Le vasculiti crioglobulinemiche

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Le vasculiti crioglobulinemiche
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CASO CLINICO

• Pz di sesso femminile, età 61 anni, 4 figli, vino
  in modiche quantità fino al 2000.
• Visitata nel marzo 2003.
• Appendicectomizzata.
• trasfusioni in occasioni di un parto.
• Ipertransaminasemia stabile da circa 30 anni
• riscontro recente di positività per HCV.
• Da due anni diabete mellito.
• Pratica biopsia epatica con rilievo di epatopatia
  cronica ad evoluzione cirrotica.
• Inoltre viriemia HCV ad alto titolo e genotipo 1B

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• Inizia terapia con Interferone pegilato ?2b, 12 k
  Dal a 1.5 mcg/Kg/settimanali e Ribavirina a circa
  10 mg/Kg/die ottenedo una negativizzazione della
  viremia e normalizzazione delle transaminasi.
• Pratica tale terapia a dosaggio pieno per 12
  mesi.
• Dopo 1 mese dalla sospensione, evidenza di
  porpora palpabile degli arti inferiori,
  artralgie, astenia e ipertransaminasemie con
  valore 10 volte la norma.
• Crioglobulinemia a livello sierico con viremia
  positiva ad alto titolo.
• Raccordo anamnestico evidenzia come le
  manifestazioni cutanee si fossero già presentate
  sporadicamante alcuni anni prima.

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CRIOGLOBULINEMIA
La crioglobulinemia è definita come la presenza
di immunoglobuline (Ig) circolanti monoclonali o
policlonali che precipitano a freddo, cioè a
temperature al di sotto di 37 C, con consumo dei
fattori del complemento.
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VASCULITE CRIOGLOBULINEMICA
Le vasculiti crioglobulinemiche (VC) comprendono
un gruppo di patologie sistemiche caratterizzate
da lesioni infiammatorie interessanti vasi di
medio e piccolo calibro (vasculite
leucocitoclastica), secondarie alla deposizione
di immunocomplessi circolanti crioprecipitabili e
complemento ad andamento cronico
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CLASSIFICAZIONE DELLE CRIOGLOBULINEMIE
Tipo 1 Singola Monoclonale Ig M (rar. Ig G) Waldestrom Mieloma M. M. Linfoprol.
Tipo 2 Mista con Componente Monoclonale Ig M (monocl./FR) Ig G (policl.) Infezioni cron. Autoimmunità M. Linfoprol.
Tipo 3 Mista policlonale Ig M Ig G Infezioni cron. Autoimmunità M. Linfoprol.
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PATOGENESICR

• La CRIOGLOBULINEMIA MISTA (tipo 2 o 3) si associa
  allinfezione da HCV nell80-90 dei casi. LHCV
  virus epatotropo e linfotropo favorisce una
  proliferazione policlonale di linfociti B.

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HCV
ATTIVAZIONE OLIGOCLONALE
E2
CD81
Translocazione T (14 18)
LINFOCITA B
ATTIVAZIONE MONOCLONALE
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COFATTORI

• Maggiore suscettibilità genetica
• Prolungata stimolazione antigenica
• Attivazione policlonale dei linfociti B
• Particolari proprietà superantigeniche di agenti
  infettivi
• Attivazione di protoncogeni
• Riduzione della clearance degli immunocomplessi
  circolanti da parte del sistema
  reticolo-endoteliale nel fegato
• Cross-reattività dei vari antigeni.

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PATOGENESI V.C.
IG Mono/oligoclonali
Linfocita B attivato
Attivazione complemento Citochine Richiamo
leucociti
VASCULITE LEUCOCITOCLASTICA
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MANIFESTAZIONI CLINICHE

• TRIADE DI MELTZER
• ASTENIA
• ARTRALGIE
• PORPORA PALPABILE ORTOSTATICA
• inoltre
• INTERESSAMENTO MULTIDISTRETTUALE

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STADIAZIONE
E possibile dividere la VC in tre stadi clinici
corrispondenti ad una malattia progressivamente
più severa e ad una prognosi più infausta, ed in
due varietà cliniche, A e B a seconda che la
funzionalità renale sia normale o alterata
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SIEROLOGIA (1)Rilievo e tipizzazione
crioglobuline

• Sangue venoso posto a 37 C per 2 ore, per
  ottenere una completa coagulazione,a 4 C per 96
  ore affinchè le crioproteine possano precipitare.
  
• I crioprecipitati, detti crioliti, sono
  sottoposti a lavaggio in 4 tempi
• Immunolettroforesi su gel di poliacrilamide o
  immunofissazione delle compononti mono e
  policlonali

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• SIEROLOGIA (2)
• Ipocomplementemia, nel 90 dei pazienti con VC,
  distingue tali vasculiti da quelle normo o iper
  complementinemiche con ANCA positivi quali la
  GRANULOMATOSI DI WEGENER.
• Fattore 4 del complemento ?
• Fattore 3 del complemento decorso fluttuante
• Fattore reumatoide circolante presente ad alto
  titolo.

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SIEROLOGIA (3)

• Anticorpi anti virus C dellepatite nel 90 dei
  casi
• HCV Rna presente nell80 dei casi (ricercarlo
  nel criocrito!)
• Ipertransaminasemia, creatinina, proteinuria
• Anticorpi anti HBV, HBS ag, anticorpi antinucleo,
  antimuscololiscio, antifosfolipidi

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DIAGNOSI DIFFERENZIALE

• Panarterite
• Arterite a cellule giganti di Horton
• Vasculiti cerebrali
• Tutte con coinvolgimento di vasi di piccolo e
  medio calibro

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TERAPIA (1)

• Fino a pochi anni fa, utilizzo di
  immunosoppressori (ciclofosfamide, azatioprina,
  metotrexate) a dosi medio-bassi nellipotesi di
  una patogenesi autoimmune
• La terapia steroidea ad alto dosaggio riservata
  soprattutto alle fasi di acuzie e di grave
  compromissione renale.
• Plasmaferesi
• Una dieta a basso contenuto antigenico (low
  antigen content diet / LAC diet) è stata
  utilizzata in molti disordini mediati da
  immunocomplessi (GN da IgA). Tale dieta migliora
  la clearance degli immunocomplessi favorendo
  lattività del SRE.

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TERAPIA (2)

• Dopo la scoperta della stretta correlazione tra
  CM e virus C, si preferisce utilizzare
  interferone ? (IFN ?) per la sua azione
  antiproliferativa, immunomodulante nonché
  antivirale.
• Attualmente si utilizzano gli interferoni
  pegilati (Peg-IFN), strutturati per avere
  unemivita maggiore e quindi un titolo costante a
  livello ematico e associati alla ribavirina,
  farmaco antivirale analogo degli acidi
  ribonucleici
• Risposta sostenuta 50

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Complicanze della terapia con interferone

• Peggioramento della neuropatia periferica
  sensitivo-motoria
• Poliartriti similreumatoidi
• Disordini tiroidei
• Disfunzioni erettili

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PROSPETTIVE (1)

• Si aspettano risultati sulla sperimentazione dei
  vaccini contro lHCV, la terapia con vaccino
  ricombinante avrebbe come obiettivo quello di
  impedire levoluzione clinica delle infezioni da
  HCV in forme extraepatiche complicate, comprese
  le VC.

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PROSPETTIVE (2)

• RITUXIMAB, anticorpo monoclonale chimerico che
  lega lantigene di superfice CD20 dei linfociti
  B. Dopo inibizione selettiva delle cellule B è
  stato osservato un miglioramanto
  clinico-sierologico delle VC

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CONCLUSIONI (1)

• Lapproccio terapeutico delle VC va modulato in
  ogni singolo paziente e sulla base della gravità
  del quadro clinico
• Durante le fasi asintomatiche della malattia non
  è necessario ALCUN TRATTAMENTO.
• Per sintomi lievi-moderati, come la porpora sono
  utili bassi dosaggi di STEROIDI.
• Nelle forme più gravi utilizzo di INTERFERONE
  PEGILATO-RIBAVIRINA soprattutto se coesiste
  epatite attiva

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CONCLUSIONI (2)

• I casi più gravi con severe manifestazioni
  vasculitiche devono essere trattati prontamente
  con terapia combinata basata su
• PLASMAFERESI
• ALTE DOSI DI STEROIDI
• IMMUNOSOPPRESSORI
• RITUXIMAB (?)
• È utile monitorare la malattia con particolare
  attenzione alle complicanze neoplastiche (LNH)