ANTIHISTAM

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ANTIHISTAMÍNICOS H1

• Ph.D. Randolph Alonso

2
Antihistamínicos

• Son fármacos que se usan para contrarrestar o
  bloquear los efectos causados en el organismo por
  la liberación de histamina.

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Antihistamínicos tipo H1.

• Efectos de los antihistamínicos tipo H1.
• 1.-Acción antihistamínica.-inhiben los efectos
  de la histamina.
• 2.-Efectos sobre el SNC.
• Depresor.
• Algunos son eficaces para prevenir mareos (pero
  no son útiles si el mareo ya esta presente).
• 3. Acción anticolinérgica
• Los derivados de etanolamina y etilendiamina
  pueden antagonizar a la acetilcolina en los
  nervios periféricos, es decir producen efectos
  semejantes a los de la atropina.

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Efectos de los antihistamínicos tipo H1.

• 4.-Acción antiadrenérgica.
• Los derivados de la fenotiacina ejercen ligero
  efecto de bloqueo de los receptores alfa
  adrenérgicos.

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Efectos de los antihistamínicos tipo H1.

• 5.-Acción anestésica local.
• La difenhidramina y la prometacina
  principalmente, pero en realidad la mayoría de
  los antihistamínicos pueden producir anestesia
  local debido a que bloquean los canales del Na en
  la célula.

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Efectos de los antihistamínicos tipo H1.

• 6.-Acción antiserotoninérgica. Algunos
  antihistamínicos, por ejemplo la ciproheptidina
  pueden bloquear a los receptores de la
  serotonina.

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Antihistamínicos

• La histamina es una amina primaria derivada del
  imidazol.
• La mayor fuente de histamina en el cuerpo humano
  son los mastocitos.
• Esta se almacena en forma inactiva dentro de los
  gránulos basófilos de los mastocitos tisulares y
  leucocitos circulantes.

8
(No Transcript)
9
Tautómeros de la Histamina
El mono y el dicatión son considerados formas
biológicamente activas, la especie no protonada,
es la que atraviesa las membranas.
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4-Cloroimidazol, tiazole, 1,2,4-triazol y
piridina análogos agonista de la
histamina. Monocatión alílico es suficiente
para actividad agonista. Grupo-Me en posición
alfa reduce el tautomerismo, aumenta la
selectividad por el receptor H3
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Conformación Gauche, o eclipsada, inducido por
el grupo a-metil ? H3. Conformación anti o
trans ? H1 y H2
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(No Transcript)
13
(No Transcript)
14
(No Transcript)
15
La Histamina se sintetiza en el aparato de Golgi
en las células mastocitos y basófilos por
descarboxilación enzimática. Alergeno -
Antígeno ? IgE (interviene en el proceso de
hipersensibilidad) ? Fc?RI receptor ( superficie
de la célula Mastocito) ? dimerización IgE-Fc
(alergeno) ? exocitosis de granulositos
(histamina y citoquinas).
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• Tipos de receptores histamínicos

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Receptores H1

• Están en el músculo liso bronquial,
  gastrointestinal y en el cerebro.

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Receptores H2

• Presentes en la mucosa gástrica, útero y cerebro.
  
• Aumentan también la permeabilidad vascular y
  estimulan la secreción ácida gástrica.

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Receptores H3

• Están en el cerebro y en el músculo liso
  bronquial. Son responsables de vasodilatación
  cerebral y podrían estar implicados en un sistema
  de retroalimentación o feedback negativo, por el
  cual la histamina inhibe su propia síntesis y
  liberación desde las terminaciones nerviosas

20
(No Transcript)
21
QUÍMICA DE LOS ANTIHISTAMÍNICOS

• Los antihistamínicos típicos poseen una cadena
  lateral de etilamina (similar a la de la propia
  histamina) unida a uno o más grupos cíclicos.

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Clasificación ANTIHISTAMÍNICOS H1

• 1ª GENERACIÓN
• 2ª GENERACIÓN

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• Recuerden que este tema requiere 10 horas de
  estudio independiente
• Las horas de consulta son los Jueves de 900 a
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1ª GENERACIÓN O SEDATIVOS

• DIFENHIDRAMINA
• DIMENHIDRINATO
• CLORFENIRAMINA
• HIDROXICINA
• PROMETAZINA
• KETOTIFENO

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Características Estructurales

• Las características estructurales de los
  antagonistas de receptores H1 se han empleado
  históricamente para clasificarlos en seis grupos
  químicos
• etilendiaminas
• etanolaminas
• alquilaminas
• fenotiazinas
• piperazinas
• piperidinas

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Etilendiaminas primera generación H1. Sedante a
nivel del SNC
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Etanolaminas o aminoalquiléter ? difenhidramina,
vida ½? , Efecto anticolinérgico ?
taquicardia Sedante a nivel del SNC ? sueño
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Actividad antihistamínica del esteroisómero de
clemastina
Actividad antihistamínica del esteroisómero de
clemastina RRgtSS gtR,S gt S,R enantiómeros
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Alcanos y alquenos antihistamínicos
ampliamente utilizados ?
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Piperazinas
Piperazinas están relacionadas con
etilenediaminas y las etanolaminas benziléter ?
Vértigo, mareos, supresión de las nauseas y
vómitos. Ciclizina y meclizina ? Efecto
Teratogénico ratones, en humano (?) Hidroxizina
ansiedad y estrés emocional, Metabolito ácido
Cetirizina II Generación, Sedante a nivel del SNC
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Antihistamínicos tricíclicos
Fenotiazina cadena lateral 2 átomo C máximo, 3 o
mas átomos de C efecto antipsicótico
32
Antihistamínicos tricíclicos
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Nuevos Antagonistas

• Varios de los nuevos antagonistas de los
  receptores H1 son piperidinas o al menos poseen
  anillos piperidínicos

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Antihistamínicos

• Los antihistamínicos de primera generación
  contienen anillos aromáticos y sustituyentes
  alquil que los hacen lipofílicos, lo que explica
  su capacidad para cruzar la barrera
  hematoencefálica (BHE)

Difenilhidramina
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Antihistamínicos

• Esto ha intentado evitarse suprimiendo o
  añadiendo radicales en la estructura molecular.
  Así, terfenadina precisa su estructura
  t-butil-fenilbutanol para no cruzar la BHE.

Terfenadina
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Antihistamínicos

• El grupo etilamina, común a los
  antihistamínicos, también es compartido por
  muchos anticolinérgicos y bloqueantes
  adrenérgicos, por lo que estos compuestos tienen
  efectos antidopaminérgicos, antiserotoninérgicos
  y antimuscarínicos, que en muchos pacientes
  resultan indeseables, aunque también se han
  utilizado con fines terapéuticos

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Antihistamínicos

• La acción antiemética de muchos antihistamínicos
  (difenhidramina, dimenhidrinato, fenotiacinas) se
  deben en gran parte a sus propiedades sedantes y
  anticolinérgicas centrales

difenhidramina
dimenhidrinato
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Antihistamínicos

• Con algunos antihistamínicos, tales como
  ciproheptadina, ketotifeno, astemizol y
  cetirizina, se produce, además, un incremento del
  apetito, que se ha atribuido a una acción
  anti-serotoninérgica.

cetirizina
astemizol
ciproheptadina
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Antihistamínicos

• Este efecto indeseable, que está bien
  establecido para ciproheptadina, sobre todo, se
  ha utilizado a menudo en "reconstituyentes"

ciproheptadina
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2ª GENERACIÓN O NO SEDATIVOS

• LORATADINA
• CETIRIZINA
• EBASTINA
• EPINASTINA
• TERFENADINA
• ASTEMIZOL

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Segunda generación
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Loratadina

• La loratadina y su metabolito descarboetoxilorata
  dina inhiben la liberación de triptasa y
  a2-macroglobulina, interleucina 6 (IL-6) e IL-8,
  leucotrienos y prostaglandina D2 (PGD2) y la
  expresión de ICAM-1 y de antígenos HLA-II en la
  superficie de células epiteliales.

Loratadina
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Loratadina
LORATADINE
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Síntesis Loratadina
Reactivos (a) diethyl 3-chlorobenzylphosphonate,
NaOMe, DMF, 35, then 0.5 h at rt (b) 5 Pd-C,
EtOAc (c) HOAc, H2O2, 20 h, 60 (d) DMS, 80, 3
h (e) H2O, NaCN, 20 h, rt
45
Síntesis Loratadina
Reactivos (f) NaOH, EtOH, reflux (g) SOCI2,
PhH, reflux, 1.5 h (h) CS2, AICl3, 19 h, rt
(i) Et20, Mg, N-methyl-4-chloropiperidine, reflux
6 h (j) c.H2SO4, 2 h, rt
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Síntesis Loratadina
Reactivos (k) ethyl chloroformato PhH, reflux, 2
h
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Metabolismo de Loratadina
Metabolismo vía procesos oxidativos y no
hidrólisis directa. No ? SNC metabolito No
afecta canal K células cardíacas
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Antihistamínicos

• Loratadina tiene un radical éster carboxietil
  para limitar su distribución en el SNC

Loratadina
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Cetirizina

• La cetirizina reduce la atracción de las células
  inflamatorias tras la provocación con antígeno e
  inhibe la expresión de la molécula de adhesión
  intercelular-1 (ICAM-1) en la superficie de
  células epiteliales. También podría bloquear la
  producción de leucotrienos (LTC4) inducida por
  antígeno.

cetirizina
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Cetirizina Zyrtec
Interacciona con Fármacos Anti-colinergico y
depresores del sistema nervioso central
CETIRIZINE
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Síntesis Cetirizina
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Metabolismo del Hidroxizina a Cetirizina
Altamente selectivo H1, no cardiotóxico, Sedante
a nivel del SNC (II generación)
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Terfenadina

• La terfenadina inhibe los productos de
  activación de eosinófilo, así como la expresión
  de ICAM-1 de superficie, y puede inhibir la
  liberación de leucotrienos, basófilos y
  eosinófilos.

Terfenadina
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Terfenadina
TERFENADINE
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Síntesis Terfenadina
Reacctivos (a) PhMgBr, Et20, -20, 45 min then
reflux 1 h (b) PtO2, MeOH, H2, 3-4 atm. (c)
AICla (d) KHCOa, KI, PhMe, reflux, 60 h
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Síntesis Terfenadina
TERFENADINE
Reacctivos (e) KOH, MeOH, KBH4, 0, 1 h.
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Terfenadina metabolito
Terfenadina ? Fexofenadina? No arritmias
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Astemizol (HISMANAL)

• Retirado del Mercado US por producir
  prolongación de las arritmias ventriculares,
  debido a sus metabolitos, además el rango de
  seguridad es muy estrecho.
• El astemizol no se ha relacionado con
  somnolencia, aunque sí con ganancias de peso

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Astemizol
ASTEMIZOLE
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Síntesis Astemizol
Reacctivos (a) NaOH, H2O, CS2, CICO2Et, 10 then
60, 2 h (b) EtOH, rt, 16 h
61
Síntesis Astemizol
Reacctivos (c) Mel, EtOH, reflux 8 h (d) p-F-
C6H4CH2Br, Na2COS, DMF, 70.
62
Síntesis Astemizol
Reacctivo (e) 48 HBr, reflux 3 h (f)
p-MeO-C6H4(CH2)20Ms, Na2COS, DMF, 16 h, 70.
63
Metabolismo del Astemizol
Metabolismo del Astemizol 4-aminopiperidina,
tóxico cardiovascular Norastemizol es el
metabolito activo seguro.
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Azelastina

• La azelastina tópica, inicialmente estudiada
  como un antihistamínico "de acción dual" de
  perfil clínico similar a ketotifeno u oxatomida,
  también parece disminuir el infiltrado eosinófilo
  y la expresión de ICAM-1 de superficie en células
  epiteliales nasales.

AstelinÃ? Nasal Spray contains 0.1 azelastine
hydrochloride in an aqueous solution at pH 6.8
0.3. It also contains benzalkonium chloride (125
mcg/mL), edetate disodium, hypromellose, citric
acid, dibasic sodium phosphate, sodium chloride,
and purified water.
azelastina
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Azelastina

• Clinical interaction studies with the known
  CYP3A4 inhibitor erythromycin failed to
  demonstrate a pharmacokinetic interaction.
• Cimetidine (400 mg twice daily), a nonspecific
  P450 inhibitor, raised orally administered mean
  azelastine (4 mg twice daily) concentrations by
  approximately 65.
• Ketoconazole (200 mg twice daily for seven days)
  interfered with the measurement of azelastine
  plasma concentrations however, no effects on QTc
  were observed.

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Ebastina

• La ebastina podría tener un efecto antagonista
  sobre la liberación inducida por IgE de
  prostaglandina D2 y leucotrieno C4/D422.

ebastina