ANTIHISTAM

1
ANTIHISTAMÍNICOS H1

• Ph.D. Randolph Alonso

2
Antihistamínicos

• Son fármacos que se usan para contrarrestar o
  bloquear los efectos causados en el organismo por
  la liberación de histamina.

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Antihistamínicos tipo H1.

• Efectos de los antihistamínicos tipo H1.
• 1.-Acción antihistamínica.-inhiben los efectos
  de la histamina.

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Efectos de los antihistamínicos tipo H1.

• 2.-Efectos sobre el SNC.
• Depresor.
• Algunos son eficaces para prevenir mareos (pero
  no son útiles si el mareo ya esta presente).

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Efectos de los antihistamínicos tipo H1.

• 3.-Acción anticolinérgica.
• Los derivados de etanolamina y etilendiamina
  pueden antagonizar a la acetilcolina en los
  nervios periféricos, es decir producen efectos
  semejantes a los de la atropina.

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Efectos de los antihistamínicos tipo H1.

• 4.-Acción antiadrenérgica.
• Los derivados de la fenotiacina ejercen ligero
  efecto de bloqueo de los receptores alfa
  adrenérgicos.

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Efectos de los antihistamínicos tipo H1.

• 5.-Acción anestésica local.
• La difenhidramina y la prometacina
  principalmente, pero en realidad la mayoría de
  los antihistamínicos pueden producir anestesia
  local debido a que bloquean los canales del Na
  en la célula.

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Efectos de los antihistamínicos tipo H1.

• 6.-Acción antiserotoninérgica. Algunos
  antihistamínicos, por ejemplo la ciproheptidina
  pueden bloquear a los receptores de la
  serotonina.

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Antihistamínicos

• La histamina es una amina primaria derivada del
  imidazol.
• La mayor fuente de histamina en el cuerpo humano
  son los mastocitos.
• Esta se almacena en forma inactiva dentro de los
  gránulos basófilos de los mastocitos tisulares y
  leucocitos circulantes.

10
histamina

• La histamina o ß-aminoetilimidazol fue aislada
• por vez primera en 1907 por Windaus y Vogt.
• En l910, Daley y Laidlow estudiaron su efecto
• biológico y descubrieron que estimulaban a
• diversos músculos lisos, además de tener intenso
• efecto vasodepresor.

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Receptor H1 Receptor H2 Receptor H3 Receptor H4
Músculo liso de vía aérea y gastrointestinal, aparato cardiovascular, médula suprarrenal, células endoteliales, linfocitos, sistema nervioso central. Sistema nervioso central, corazón, músculo liso de útero y vascular, basófilos, mastocitos, linfocitos B y T. Neuronas en el sistema nervioso central, nervios periféricos, mastocitos gástricos. Pulmón, hígado, bazo, sistema nervioso central, neutrófilos eosinófilos. corazón, musculoesquelético.
Contracción del músculo liso bronquial, prurito, dolor, permeabilidad vascular aumentada, hipotensión, rubicundez facial, liberación de mediadores de la inflamación, generación de prostaglandinas, reclutamiento de células inflamatorias, secreción de moco de la mucosa bronquial, cefalea, taquicardia, activación de nervios aferentes vagales de vías aéreas estimulando los receptores de la tos, tiempo de conducción del nodo atrioventricular Permeabilidad vascular aumentada, secreción gástrica del HCl, Relajación del músculo liso bronquial, producción de moco de las vías aéreas, acción cronotrópica () en músculo del atrio, acción inotrópica () en músculo ventricular, efecto lipolítico en células sebáceas, estimulación de células t supresoras, quimiotaxis de neutrófilos y basófilos y la liberación de sus enzimas, citotoxicidad y proliferación de linfocitos, actividad de los natural killer, hipotensión, rubicundez, cefalea, taquicardia. Previene la broncoconstricción excesiva, inhibe la secreción de ácido gástrico, vasodilatación de vasos cerebrales, funciona como feedback () para liberación de neurotransmisores en los nervios periféricos, controla la producción de histamina en neuronas histaminérgicas del sistema nervioso central, controla la liberación de neurotransmisores en el sistema nervioso central. corazón, vasos (vena safena), tejido linfoide (adenoides), aparato digestivo y vía aérea en esta última se ha encontrado en los nervios colinérgicos posganglionares y su función es la de mediar la transmisión colinérgica en el bronquio humano, evitando un efecto de exceso de broncoconstricción Presumiblemente participa en procesos inflamatorios como la alergia y el asma.
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Receptor

• Asociado con proteína G
• H-1 487 aminoácidos, 7 dominios trans membrana,
• Función N-glicolización, Fosforilación de
  proteina-Quinaza A y C.
• 2 mensajero es el fosfaditil Inositol
• H1 40 de homóloga con los recetores muscarínicos
  M1 y M2.

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Receptor H1
Gq/11 complejo de hidrólisis/ Inositol, DAG/
Fosfolipasa C Ca 2 Na K
Los Antagonistas bloqueadores de calcio
Histamina
Histamina fosfolipasa D, Fosfolipasa A2,
estimula NFkB trascripción de genes
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Tautómeros de la Histamina
El mono y el dicatión son considerados formas
biológicamente activas, la especie no protonada,
es la que atraviesa las membranas.
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4-Cloroimidazol, tiazole, 1,2,4-triazol y
piridina análogos agonista de la
histamina. Monocatión alílico es suficiente
para actividad agonista. Grupo-Me en posición
alfa reduce el tautomerismo, aumenta la
selectividad por el receptor H3
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Conformación Gauche, o eclipsada, inducido por
el grupo a-metil ? H3. Conformación anti o
trans ? H1 y H2
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La Histamina se sintetiza en el aparato de Golgi
en las células mastocitos y basófilos por
descarboxilación enzimática. Almacenaje y
liberación de la histamina Mastocitos ? gránulos
secretores Basófilos ? Sulfato de chondroitin
Alergeno - Antígeno ? IgE (interviene en el
proceso de hipersensibilidad) ? Fc?RI receptor (
superficie de la célula Mastocito) ? dimerización
IgE-Fc (alergeno) ? exocitosis de granulositos
(histamina y citoquinas).
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• TIPOS DE RECEPTORES HISTAMÍNICOS

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Receptores H1

• Están en el músculo liso bronquial,
  gastrointestinal y en el cerebro.

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Receptores H2

• Presentes en la mucosa gástrica, útero y cerebro.
  
• Aumentan también la permeabilidad vascular y
  estimulan la secreción ácida gástrica.

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Receptores H3 Autorecepor o heteroreceptor

• Están en el cerebro y en el músculo liso
  bronquial.
• Son responsables de vasodilatación cerebral y
  podrían estar implicados en un sistema de
  retroalimentación o feedback negativo, por el
  cual la histamina inhibe su propia síntesis y
  liberación desde las terminaciones nerviosas.
• Neuronas Centrales y periféricas Hitaminergicas y
  no hitaminergicas.

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Receptores H4

• Mediador de mediadores pro-inflamatorios
• y de modular la respuesta quimiostática e
  mastócitos y eosinófilos.

23
(No Transcript)
24
QUÍMICA DE LOS ANTIHISTAMÍNICOS

• Los antihistamínicos típicos poseen una cadena
  lateral de etilamina (similar a la de la propia
  histamina) unida a uno o más grupos cíclicos.

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Inhibidores de la liberación de Histamina

• Ammi visnaga Espasmolítico por los antiguos
  egipcios.
• Cromolyn asma bronquial conjuntivitis alérgica

Inhibidor de la degranulación de las células
matositos
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Inhibidores de la Histamina liberada
Piperoxan primer antagonista de los receptores
de Histamina, usado en Modelos de anafilaxis en
guinea cerdos.
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Clasificación ANTIHISTAMÍNICOS H1

• 1ª GENERACIÓN
• 2ª GENERACIÓN

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1ª GENERACIÓN O SEDATIVOS

• DIFENHIDRAMINA
• DIMENHIDRINATO
• CLORFENIRAMINA
• HIDROXICINA
• PROMETAZINA
• KETOTIFENO

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Características Estructurales

• Las características estructurales de los
  antagonistas de receptores H1 se han empleado
  históricamente para clasificarlos en seis grupos
  químicos
• etilendiaminas
• etanolaminas
• alquilaminas
• fenotiazinas
• piperazinas
• piperidinas

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Etilendiaminas primera generación H1. Sedante a
nivel del SNC
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Etanolaminas o aminoalquiléter ? difenhidramina,
vida ½? sueño Efecto anticolinérgico ?
taquicardia Sedante a nivel del SNC
32
Actividad antihistamínica del esteroisómero de
clemastina
Actividad antihistamínica del esteroisómero de
clemastina RRgtSS gtR,S gt S,R enantiómeros
33
Estructuras relacionadas con la difenhidramina.
34
CONTINUAMOS
35
Alcanos y alquenos antihistamínicos
ampliamente utilizados ?
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Piperazinas
Piperazinas están relacionadas con
etilenediaminas y las etanolaminas benziléter ?
Vértigo, mareos, supresión de las nauseas y
vómitos. Ciclizina y meclizina ? Efecto
Teratogénico ratones, en humano (?) Hidroxizina
ansiedad y estrés emocional, Metabolito ácido
Cetirizina II Generación, No Sedante a nivel del
SNC
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Antihistamínicos tricíclicos
Fenotiazina cadena lateral 2 átomo C máximo, 3 o
mas átomos de C efecto antipsicótico
38
Antihistamínicos tricíclicos
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Nuevos Antagonistas

• Varios de los nuevos antagonistas de los
  receptores H1 son piperidinas o al menos poseen
  anillos piperidínicos

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Antihistamínicos

• Los antihistamínicos de primera generación
  contienen anillos aromáticos y sustituyentes
  alquil que los hacen lipofílicos, lo que explica
  su capacidad para cruzar la barrera
  hematoencefálica (BHE)

Difenilhidramina
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Antihistamínicos

• Esto ha intentado evitarse suprimiendo o
  añadiendo radicales en la estructura molecular.
  Así, terfenadina precisa su estructura
  t-butil-fenilbutanol para no cruzar la BHE.

Terfenadina
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Antihistamínicos

• El grupo etilamina, común a los
  antihistamínicos, también es compartido por
  muchos anticolinérgicos y bloqueantes
  adrenérgicos, por lo que estos compuestos tienen
  efectos antidopaminérgicos, antiserotoninérgicos
  y antimuscarínicos, que en muchos pacientes
  resultan indeseables, aunque también se han
  utilizado con fines terapéuticos

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Antihistamínicos

• La acción antiemética de muchos antihistamínicos
  (difenhidramina, dimenhidrinato, fenotiacinas) se
  deben en gran parte a sus propiedades sedantes y
  anticolinérgicas centrales

difenhidramina
dimenhidrinato
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Antihistamínicos

• Con algunos antihistamínicos, tales como
  ciproheptadina, ketotifeno, astemizol y
  cetirizina, se produce, además, un incremento del
  apetito, que se ha atribuido a una acción
  anti-serotoninérgica.

cetirizina
astemizol
ciproheptadina
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Antihistamínicos

• Este efecto indeseable, que está bien
  establecido para ciproheptadina, sobre todo, se
  ha utilizado a menudo en "reconstituyentes"

ciproheptadina
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2ª GENERACIÓN O NO SEDATIVOS

• LORATADINA
• CETIRIZINA
• TERFENADINA
• ASTEMIZOL
• EBASTINA
• EPINASTINA

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Segunda generación
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Loratadina

• La loratadina y su metabolito descarboetoxilorata
  dina inhiben la liberación de triptasa y
  a2-macroglobulina, interleucina 6 (IL-6) e IL-8,
  leucotrienos y prostaglandina D2 (PGD2) y la
  expresión de ICAM-1 y de antígenos HLA-II en la
  superficie de células epiteliales.

Loratadina
49
Loratadina
LORATADINE
50
Síntesis Loratadina
Reactivos (a) diethyl 3-chlorobenzylphosphonate,
NaOMe, DMF, 35, then 0.5 h at rt (b) 5 Pd-C,
EtOAc (c) HOAc, H2O2, 20 h, 60 (d) DMS, 80, 3
h (e) H2O, NaCN, 20 h, rt
51
Síntesis Loratadina
Reactivos (f) NaOH, EtOH, reflux (g) SOCI2,
PhH, reflux, 1.5 h (h) CS2, AICl3, 19 h, rt
(i) Et20, Mg, N-methyl-4-chloropiperidine, reflux
6 h (j) c.H2SO4, 2 h, rt
52
Síntesis Loratadina
Reactivos (k) ethyl chloroformato PhH, reflux, 2
h
53
Metabolismo de Loratadina
Metabolismo vía procesos oxidativos y no
hidrólisis directa. No ? SNC metabolito No
afecta canal K células cardíacas
54
Antihistamínicos

• Loratadina tiene un grupo carboxietil éster para
  limitar su distribución en el SNC

Loratadina
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Cetirizina

• La cetirizina reduce la atracción de las células
  inflamatorias tras la provocación con antígeno e
  inhibe la expresión de la molécula de adhesión
  intercelular-1 (ICAM-1) en la superficie de
  células epiteliales. También podría bloquear la
  producción de leucotrienos (LTC4) inducida por
  antígeno.

cetirizina
56
Cetirizina
CETIRIZINE
57
Síntesis Cetirizina
58
Metabolismo del Hidroxizina a Cetirizina
Altamente selectivo H1, no cardiotóxico, (II
generación). Pro-fármaco
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Terfenadina

• La terfenadina inhibe los productos de
  activación de eosinófilo, así como la expresión
  de ICAM-1 de superficie, y puede inhibir la
  liberación de leucotrienos, basófilos y
  eosinófilos.

Terfenadina
60
Terfenadina
TERFENADINE
61
Síntesis Terfenadina
Reacctivos (a) PhMgBr, Et20, -20, 45 min then
reflux 1 h (b) PtO2, MeOH, H2, 3-4 atm. (c)
AICla (d) KHCOa, KI, PhMe, reflux, 60 h
62
Síntesis Terfenadina
TERFENADINE
Reacctivos (e) KOH, MeOH, KBH4, 0, 1 h.
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Terfenadina metabolito
Terfenadina ? Fexofenadina? No arritmias
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Astemizol

• El astemizol no se ha relacionado con
  somnolencia, aunque sí con ganancias de peso, se
  encuentra retirado del mercado US, por su margen
  de seguridad muy estrecho, bajo supervisión del
  farmacéutico sigue siendo una muy buen opción

65
Astemizol
ASTEMIZOLE
66
Síntesis Astemizol
Reacctivos (a) NaOH, H2O, CS2, CICO2Et, 10 then
60, 2 h (b) EtOH, rt, 16 h
67
Síntesis Astemizol
Reacctivos (c) Mel, EtOH, reflux 8 h (d) p-F-
C6H4CH2Br, Na2COS, DMF, 70.
68
Síntesis Astemizol
Reacctivo (e) 48 HBr, reflux 3 h (f)
p-MeO-C6H4(CH2)20Ms, Na2COS, DMF, 16 h, 70.
69
Metabolismo del Astemizol
Metabolismo del Astemizol 4-aminopiperidina,
tóxico cardiovascular Norastemizol es el
metabolito activo seguro.
70
Azelastina

• La azelastina tópica, inicialmente estudiada
  como un antihistamínico "de acción dual" de
  perfil clínico similar a ketotifeno u oxatomida,
  también parece disminuir el infiltrado eosinófilo
  y la expresión de ICAM-1 de superficie en células
  epiteliales nasales.

azelastina
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Ebastina

• La ebastina podría tener un efecto antagonista
  sobre la liberación inducida por IgE de
  prostaglandina D2 y leucotrieno C4/D422.

ebastina
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Ebastina metabolito
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Otros anti-histamínicos
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Edulcorantes
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Edulcorantes
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Productos Lácteos
Cuál seria el método mas viable para analizar N
en leche?
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Candy with chemical in Chinese milk found in
Conn.

• The U.S. Food and Drug Administration is working
  with state and local governments to check for and
  test products that could possibly be contaminated
  with melamine. Last Friday, the FDA warned
  consumers not to consume White Rabbit Candy and
  Mr. Brown coffee products because of possible
  melamine contamination.
• The vanilla-flavored candy has also been pulled
  from shelves in Hawaii, Asia and Britain, and
  tests in Singapore and New Zealand last week
  found White Rabbit sweets tainted with melamine.
  The Shanghai-based maker of the candy, Guan Sheng
  Yuan Co., said last week it was halting
  production of the sticky, taffy-like confection,
  an iconic brand beloved by generations of
  Chinese.
• The candy is sold in more than 50 countries
  throughout Asia and the world, including most of
  the Chinatowns in the United States. Overseas
  sales have reached 160 million over the past
  five years

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http//pubs.acs.org/isubscribe/journals/cen/86/i38
/html/8638cover.html

• September 22, 2008 Volume 86, Number 33pp. 17-28
• Resetting Priorities, The already challenging
  path to an HIV vaccine takes
• a hard turn after recent clinical trials.

• TOPPING HIV The broadly neutralizing antibody b12
  (blue) binds with a critical target (purple) on
  the HIV-1 gp120 surface protein (red, with white
  glycans). Binding is similar to how HIV attaches
  to the CD4 receptor (yellow) to enter immune
  system cells