiklari reseptörleri vardir.

4
Otakoidler

• Histamin
• Serotonin (5-hidroksitriptamin)
• Eikazonoidler
• Siklooksijenaz ürünleri (prostaglandinler)
• Lipoksijenaz ürünleri ve lökotrienler
• Arasidoni asid epoksijenaz ürünleri (EET.ler)
• Peptid yapili otakoidler

5
Otakoidler

• Peptid yapili otakoidler
• Anjiotensinler
• Kininler
• Endotelinler
• Natriuretik peptidler
• Urotensin II
• Gaz yapisinda otakoidler
• NO
• H2S
• CO

6
Otakoidler

• Digerleri
• Endotel kaynakli hiperpolarizan faktor (EDHF)
• Epitel kaynakli gevsetici faktör (EpDRF)

7
Histamin

• Kimyasal yapi Beta-imidazoletilamin
• Sentezi
• Histidin (histamin dekarboksilaz) Histamin
• Yikimi
• Diamin oksidaz (DAO) ve Histamin.N.metil.transfera
  z enzimleri ile imidazol.asetikasid ve
  metil.imidazol.asetikasid'e yikilir.
• Immun savunmada ilk cevap

8

• Dagilimi
• sinir sistemi,
• GI
• Solunum
• Bag doku
• Kan
• Hücresel olarak Mast, bazofil, lökosit, neuron
• Hücre içinde Heparin ile birlikte.
• Reseptörleri H1, H2, H3, H4
• Sinyal iletimi Gq (H1) Gs (H2)I Gi/o (H3,H4)

9
Histamin etkileri

• KVS
• hipotansiyon,
• vazodilatasyon,
• Kapiller permeabilite, ödem
• Lökosit migrasyon artisi
• Solunum bronkospasm, bronkokonstriksiyon,
• Ekzokrin bez salgisinda artis(nazal ve bronkial
  sekresyonlar)
• Deri ve Immunolojik (allerjik etki)
• Lewis uçlü cevabi (kizariklik, sisme ödem)
• kasinti

10
Farmakolojik etkiler

• Bulanti kusma ishal
• Hipotansiyon, tasikardi
• Urtiker kasinti kizarma, allerjik reaksiyon
• Bronkospazm
• Ülser (parietal hücre etkisi)
• Yara iyilesmesinde artis
• Anafilaksi, allerjik reaksiyonlar
• basagrisi

11
Histamin saliverici etkenler

• Fiziksel etkenler
• Mekanik, çarpma, çizik
• Sicak, soguk
• Bitkisel ve hayvansal etkenler
• Allerjik reaksiyona neden olan bitkiler (örn.
  isirgan)
• Hayvan ve böcek isirmalari sokmalari (ari,
  örümcek akrep)
• Kimyasal etkenler
• Çesitli xenobiotikler
• Ilaçlar (opiatlar ve bazi antihistaminikler
  dahil)

12
Histamin preparatlari

• Histamin
• Aklorhidri tanisi
• Feokromositoma tanisi
• Histamin yan ekiler
• (asiri dozda) hipotansiyon, tasikardi,
• bronkospazm, dispne
• Siddetli basagrisi, bulanti kusma diare
• (tedavisi için fizyolojik antagonisti adrenalin
  inj. edilir)
• Betahistin Hcl
• Betazol

13
Histamin preparatlari

• Betazol
• Histamindeki imidazol halkasi yerine pirazol var.
• H2 selektif.
• Aklorhidri için kullanim.
• Betahistin.HCl
• Histamindeki imidazol halkasi yerine piridin var.
• DAO 'a dayanikli
• p.o.
• Meniere hast.a kullanim

14
Histamin Reseptör Blokörleri

• Sadece H1 ve H2 reseptör blokörleri kullanimda
• H1 antagonistleri
• Histamin H1 antagonistleri, klasik
  antihistaminikler olarak bilinir
• Gerçekte 'invers agonsitler'dir
• Lipofilik özellik
• Kan beyin Bariyerini geçer, santral etki
  gösterirler
• Sedasyon, istah artisi, kognitif ve motor etkide
  azalma
• Parasempatolitik etki , antiserotonerjik etki
• Agiz kurulugu, idrar retansiyonu, sinus
  tasikardisi, istah artisi

15

• Sempatolitik etki (alfa adrenerjik)
• Hipotansiyon, sersemlik, refleks tasikardi
• KBB'i geçemeyenler ikinci kusak
  antihistaminikler olarak bilinir. Santral
  etkileri (sedasyon) çok azdir.

16
Histamin H1 Reseptör Blokörleri

• substitue etilamin grubudur
• Kimyasal olarak, 6 alt gruba ayrilir
• Etanolamin türevleri
• Etilendiamin türevleri
• Arilalkilamin türevleri
• Piperazin türevleri
• Piperidin türevleri
• Fenotiazinler

17
Histamin H1 reseptör antagonistleri

• Etanolaminler
• Difenhidramin
• Dimenhidrinat
• Karbinoksamin
• Doksilamin
• Klorfenoksamin

18

• Etilendiaminler
• Antazolin
• Mepiramin (pirilamin)
• Tripelenamin

19

• Alkilamiler
• Akrivastin
• Deksklorfeniramin
• Deksbromfeniramin
• Klorfeniramin
• Dimetinden
• Triprolidin

20

• Piperidinler
• Terfenadin
• Feksofenadin
• Loratadin
• Desloratadin
• Siproheptadin

21

• Piperazinler
• Buklizin
• Meklizin
• Sinarizin
• Hidroksizin
• Setirizin
• Levosetirizin

22

• Fenotiazinler
• Prometazin
• Mekitazin

23
Etanolaminler

• Asagidaki etkileri Güçlü
• Antihistaminik,
• Sedatif
• Antikolinerjik
• Bu gruptan Doksilamin ve difenhidramin hipnotik
  olarak kullanilabilir
• Tasit tutmasinda karsi ve
• Parkinson hastaliginda etkili.

24
Etilendiaminler

• Antihistamin etkileri güçlü,
• Sedatif etkileri belirgin
• Mepiramin hipnosedatif olarak kull.

25
Alkilaminler

• Sedatif etkileri zayif
• En güçlü antihistaminik etkinlik
• Bu gruptan akrivastin, ikinci kusak, sedasyon
  yapmayan üyedir.

26
Piperidinler

• KBB.i kolay geçemezler
• Sedatif etkileri az
• Ikinci kusak antihistaminiklerin çogunlugu bu
  grupta
• Antikolinerjik etkileri zayif
• Bu gruptan siproheptadin ayni zamanda
  anti.serotonin etkilidir

27
Piperazinler

• Anti.emetik etkileri bulanti kusmalarda kull.
• Hareket hastaligina karsi etkili
• Etki süreleri daha uzun
• Antikolinerjik ve sedatif etkileri zayif
• Bu gruptan setirizin ikinci kusak antihistaminik
  grubuna girer.

28
Fenotiazinler

• Antihistaminik sedatif ve antiemetik etkileri
  güçlü
• Antikolinerjik etkileri belirgin
• Tasit tutmasina karsi etkili
• Etki süreleri uzun
• Prometazin hipnosedatif olarak kull.

29
Ikinci kusak antihistaminikler

• KBB.i geçemezler
• Santral etkileri zayif
• Sedasyon yapma güçleri düsük
• Üyeleri
• akrivastin, azelastin,
• terfenadin feksofenadin
• loratadin Desloratadin
• mizolastin setirizin levosetirizin

30

• Asagidaki ilaçlarin metabolitleri etkindir
• Astemizol,
• Terfenadin (prodrug)
• Loratadin
• ebastin

31
Farmakolojik etkileri ve kullanilis

• Mast hücresinde histamin sentezini etkilemezler
• Histamin saliverilmesini inhibe etmez
• Saliverilmis histamin etkisini bloke ederler
  (histaminle olusan vazodilatasyonu,
  hipotansiyonu, bronkospazmi, allerjik
  reaksiyonlari bloke ederler)
• Santral etkiler (sedasyon, dikkat dagilmasi
  hipnotik etki)

32

• Allerjik hastaliklarda (böcek sokmalari dahil)
• Meniere hastaligi, tasit tutmasi (hareket hast.)
• Anti emetik olarak
• Soguk alginligi / nezle
• Saman nezlesine etkili Vazomotor rinite karsi
  etkisi az
• Premedikasyon (doksilamin, prometazin,
  difenhidramin)
• Gebelik kusmalarinda karsi etkilidir
• Ilk trimesterde kullanilmamalidirlar
• Süte geçer

33
Yan tesirleri

• Sedasyon
• alkol ve hipnosedatiflerin etkilerini artirir
• Parasempatolitik etki (tasikardi, görme
  bozuklugu, konstipasyon, a.kurulugu)
• Epilepsili hastalarda konvulziyon
• Allerjik dermatit, hematolojik bozukluk (anemi)
• QT uzamasi, aritmi,

34
Histamin H2 reseptor blokörleri

• Yapi olarak histamine benzerler
• H2 reseptör antagonistleri
• Antisekretuar ilaçlardir
• Parietal hücre de Adenil siklaz ve cAMP azaltir
• Mide HCl sentezini inhibe ederler (etken ne
  olursa olsun)
• Pepsin salgisin inhibe ederler
• Mide mukus salgisini etkilemezler
• Mide motilitesini etkilemez

35
H2 antagonistleri

• Ilk uye simetidindir.
• Ranitidin
• Imidazol yerine furan halkasi vardir
• H1 reseptörleri etkilenmez
• Tek doz 12 saat etkili. (p.o)
• 4-6 hafta, 150 mg, 2 kez.
• i.v., infuzyon, i.m. verilebilir
• Renal tubuler sekresyonla atilir
• GI yan etkiler, basagrisi, yorgunluk, yaslilarda
  halusinasyon, trombositopeni.
• Hepatik kan akimini azaltir.

36
Famotidin

• Imidazol yerine tiazol halkasi var
• ranitidin.den daha uzun etki suresi
• Duodenum ulserinde gunde tek doz (yatarken) oral,
  40 mg.

37
Nizatidin

• Uzun etki süreli
• Gunde tek doz (yatarken) 300mg, p.o.
• Terleme, ukrtiker, hepatik hucre zedelenmesi,
  transaminaz duzeyinde artis.
• Trombositopeni, hiperurisemi

38
H2 antagonistlerinin kullanimi

• Duodenum ulseri
• Mide ulseri
• Zollinger-Ellison sendromu
• Analjezik gastroenteropatisi
• asid.aspirasyon sendromu (Mendelson sendromu)
• Refluks özofagit)
• Stres ulseri, kanama
• Karsinoid sendrom

39
Mast hücre stabilizatorleri

• Mast hücre membranini stabilize ederler
• Mast hucresinden histamin saliverilmesi inhibe
  olur
• Histamin reseptörleri etkilenmez
• Uyeler
• Sodyum kromoglikat
• Ketotifen
• nedokromil

40
Serotonin

• Kimyasal olarak, 5-hidroksitriptamin (5-HT)
• Hayvan, bitki, omurgasizlar böcek ve çesitli
  venomlarda bulunur
• (isirgan otu, akrep ari venomu)
• 5-HT, ilaç olarak kullanimi yoktur
• Reseptörleri 5-HT.. olarak isimlendirilir

41
Dagilimi

• enterik sistem, (APUD h.),
• SSS (rafe)
• Trombosit
• (hayvanlarda mast h.)

42
Sentez ve yikimi

• Triptofan
• (triptofan hidroksilaz)
• 5-hidroksitriptofan
• (aromatik L-aminoasid dekarboksilaz)
• 5-hidroksitriptamin (serotonin 5-HT)
• . reseptörlere
• baglanma ve etki

43
Sentez ve yikimi

• Serotonin
• ( MAOA ve MAOB )
• 5-hidroksiindolasetaldehid
• aldehid dehidrogenaz
• 5-hidroksiindolasetikasid (5-HIAA)
• (Renal atilim)

44
.

• 5-HT, disaridan hücreye alinir (uptake). Bazi
  ilaçlar bu uptake islemini engeller (kokain,
  imipramin ve benzeri TCA)
• Trombin trombositlerlern 5-HT saliverilmesine
  neden olur
• p-klorofenilalanin, triptofan hidroksilaz inhibe
  eder
• p-kloroamfetamin, serotonerjik nöron toksinidir.
• Oral serotonin, MAO etkinligi nedeniyle sistemik
  dolasima geçemez
• 5-HT, Kan beyin bariyerini geçemez, ama triptofan
  geçer!.

45
Farmakolojik etkileri

• 5-HT ilaç olarak kullanilmaz
• KVS etkileri degiskendir
• Iskelet kas damarlari hariç damarlari büzer
  (cilt, mide barsak uterus, beyin umbilikal
  damarlar)
• Damar büzücü etkide setonerjik 5-HT1, 5-HT2
  etkisine ek olarak
• Alfa-adrenerjik reseptör aktivasyno
• Ang.II, PGF2alfa, katekolamin etkilerinin
  amplifiye olmasi önemli
• Insan koroner arterinde dilatasyon, yuksek dozda
  hafif kasilma.
• Kemoreseptör uyarimi ile refleks kan basinci
  yükselmesi yapar.
• Vazodilator etkiden NO sorumlu

46

• Renal damarlar 5-HT.ye duyarli. Nekroza kadar
  giden renal damar kasilmasi olur.. .. Antidiurez.
• Umbilikal damar kasilmasi, düsük, bebek ölümü
• Pulmoner damar kasilmasi venler burada çok
  duyarli.
• Insanda i.v. Uygulandiginda 3 fazli cevap vardir.
• 1. kisa bir düsme,
• 2. kasilma
• 3. uzun süren düsme
• ( .Bezold-jarisch etkisi. )

47

• Insan mast hücresinde histamin.
• Solunum sisteminde, solunum stimulasyonu (5-HT3)
• Astimlilarda bronkokonstriksiyon
• GIS, ince barsaklarda spasm, ishal.
• Sican mide fundusu serotonin icin bioassay
  organi.
• Emesis (CTZ)
• Antiemetik olarak 5-HT3 antagonistleri
  kullanilir. Bunlar
• Ondansetron, granisetron, tropisetron,
  palonosetron..
• Adrenal medullayi stimule eder
• Rezerpin tarafindan depolari bosalir.

48
Reseptörleri

• 5-HT1..- 7
• Reseptör gruplari
• 5-HT1 grubu (5-HT1A, 1B, 1C, 1D, 1E, 1F) en
  buyuk grup.
• 5-HT2 grubu
• 5-HT3 grubu (Na geçiren iyon kanali
  depolarizasyon yapar)
• 5-HT4 grubu
• ( 5-HT6 ve 5-HT7 vardir)

49
5-HT fizyolojik önemi

• Trombositler trombosit agregasyon artisi,
  adhezyon artisi, vazokonstriksiyon (kanama
  durmasi..)
• GIS barsak peristaltizminde artis
• Pankreas.
• Pineal bez
• 5-hidroksitriptamin N-asetiltransferaz enzimi ile
  5-HTden melatonin olusur.
• Karanlikta melatonin sentezi artar.
• Melatonin, Uyku bozukluklarinda, jet lag
  vakalarinda tedavi sansi var.

50
Patolojik önemi

• Karsinoid tumorler (krizler, flushing,
  subendokardial fibrosis, skleroderma )
• Migren
• Pulmoner emboliye bagli spazm
• Dumping sendromu
• Gebelik ile ilgili patolojik durumlar erken
  dogum, ölü dogum, perinatal bebek ölümleri..

51

• SSS hastaliklari
• Depresyon
• Istah kontrolu (sinaptik aralikta 5-HT miktarini
  artiranlarin ve uptake inhibitörlerinin istah
  azaltici olarak kullanilmasi)
• Fenfluramin, deksfenfluramin
• Sibutramin
• Serotonin agonistleri istah artirir (kilo)
• Pizotifen, siproheptadin
• Hipertiroidizm ve otismde kan 5-HT düzeyi artar..

52
Terapötik amaçla kullanilan 5-HT agonist ve
antagonistleri

• 4.1. Sumatriptan suksinat ve diger triptanlar
• 5-HT1B/D agonisti
• Akut migren nöbet tedavisinde ind.
• Tam agonist
• Oral biyoyararlanimi düsük, s.c. Uygulama.
• Triptanlar gebe, emziren ve koroner hastalara
  verilmez. Yasli ve hipertansiyonlulara
  önerilmez.

53

• Yan etkileri
• Agri,
• bas ve gögüste sikisma, agirlik,
• kizarma/flushing,
• bas dönmesi,
• emesis,

54
Diger triptanlar

• Zolmitriptan (intranazal spreyi var)
• Eletriptan
• Almotriptan
• Fravotriptan
• Naratriptan
• Rizotriptan
• () sersemlik yapar, makine kullananlar dikkat
  etmeli

55

• 4.2. Pizotifen hidrojen maleat
• 5-HT2 blokoru,
• Nonselektif, parsiyel agonist.
• Antiserotonerjik ve antihistaminik etkileri güçlü
• Zayif antimuskarinik etkili
• Oral uyg., hepatik eliminasyon, yarilanma ömrü 1
  gun
• Migren ve küme (cluster) basagri profilaksi için
  kullanilir, akut nöbette kullanilmaz
• Istah artirir.

56

• Yan etkiler
• sedasyon,
• kramp,
• kas agrsi,
• bulanti
• diare,
• ödem.
• Anoreksia nervosa için kullanilabilir.

57

• 4.3. Siproheptadin.
• antiseronin (5-HT2 antagonisti) tam antagonist.
• antihistaminik ve sedatif etkili
• Antikolinerjik etkili
• Ca2 kanal blokaji
• Kullanimi
• mide karsinoidi,
• migren profilaksisi,
• Oral (1 mg)
• Yan etkileri
• sedasyon, kilo alma, atropin benzeri etkiler

58

• 4.4. Metizerjid
• D-lizerjik asid dietilamid
• ergot alkaloitlerin ergonovin (ergometrin) in
  semi.sentetik türevidir.
• 5-HT1 ve 5-HT2 antagonisti
• parsiyel agonist. tek basina serotonerjik,
  vazokonstriktor etkili.
• ergot alkaloitleri gibi alfa-adrenerjik
  reseptorlere etki etmez.
• kullanim migren, karsinoid sendrom ( R2 )
• (Tr.de yok) ( R1 )

59

• 4.5. Ketanserin
• 5-HT2 tam antagonisti
• alfa1-adrenerjik reseptor antagonisti
• antihipertansif etkili,
• Reynauld sendromunda etkili
• trombosit agregasyonunu inhibe eder.
• oral, 2-3 kez, 20-4 mg / gün.

60

• 4.6. 5-HT3 Reseptör antagonistleri.
• Antiemetik etkili (CTZ üzerine)
• Ondansetron,
• granisetron,
• tropisetron,
• Dolasetron
• palonosetron

61

• 4.7. Buspiron
• 5HT1A parsiyel agonisti.
• dopaminerjik D2 reseptörler ile etkilesir.
• ansiyolitik etkili
• 4.8. S.S.R.I
• selektif olarak SSS.de serotonin uptake (içeri
  alim) inhibitörleri.
• antidepresan etkili grup.
• Fluoksetin.
• Metaboliti norfluoksetin.
• depresyonlu ve obsesif kompulsif hastalarda
  etkili.

62

• Sertralin
• etkisi güçlü. Hepatik yikilma ürüne
  N-sesmetilsertralin etkili ve yarimi ömrü uzun
  (100h.) gebe ve çocuklarda kullanilmamali.
• (serotonin sendromu )
• paroksetin
• fluvoksamin
• sitalopram ve essitalopram

63

• 4.9. S.S.N.R.I
• Serotonin ve noradrenalin uptake inhibisyon
  yaparlar.
• Antidepresan olarak kullanilirlar. Örnekleri
• Mirtazepin
• Venlafaksin
• Milnesipran
• duloksetin

64
Peptid Yapili Otakoidler

• Angiotensinler
• renin-anjiotensin sistemi(R.A.S) olarak
  bilinir.
• renin kesfi, 1898, KVSde önemi 1970ler
• anjiotensin yapan yerler
• 1.1 Hormonal R.A.S sistemin dolasimda
  anjiotensin
• renal juxtaglomerular aparat dan salgilanan
  renin etkisi altinda anjiotensinojenden
  anjiotensin I ve daha sonra ang-II, ang-III ve
  ang-IV olusur.
• 1.2. Doku R.A.S. yerel olusur. Olustugu
  dokular
• kardiyak, damar, renal, suprarenal, serebral,
  pankreas, testis, hipofiz, göz ve mast h.
• 1.3. intraseluler R.A.S. hucre icinde olusur.

65
(No Transcript)
66

• Anjiotensin Iden anjiotensin II olusmasi
  enzimatik islemdir.
• Bu enzimatik islemi, Anjiotensin Dönüstürücü
  Enzim (ADE) yapar. (angiotensin converting
  enzyme ACE)
• Angiotensinogen ? A.I -? A.II ? AIII ve A.IV.
• (renin) (ACE)
• ADE, bradikininin inaktive olmasini saglar.
• Günlük alinan Na önemli (neden?)

67
Angiotensin Reseptörleri

• AT1 ve AT2
• AT1 reseptörü
• kalp, damar, renal, suprarenal korteks, hepatik
  doku, adrenerjik neuron uçlari, beyin.
• Gq/11
• Kardiomyosit, duz kas, endotel buyumesi ve
  mitotik etki.
• AT2 reseptörü
• Adrenal medulla, uterus, ovarium, endotel, beyin,
  fetal doku
• Guanil siklaz, K kanali açilmasi,
• Mitoz, apoptosis (AT2 knock.out fareler
  hipertansiftir)

68
Angiotensin Farmakolojik etkileri

• KVSde kan basinci artar,
• damar ve kalp stimule olur
• Sempatik tonus artar
• Aldosteron salgisi artar
• Hipertrofi
• Dipsojenik etki, tuz alma istegi
• Hipofizden ACTH ve ADH salgi artisi
• GFR ve idrarda azalma
• Proliferasyon artisi, mitojenik etki
• Proenflamatuvar etki
• Tümorlerde DRAS artisi. ACE inh. Ve AT1
  antagonistleri kanser riskini azaltir.

69
Tedavide önemi

• ACE inhibitörlerini kullanimi
• esansiyel hipertansiyon,
• konjestif kalp yetmezligi
• Akut myokard infarktusu
• Aterosklerotik damar hastaligi
• Renal yetmezlikte kullanilir
• Ilaç örnekleri
• Kaptopril,
• Enalapril

70

• enalapril,
• benazepril,
• fosinopril,
• kinapril,
• lizinopril,
• moeksipril,
• perindopril,
• silazepril,
• trandolapril,
• rimapril

71

• Angiotensin Reseptör blokörleri
• AT1 Reseptör Blokörleri
• Antihipertansif olarak kullanimlari
• Losartan, valsartan, irbesartan, kandesartan,
  telmisartan, olmesartan, eprosartan
• Renin inhibitörü
• Aliskiren

72
2. Kininler

• Peptid yapili
• 2 ana grup Bradikinin ve tasikininler
• Bradikininler
• Bradikinin
• Kallidin (lizil-bradikinin)
• Metionil-lizil-bradikinin
• Tasikininler
• P maddesi ()
• Nörokinin A, Nörokinin B
• Hemokinin 1
• Endokinin A ve Endokinin B
• Nöropeptid K ve gama
• CGRP
• .() neuromediator. Aljezi, vazodilatasyon,
  barsak spazmi yapar. Duz kasi dogrudan kasar ve
  ACh saliverilmesi yapar.

73

• Kallikreinlerin plazma ve doku çesitleri vardir.
• 3ncü çesidi, sadece prostatta vardir tanida
  degeri vardir PSA olarak bilinir.
• Kininler kininaz I ve kininaz II e yikilir.
• Kininaz II, Anjiotensin Dönüstürücü enzim (ACE)
  olarak bilinir.
• Bradikinin reseptörleri,
• B1 ve B2
• Gq/11
• Klinikte kullanilan agonist ya da antagonistleri
  yok.

74

• Etkileri
• Vazodilatasyon endotelsiz damarda dogrudan
  kasilma
• Proenflamasyon (prostaglandin aktivasyonu)
• Damar permeabilitesinde artis
• Damar disi duz kaslarda kasilma duodenum hariç
  kasilmalar.
• Astimlilarda bronkokonstriksiyon
• Aljezik etki güçlü
• GIS sivi sekresyonu
• Lökosit migrasyon ve fagositoz artisi
• Doku hasarinda büyüme faktoru gibi etki
  (proliferatif etki)
• Intrinsik koagulasyon yolak aktivasyonu
• Aprotinin (Trasylol) sigir dokusundan elde
  edilir, kallikrein ve proteazlari inhibe eden
  proteindir. Karsinoid sendrom ve KVC
  operasyonlarda kull.

75
3. Endotelinler

• 1988, endotelden (Yanagisawa et al.)
• Çok güçlü vazokonstriktor (urotensinden sonra
  bilinen en güçlü)
• Çesitleri ET1, ET2, ET3, ET4

76

• Dagilimi
• endotel, endokard, myokard, damar, renal,
  pulmoner, hepatik, pankreas, barsak, dalak, sinir
  hucreleri.
• Reseptör
• ETA, ETB
• Etkileri
• Fetal gelisim,
• Yavas uzun güçlü vazokonstriksiyon, (bu etkiye
  renal damarlar duyarli)
• GFR azalmasi, su.tuz tutulmasi
• Bronkospasm (ET1 ile)
• Mitojenik etki ( )
• Vaskuler hiperplazi
• Hipertansiyonda yükselir..

77

• Endotelin yukseldigi durumlar
• Hipertansiyon, kalp yetmezligi, pulmoner
  hipertansiyon, renal yetmezlik, preeklampsi,
  diabet, organ reddi, kardiojenik sok
• Reseptör antagonisti
• Bosentan
• Non.selektif antagonist
• Pulmoner hipertansiyon

78
4. Natriuretik peptidler

• Yeni peptidler
• ANP 1981
• BNP 1988
• CNP 1990
• ANP ve BNP kalp, damar, sinir sistemi, renal,
  suprarenal bez hipofizde yüksek miktarda var.
• Diastolde ve ET1, ET2 etkisiyle saliverilmesi
  artar.
• Reseptörler Guanilat siklaz üzerinden etki cGMP
  artisi
• Etkiler Diuresis, natriuresis, Renin salgi
  inhibisyonu, vazodilastayon, hipotansiyon

79
5. Urotensin II

• 1985
• Sinir sistemi, kardiak, hepatik, pankreas dokusu
  ve lökositlerde
• Gq
• En güçlü damar kastirici. Endoteline göre 10
  kat..
• Venlerde etkisiz. () inotropik etki
• Kalpte hipertrofi,
• damarda proliferatif etki

80
Nitrik oksid (NO)

• Iki atomdan olusur N ve O
• Eski adi EDRF
• Radikal. Çok kisa ömürlü.. NO2 ve NO3e dönüsür.
• Kimyasi 1772
• Canlida etkisi 1980 Furchgott ve Zawadski
  (Nobel)
• Sentezi
• L-Arginin - - (NOS)- - -gt L-Sitrullin NO
• Etki
• .NO..- - (sGS)- - -gt GTP - - (GTP) - - gt cGMP
  (PKCPDEPP)

81

• Sentezinde etkili olan Nitrik oksid sentaz
  enzimin çesitleri var
• iNOS (inducible)
• eNOS (endothelial)
• nNOS (neuronal)
• Etkileri
• Vazodilatasyon, E() etki.
• Antitrombotik, antiproliferatif etki.
• Sok, kalp yetmezliginde rolu.
• Bronkodilatasyon, KOAHda yetmezligi
• SSSde nöromediyator. Periferde NANK etkiler.

82
NO (devam)

• G.I Düz kas gevsemesi, kan akim artisi, pilor
  stenozunda NO yetersizligi.
• Immun sistemde mikroorganizmalara karsi etkili
  araç. Enflamasyon, sokta rolu.
• Doku hasarinda rolu.
• Renal kan akimi artisi,
• Penil ereksiyonda rolu ve eksikliginde empotans..
• NO Antagonisti (L-NoARG vb.) varliginda kan
  basincinda yükselme.

83
(No Transcript)
84
EIKAZONOIDLER
85

86
Eikozanoidler

• Endojen
• Yag asidleridir
• 20 karbon atomlu (eicosa yirmi (Gr.) )
• Cift baglari var Linolenik ve linoleik asidden
  de sentezi olur
• Halkasal / Siklik bas kisimlari farkli alt
  gruplar olusturur
• Vucutta yaygin
• Membran fosfolipidlerinden enzimatik etki ile
  olusurlar
• Kendi ozel reseptorleri var

87
Eikozanoidler

• Membran fosfolipidlerinden fosfolipaz A2 /PLA2/
  ve fosfolipaz C / PLC / ile arachidonic acid
  olusur.
• PLA2 enziminin en az iki izoformu var
• Sekretuvar PLA2 ve
• Sitozolik PLA2
• Fosfolipaz C /PLC/ yolagi fosfatidilinozitol
  hidrolizi ile, diasilgliserol /DAG/ ve
  inositoltrifosfat /IP3/olusur.
• DAG uzerinden gliserid lipaz ile arachidonic acid

88

• Eikozanoid onculeri
• 1. archidonic acid (204n-6)
• 2. 5,8,11,14,17-eikozapentaenoik acid (205n-3)
  EPA
• 3. 8,11,14-eikozatrienoik acid (203n-6)
• PLA2 inhibisyonu bu otakoid olusum yolaklarini
  inhibe eder.

89
Eicosatrienoic acid (C203)
Arachidonic acid (C204)
Eicosapentanoic acid (C205)
90
Eikozanoidler

• Sentezleyen enzimleri vardir
• Omurleri cok kisadir
• Depolanmazlar
• Yaygin olarak bulunurlar
• Fizyolojik ve patolojik onemleri vardir.

91
Eikozanoidler

• Olusturan enzimlere gore 3 ana grup
• 1. siklooksijenaz urunleri / COX /
• 2. Lipoksijenaz urunleril / LO /
• 3. 450 monooksijenaz urunleri

92
membran
PLA2
PLC
Arachidonik acid
DAG- Lipaz
Diacylgliserol
COX
Tromboksan A2 TXB2
LO
PGG2 PGH2 --------
Leukotrienler ( LTB4 LTC4 LTE4)
PGI2 prostasiklin
( PGE2 PGF2alfa PGD2 )
Fosfatidilkolin
93
Sikloksijenaz urunleri

• Sikloksinaj enzimi
• Prostanoidler,
• prostaglandinler
• Prostasiklinler
• Tromboksanlar
• Siklopentan halkadaki substituentlerin durumuna
  gore E,F,D,A,B, C alt gruplarina ayrilirlar

94
arachidonic acid
prostaglandinler
2 O2
Cyclooxygenase COX/
H2O
2 GSH GSSG
PGG2
PGH2
peroxidase
95
COX urunleri
Prostaglandin E2
PGI2 (prostacyclin)
Thromboxane A2
( PGD2 )
PGF2?
96
Prostanoidler

• Sikloksijenaz (COX) enzimleri ile olusurlar
• COX-1 ve COX-2
• (COX-3, COX-1 enziminin splice varyantidir.)
• Onemi olan Prostaglandinler
• PGE1, PGE2 ve PGF2alfa
• Prostasiklinler (PGI2)
• prostaglandinlere cok benzerler, fakat bisiklik
  yapidadir bkz. Molekul yapisi
• Yapim yeri daha kisitlidir endotel ve damar duz
  kaslarinda.
• Cogunlukla COX-2 uzerinden, prostasiklin sentaz
  ile sentezlenir
• Antihipertansif ilaclarin bircogu PGI2 sentezini
  artirir

97

• Tromboksanlar siklopentan halkasinda 6 uyeli
  halka seklinde yapisal farkliliga sahiptir.
• Genellikle trombositlerden salgilanir
• Agregasyon ve adhezyon stimulasyonu ile trombus
  olusumunu stimule ederler
• Bronkial ve vaskuler konstriksiyon etkileri cok
  gucludur
• Membranlari zedeler, icten disa sizintiya neden
  olur. Yarilanma omru cok kisadir yarim dk.
• Bu nedenle PGI2 lere zit etkiler gosterir
• COX-1 ile sentezlenir

98
COX

• COX-1 konstitutif yapisal enzimdir
• Yaygin,
• Ornek GIS epiteli, damar endoteli, renal
  glomerulus, renal tubuller, urogenital sistem
  organlari, vesicula seminalis, trombositler
• NSAII.lar /aspirin dahil/, COX-1 'e daha yuksek
  affinite gosterir
• NSAII ilaclar COX enzimi inhibisyon ile
  prostaglandin sentez inhibisyonu yaparlar.
• COX-2 induklenebilir enzimdir.

99

• COX-2 induklenebilir enzimdir.
• Indukleyenlere ornek
• Interleukinler, tnf-alfa, lipopolisakkaritler,
  PDGF, EFG, PAF, endotelin, 5-HT, surtunme stresi,
  enflamatuvar etkenler
• Enflamasyon, alzheimer kanserde induksiyon
  gorulur
• COX-2 inhibisyonunda Yara iyilesmesi gecikir
• Kortizol ve Glukokortikoidler COX2 inhibe eder

100

• Prostaglandinler dolasimda bulunamazlar.
• Hormonal etkileri yoktur. Lokal etkilidir.
• Yikimlari,
• sentezlendikleri yakin cevrede,
• Pulmoner ve renal bolgede.
• Yikim urunleri tetranor (16 karbonlu)
  metabolitleridir. Inaktif.
• Metilli prostaglandinler, yikima direnclidir.
  p.o. Verildiklerinde bile etkilidirler
• Prostasiklin pulmoner yatakta yikilmaz, hepatik
  ve renal bolgede yikilir.

101
Farmakolojik ve Fizyolojik etkileri

• Etkileri cok sayida ve farkliliklar gosterir
• KVS
• PGE ve PGI guclu vazodilator etkili
• Prostastsiklinler butun damarlari dilate eder,
• Antiaritmik etkili
• Sitoprotektif etkili
• Arteriol, prekapiller sfinkterler, venuller
  ozell. Etkilenir
• Kanama travma ve sok durumlarinda PGI etkinligi
  artar NSAII etkisi de artar, onem kazanir!.

102

• PGF2alfa hafif vazokonstriksiyon
• TXA2 butun damarlarda vazokonstriksiyon
• TXA2 ve leukotrienler aritmojenik etkili
• Aspirin haric, NSAII.lar antihipertansif
  ilaclarin etkilerini kismen antagonize ederler
• PGE1 ve E2, kapiler permeabiliteyi artirir.
• PGE1 ve PGD2 trombosit agregasyonunu inhibe eder
  guclu etki
• PGI2 de agregasyon ve adhezyonu onler guclu
  etki, trombosit agregatlarini dagitir!.
  Antitrombotik ve fibrinolitik etki, in vitro
  olmaz, sadece in vitro olur.
• Prostasiklin / TXA2 orani onemlidir.

103

• Renal dokuda prostaglandinler olusur.
• COX-1 ile renal hemodinamik duzenlemeler
• COX-2 ile su elektrolik atilmasinda onem vardir
• Bazolateral Na-K-ATPaz inhibisyonu ..
• PGI.ler renal kan akimini artirir.
• Duyarli hipertansif hastalarda NSAII sorun
  yaratabilir.
• PGE2 diuresis ve PGF2alfa ile natriuresis yapar

104
Genital organlar

• Spermada yuksek miktarda var
• Koitus sirasinda vaginaya dokulen spermadaki
  prostaglandinler sistemik dolasimdan oteye
  gecemez, fakat
• Spermatozoonlarin cervix uterus, tuba uterinaya
  gecislerini ve fertilizasyonu kolaylastirdiklari
  dusunulur
• PGE ve PGF'ler oksitosik etkili
• Uterus tonus artar, kasilmalar olur,

105

• gebelikte abortusa,
• erken dogum eylemine neden olur
• Gebeligin son iki trimesterinde bir sure aspirin
  verilmesi dogum eylemini geciktirir, eylemi
  uzatir
• Indometasin ve aspirin gibi inhibitorler
  ovulasyonu inhibe edebilirler
• PGF2alfa, luteolizis corpus luteum gerilemesine
  neden olur, plasma progesteron duzeyini azaltir.

106
Salicylic acid
Acetylsalicylic acid (aspirin)
Indometasin
107
Gastrointestinal sisteme etkileri

• PGE1 ve 2, prostasiklinler mide asid salgisini
  inhibe eder
• PGE1 ve PGE2 analoglari daha guclu inhibisyon
  yapar
• Rioprostil, mizoprostol, enprostil )
• Prostaglandinler, mide barsak mukus salgisini ve
  pankreas ekzokrin salgisini artirirlar
• Sitoprotektif etki
• Iloprost PGI2 stabil analogu
• PGE2, PGF2alfa, barsaklardan su.tuz tutulmasini
  inhibe eder, sulu diare yaparlar. Barsak tonus
  motilitesini artirirlar
• Maddelerin Barsakta kalis suresi azalir

108
Solunum sistemi

• PGE1 ve PGE2 bronkodilatasyon
• PGF2alfa bronkokonstriksiyon yapar
• Bazi astimlilar COX inhibitorlerine aspirin ve
  benzerleri gibi duyarlidir ve
• bronkospazma neden olur aspirine duyarli astma

109
Sinir sistemi

• PGE2 SSS.de fazladir.
• Hippocampus, eminentia media, corpus pineale
• Termoregulasyon piresis ve uyku

110
Endokrin etkiler

• Genital organlar ve ureme ile iliskisi var.
• PGE1 antilipolitik etkli
• Kemikten kalsiyum mobilizasyonu, kemik
  rezorbsiyionu.
• Hiperkalsemi solid tumorlerde
• Adenohipofizden TSH, ACTH, GH, LH, FSH artisi
  yapabilirler
• Adrenal korteks etkisi kortizol ve aldosteron
  salgi artisi.

111
Eikozanoid Reseptorleri

• Reseptorler hucre membranlarinda yerlesmis
• Reseptor tipleri
• 7TM tipinde ve GPCR tipindedirler
• DP PGD2 icin
• EP PGE2 icin
• FP PGF2alfa icin
• IP prostasiklin icin
• TP tromboksan icin
• Reseptor alt.tipleri vardir. Orn EP1, EP2, ..3
  ..4

112
Fizyolojik ve Patolojik olaylarda Rolleri

• Enflamasyon
• Dolasimda lokal homeostaz ve Hipertansiyon
• Tromboz ve ateroskleroz
• Tromboksa / prostasiklin orani!.
• Aspirin 300 mg / 3 gunde bir etkili.
• Renal diuresis ve natriuresis
• Diabet TxA2 ve PGI2 olusumu ve orani bozulur
• Dismenore PGF2alfa artar

113

• Tumor ve mastositoz
• Bazi kanserlerde karsinoid tumor, tiroid,
  pankreas ve mastositozlarda prostaglandin
  sentezi artar. Sonucunda
• Hipotansiyon, flushing, tasikardi, abdominal
  kramp, diare. tadavide antihistamin NSAII
• Yeni doganlarda ductus arteriosus kapanmasi
• Kapanmasi icin, bu damarda PGE2 etkinligi devam
  etmemelidir. NSAII /aspirin, indometazin vb.
  etkilidir/

114
Ilaç olarak Kullanilan Prostaglandinler

• 1.
• Dinoproston, (PGE2)
• Karboprost (15.metil.PGF2alfa) ,
• Gemeprost (PGE1 analogu)
• obsteterik amaç terapotik abortus, dogum oncesi
  uterus serviksi olgunlastirilmasi, dogum
  induksiyonu

115
2. Alprostadil

• PGE1 'dir.
• Konjenital kalp hastalikli dogan ve ductus
  arteriosus bir sure acik kalmasi gereken
  yenidoganlarda indike.
• ductus arteriosus açik kalmasini saglar.
• Alfaprostadil erektil disfonksiyonda
  intrakavernoz enjeksiyon

116
3. Epoprostenol sodyum

• PGI2 nin ilac olarak adi.
• Vazodilator, antiagregan amacla, pulmoner
  hipertansiyon, hipertansif kriz ve periferik
  damar hastaliklarinda incelenmete.
• Iloprost ve sikaprost PGI2 analoglaridir.

117
4. Mizoprostol, Rioprostol, Enprostil Arboprostil

• PGE serisinin metilli analoglari
• Inaktivasyona daha direncli
• Mide barsak hucrelerinde sitoprotektif etkili
• pahali

118
5. Bimatoprost, Latanaprost, Travoprost

• Göze uygulanan prostaglandin analoglari
• Aköz humor drenajini artirir,
• Göz içi basinci düsürürler
• Iris pigmentasyonu yapar
• Oftalmik solusyon

119
6. Luteolitik prostaglandinler

• Prostaglanin F serisi
• Luteolitik etki nedeniyle veteriner hekimlikte
  yararli
• Hayvanlarin kizginlik ve ciftlesmelerinde
  senkronizasyon ve verim amaci
• Klonoprostenol, Delprostenat, Fenprostalen,
  Fluprostenol, Luprostiol, Prostalen

120
Lipoksijenaz urunleri ve Leukotrienler

• Lipoksijenaz enzim ile olusurlar
• Endotel, Leukosit ve trombositler
• 5-Lipoksijenaz 5-LO etkinligi ile
  hidroperoksi ara urunler olusur HPETE'ler
• Urunler halkasiz, tetraenoik yapidadir

121
(No Transcript)
122
Leukotrien Reseptorleri

• BLT eski ad LTB4 Resept.
• SisLT1 eski ad LTD4 Resept.
• sisLT2 eski ad LTC4 Resept.

123

• SisLT1 reseptorlerinin antagonistleri vardir.
• Zafirlukast ve Montelukast bronchial astma
  tedavisinde kullanilir.

124
Eikozanoid Sentez ve Reseptor Blokorleri

• 1. Reseptor blokorleri
• Prostaglandin R. blokorleri
• Leukotrien R. blokorleri
• 2. Sentez inhibitorleri
• Fosfolipaz inhibisyonu
• Sikloksijenaz inh.
• Tromboksan sentaz inh.
• Lipoksijenaz inh.
• Antiromatik ve Gut Tedavisinde Kullanilan Ilaçlar

125
Reseptör Antagonistleri

• Prostaglandin ve Tromboksan Reseptör Blokorleri
• Leukotrien Reseptör Antagonistleri
• Antienflamatuvar ve bronkodilatör etkili
  astma tedavisi
• Montelukast
• (p.o., 10 mg Y.E. agri, diare, yorgunluk)
• Zafirlukast
• ( astma profilaksisi p.o. 2X20 mg
• ( Zileuton 5-LO enzim inhibitoru p.o., 4x
  600 mg)

126
Sentez Inhibitörleri

• Fosfolipaz A2 inhibitörleri
• antienflamatuvar etki
• Glukokortikoidler (Kortizon, prednizon,
  prednizolon, deksametazon, betametazon,
  parametazon, triamsinolon....)
• Tromboksan sentaz inhibitörler
• Nikotinik asid, burimamid (önemi az)
• Prostasiklin sentaz inhibisyonu
• nikotin

127

• Lipoksijenaz ve leukotrien sentez inhibisyonu
• Antienflamatuvar ve astma tedavisinde yeri
  olabilir
• Sulfasalazin
• Benoksaprofen
• zileuton
• .

128
Siklooksijenaz inhibitörleri

• COX-1, COX-2, (COX-3 (splice varyant) )
• Non-Steroidal Antiinflamatuvar Ilaçlar
• Antiinflamatuvar analjezikler
• (NSAII NSAIDs)
• Etkiler
• Antiinflamasyon
• Antiprezis
• Analjezi / Antinosiseptif etki

129
Siklooksijenaz inhibitörleri

• Aljezik mediyatörler histamin, serotonin, P
  maddesi, angiotensin, enflamasyon mediatörleri
• Hiperaljezik maddeler (PGE2, PGI2)
• Pirezis'de Santral etki mekanizmalari
• Enfeksiyon, kanser,enflamasyon
• Termoregulator merkez
• Sitokinlerin inhibisyonu
• (IL-1, tnf-alfa, IFN-gamma, IL-6, CSF-1)

130
Siklooksijenaz inhibitörleri

• Oksijen radikalleri ile etkilesme
• Lizozom membran stabilizasyonu
• Ilaçlarin pKa degerlerinin 3-5 civarinda olmasi
• Ilaçlar
• Planar özellikte anyonik maddeler

131
Siklooksijenaz inhibitörleri

• NSAII'lerin siniflandirilmasi
• Kimyasal yapilarina göre
• 1. Salisilatlar
• 2. Para.aminofenol türevleri
• 3. Pirazolon t.
• 4. Profenler (fenilpropionik asid t.)
• 5. Fenilasetikasid t.
• 6. Indolasetik asid t.
• 7. Fenamik asid t.
• 8. Oksikamlar
• 9. COX-2 inhibitörleri
• 10. Digerleri

132
1. Salisilatlar

• Aspirin ve sodyum salisilat
• En eski,
• en fazla, en yaygin kullanilan
• En ucuz
• Toksisitesi görece düsük
• COX-1 ve COX-2 irreversible inh. Eder
• Antitrombositik etki (uzun süreli düsük doz)
• Gastrik absorbsiyon
• Kanda ve Hepatik hidroliz
• Doza paralel t1/2 artar
• Renal ekskresyon

133
aspirin

• Analjezik amaçla 4 g / gun dozu geçmemeli
• Romatoid artritte en cabuk etkili ve en ucuz ilaç
• Antitrombositik (dusuk) dozda antienflamatuvar
  etki yok
• Reye sendromu ve cocuklarda kullanim riski
• Romatik atesli olgularda 5-8 g aspirin
• Kolorektal kanser riskinin azaltilmasi

134

• Sodyum Salisilat barsak kaplamali tablet. akut
  agrida tercih edilmez
• Salisilik asid
• Lokal solusyon, pomad.
• Metilsalisilat, (cilt)
• Fenilsalisilat (pomad gunes yanigi)
• Mesalazin (5-aminosalisilat) ve benzerleri
• Oral, rektal idiopatik enflamatuvar kolon
• Diflunisal (salisilik asidin diflurofenil turevi )

135
Ortak yan etkiler

• 1. G.I. Iritasyonu, kanamasi, ulserojenik etki
• Analjezik gastroenteropatisi
• En riskliden az riskliye dogru gruplar
• A/ ketorolak, indometasin, azapropazon,
  piroksikam, tolmetin
• B/ aspirin, naproksen, fenoprofen, sulindak
• C/ ibuprofen, diklofenak, etodolak, diflunisal
• D/ Cox-2 inihibitörleri
• Aspirin alkol
• Ulserli hastalarda riskleri

136

• Gastrik mukozal iritasyon, epigastrik siskinlik,
  dipepsi, bulanti kusma..
• Yan etkileri duzeltmek icin
• ranitidin v.b. H2 antagonistleri
• Misoprostol

137

• 2. Kan, hemostaz, (kanama zamani)
• 3. allerjik reaksiyonlar (aspirine duyarli astma)
• 4. solunum stimulasyonu (uncoupling), asidoz,
  dilatasyon, hiperkalemi
• 5. kardiyovaskuler sistem hipertansiflerde kan
  basincinin artmasi, cox2 inh. ve fatal yan
  etkiler!
• 6. salisilizm
• 7. urik asid ve glukoz metabolizmasi
  (diabetlilerde glisemiyi dusurur)

138

• 8. hepatotoksisite (hepatoensefalopati reye
  sendromu)
• 9. renal vaskuler etkiler, su tuz retansiyonu ve
  renal yetmezlik.. antihipertansif ilaçlara direnç
  gelismesi, papilla nekrozu, analjezik nefropatisi
• 10. yara iyilesmesi (gecikmeler)
• 11. aspirin, fertilite ve gebelik
• Uzun kullanimda fertilite sorunlari
• Ductus arteriosus erken kapanmasi
• Son trimesterde alinmamali

139

• 12. aspirin ve emzirme
• Bebek midesinde etki, bebekte asidoz, grand mal
  tutariklar
• 13. kondrotoksisite
• 14. reye sendromu
• Ergenlik öncesi donemde, nadir fakat fatal etki.
  (cocuklarda kullanilmasi riskli)
• Salisilat zehirlenmesi (solunum ve dolasim
  depresyonu ile fatal etki olabilir.. )

140
2. Para-aminofenol türevleri

• Parasetamol (asetaminofen)
• En az toksik olan
• Antienflamatuvar etkinlik dusuk
• Santral etki
• Oral, 3-4 saat maksimal etki
• Hepatik eliminasyon
• 500 1000 mg
• Renal ve hepatik yetmezliklerde doz azaltilir
• Allerji Fatal hepatik nekroz, hemolitik anemi
  nadiren..

141
3. Pirazolon türevleri

• Myelosupresyon (bazen fatal!)
• Su tuz retansiyonu
• gastroenteropati
• Aminopirin
• Propifenazon
• Metamizol sodyum (dipiron)
• Fenilbutazon
• Oksifenbutazon

142
4. Profenler (fenilpropionik asid t.)

• Kullanimi fazla
• S ve R enantiomerler metabolizmalari
  stereoselektif
• Ibuprofen
• Naproksen
• Fenbufen
• Tiaprofenik asid
• Ketoprofen
• Fenoprofen kalsiyum
• Flurbiprofen
• Indoprofen
• zomepirak

143
5. Fenilasetik asid turevleri

• Diklofenak sodyum
• Yan etkiler genellikle G.I. Sistemle ilgili
• Nadiren myelosupresyon
• Nabumeton
• Artritlerde, 1g, p.o. Tek doz /gun
• Çocuklarda guvenli degil.
• Fenklofenak

144
6. indolasetik asid t.

• Indometasin
• Analjezik, antipiretik antienflamatuvar
• Oral 50 mg , 600 mg aspirin esdegeri analjezi.
• Diartroz tipi eklemlerin osteoartirinde daha iyi
  sonuc verir.
• Gastrik, oesofagal, duedenal ulserasyonlar,
• Santral eksitason hepatit
• Renal islev bozukluklari
• Cocuklarda kontrindike
• asematasin

145

• Tolmetin
• Ketorolak tometamol
• Sulindak
• Familial adenomatoz poliposis tedavisinde etkili
• Cocuklarda kullanimi tavsiye edilmez

146
7. Fenamik asid t.

• Mefenamik asid
• Artritlerde kullanilir
• Gebelerde kontrindike
• Myelotoksisite, diare..
• Flufenamik asid
• Etofenamat
• Tolfenamik asid

147
8. Oksikamlar

• En uzun etki sureli NSAII'lerdir.
• Gunde tek doz yeterlidir
• G.I. Yan tesirleri fazla.
• Piroksikam
• Tenoksikam
• Nimesulid
• Prokuazon
• Azapropazon
• metotrimeprazin

148
9. COX-2 inhibitörleri

• Ilaçlarin IC50 degerlerinin orani önemli
• COX-2 tercih eden ilaçlar (meloksikam, etodolak)
• COX-2 selektiflerin, protrombotik potansiyelleri
  var.
• Koksib'ler..
• Ciddi kardiyovaskuler riskleri var (rofekoksib
  myokard infarktus riski nedenyle piyasadan
  çekilmistir)
• Selekoksib ilk COX-2 ye özgü inhibitor.
• Romatoid artrit ve osteoartritler

149
GUT Tedavisinde Kullanilan Ilaçlar

• Urik asid metabolizma bozuklugu
• Purinler ? hipoksantin ? ksantin ? urik asid
• (ksantin oksidaz) (ksantin oksidaz)
• Primer gut, herediterdir
• Sekonder gut, myeloid metaplazi, lösemi,
  polisitemilerde gorulur
• Profilaktik, surekli..

150

• Kolsisin
• Sadece gut artritinde antienflamatuvar etki
• Urat kristallerinin fagositozu inhibe olur
• Mikrotubul parcalanmasi
• p.o, 0.5 mg,
• B12 malabsorbsiyonu barsak mukoza epitel
  bozulmasi, nöropati
• Allopurinol
• Ksantin oksidaz inhibitoru
• p.o., bol su ile..

151

• Probenesid
• Renal proksimal tubul epitel transporter etkisi
  ile urik asid reabsorbsiyonu engellenir.
• Profilaksi
• Oncesinde , hastaya 3L / gun su verilir (su
  diurezi)
• 1 g potasyum sitrat ile idrar baziklestirilir
• Salisilatlar, aspirin urikozurik ilaç etkisini
  antagonize ederler
• Benzbromaron
• Probeneside benzer
• (sulindak)

152
Arachidonik asid diger urunleri

• endokannabinoidler
• Arachidonoyletanolamid (anandamid)
• 2-arachidonoyl gliserol (2-AG)
• Trombosit aktive edici faktor (Platelet-activating
  -factor)
• Fosfokolin turevi
• Guclu Vazodilator ve hipotansif etkili
• Renali vaskuler ve diger duz kas konstriksiyonu
• Lewis 3lu yaniti
• Trombosit agregasyonu. Trombositopeni yapar.
• En guclu ulserojenik madde..
• Ginkgolidler ile bloke olur (teboan)

153
(No Transcript)
154
(No Transcript)
155
. . .