Polypharmakotherapie: zuviel des Guten?

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Polypharmakotherapie zuviel des Guten?

• Stephan Krähenbühl
• Klinische Pharmakologie Toxikologie
• Universitätsspital Basel
• kraehenbuehl_at_uhbs.ch

2
Inhalt

• Praktische Polypharmazie
• Polypharmazie in der Kardiologie
• Spironolakton bei Herzinsuffizienz
• Mögliche Probleme mit Statinen
• Polypharmazie und Analgesie
• Interaktionen von NSAIDs
• Polypharmazie mit Psychopharmaka und Hypnotika
• Mögliche Konsequenzen von Polypharmazie
• Unerwünschte Wirkungen
• Interaktionen
• Compliance

3
Konsilium vom 9.1.2007

• 75-jährige Patientin
• St. n. operativer Versorgung einer
  osteoporotischen Fraktur LWK4
• Generalisierte Atherosklerose KHK, PAVK III,
  Enzephalopathie
• Arterielle Hypertonie

• Medikamente

• Lactitol mL 20-20-20
• Macrogol 3350 bei Bedarf
• Quetiapin 25 mg 0-0-0-0.5
• Zolpidem 10 mg 0-0-0-0.5
• Escitalopram 10 mg 2-0-0
• Alendronat 70 mg 1qw
• Calciumcarbonat Vit D3 1-0-1
• Miacalcic Nasenspray
• Esomeprazol 20 mg 1-0-0
• Nadroparin 0.3 mL 0-0-1

• Atorvastatin 20mg 0-0-1
• Candesartan 16mg 0.25-0-0
• Torasemid 5mg 1-0-0
• Spironolacton 25mg 1-0-0
• Amiodaron 200mg 1-0-0
• Fentanyl 12.5mg q3d
• Ibuprofen ret 800mg 1-1-1
• Paracetamol 1g 1-1-1-1
• Domperidon 10 mg 1-1-1
• Metoclopramid 10 mg 1-0-0

• Kann etwas vereinfacht werden?

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Konsilium vom 9.1.2007

• Patientin mit
• St. n. operativer Versorgung einer
  osteoporotischen Fraktur LWK4
• KHK ? Herzinsuffizienz, PAVK III, Enzephalopathie
• Art. Hypertonie
• Medikamente

• Lactitol mL 20-20-20
• Macrogol 3350 bei Bedarf
• Quetiapin 25 mg 0-0-0-0.5
• Zolpidem 10 mg 0-0-0-0.5
• Escitalopram 10 mg 2-0-0
• Alendronat 70 mg 1qw
• Calciumcarbonat Vit D3 1-0-1
• Miacalcic Nasenspray
• Esomeprazol 20 mg 1-0-0
• Nadroparin 0.3 mL 0-0-1

• Atorvastatin 20mg 0-0-1
• Candesartan 16mg 0.25-0-0
• Torasemid 5mg 1-0-0
• Spironolacton 25mg 1-0-0
• Amiodaron 200mg 1-0-0
• Fentanyl 12.5mg q3d
• Ibuprofen ret 800mg 1-1-1
• Paracetamol 1g 1-1-1-1
• Domperidon 10 mg 1-1-1
• Metoclopramid 10 mg 1-0-0

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Spironolacton bei Herzinsuffizienz
RALES Studie
N Engl J Med 1999341709-17
6
Spironolacton bei Herzinsuffizienz
N Engl J Med 1999341709-17
7

• 82-jähriger Mann mit AS und KHK, Hospitalisation
  wegen Linksherzdekompensation
• Initiales EKG mit fehlender P-Welle und
  Breitkomplextachykardie (110/min)
• QRS-Komplex geht ohne ST-Strecke in T über

Schweiz Med Forum 20044455
8
110/min, QRS 30, QRS 200 msec, QTc 600 msec,
keine P-Wellen, Verschmelzung QRS mit T-Welle,
spitze T
Schweiz Med Forum 20044455
9

• 82-jähriger Mann mit AS und KHK, Hospitalisation
  wegen Linksherzdekompensation
• Initiales EKG mit fehlender P-Welle und
  Breitkomplextachykardie (110/min)
• QRS-Komplex geht ohne ST-Strecke in T über

• Medikation mit ACE-Hemmer und Spironolacton,
  Kreatininclearance 30 mL/min

• Serumkalium 8.2 mmol/L
• Normalisierung unter Stopp der Medikation,
  Insulin/Glukose, Lasix, Salbutamol Inhalation

Schweiz Med Forum 20044455
10
Schweiz Med Forum 20044455
11
Low dose Spironolacton Hyperkaliämie

• 125 Patienten mit Herzinsuffizienz und
  Spironolacton (low dose)
• 370 Tage lang in Bezug auf Serumkreatinin und
  Serumkalium verfolgt
• Multivariate Analyse mit der Frage nach
  Risikofaktoren für Azotämie und Hyperkaliämie

Br Med J 20031141-2
12
Low dose Spironolacton Hyperkaliämie

• Risikofaktoren
• Tiefe LVEF
• Hohe NYHA
• Alter
• Niereninsuffizienz

Br Med J 20031141-2
13
Spironolacton und Hyperkaliämie
N Engl J Med 20043516
14
Todesfälle durch Hyperkaliämie
N Engl J Med 20043516
15
Amiodaron und Simvastatin
Ann Pharmacother 200438978-81
16
Statine und Rhabdomyolyse

• Auftreten
• Meistens Wochen bis Monate nach Start Therapie
• Erste Symptome
• Muskelschmerz, Schwäche, dunkler Urin
• Frequenz
• ?110,000 Patientenjahre
• Dosisabhängigkeit
• Hohe Dosen
• Arzneistoffinteraktionen
• Arzneistoffinteraktionen
• CYP-Inhibitoren, Fibrate (Gemfibrozil),
  Cyclosporin

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Interaktionen mit Statinen
Drug Safety 200528263-75
18
Itraconazol und Statine
Simvastatin
Pravastatin
200
200
mit Itraconazol mit Placebo
mit Itraconazol mit Placebo
175
175
150
150
125
125
Serum Pravastatin Konzentration (ng/mL)
Serum Simvastatin Konzentration (ng/mL)
100
100
75
75
Plt0.001
Nicht signifikant
50
50
25
25
0
0
0
6
2
8
4
12
24
16
20
0
3
1
4
2
6
24
8
10
12
Zeit (h)
Zeit (h)
Itraconazol 200 mg oder Placebo für 4 Tage,
danach 1 Dosis Simvastatin 40 mg oder Pravastatin
40 mg
Clin Pharmacol Ther 199863332341
19
CYP3A4-Hemmer und Rhabdomyolyse

• Risiko
• Relativ
• 405.6 7.2
• Absolut
• 110,000 py ?
• ?11,000 py

2
1
1Ann Pharmacother 200236288-95
2Drug Safety 200528263-75
20
Genetische Risikofaktoren für Rhabdomyolyse

• Querschnittsstudie
• 136 Patienten mit Statin-assoziierter Myopathie
• 116 asymptomatische Patienten unter Therapie mit
  Statinen
• 100 gesunde Personen
• Mutationsanalyse
• 10 der symptomatischen Patienten hatten mit
  Myopathie assoziierte Mutationen (CPT II,
  McArdle, Myoadenylatdeaminase)
• Mutationshäufigkeit bei Kontrollpatienten oder
  gesunden Personen lt1
• Muskelbiopsien
• Bei 52 der befallenen Patienten signifikante
  Anomalien im Fettabbau und/oder in der Histologie

Muscle Nerve 200634153-62
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Konsilium vom 9.1.2007

• Patientin mit
• St. n. operativer Versorgung einer
  osteoporotischen Fraktur LWK4
• KHK ? Herzinsuffizienz, PAVK III, Enzephalopathie
• Art. Hypertonie
• Medikamente

• Lactitol mL 20-20-20
• Macrogol 3350 bei Bedarf
• Quetiapin 25 mg 0-0-0-0.5
• Zolpidem 10 mg 0-0-0-0.5
• Escitalopram 10 mg 2-0-0
• Alendronat 70 mg 1qw
• Calciumcarbonat Vit D3 1-0-1
• Miacalcic Nasenspray
• Esomeprazol 20 mg 1-0-0
• Nadroparin 0.3 mL 0-0-1

• Atorvastatin 20mg 0-0-1
• Candesartan 16mg 0.25-0-0
• Torasemid 5mg 1-0-0
• Spironolacton 25mg 1-0-0
• Amiodaron 200mg 1-0-0
• Fentanyl 12.5mg q3d
• Ibuprofen ret 800mg 1-1-1
• Paracetamol 1g 1-1-1-1
• Domperidon 10 mg 1-1-1
• Metoclopramid 10 mg 1-0-0

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Paracetamol bei onkologischen Patienten mit
Opiaten

• Alle Patienten waren auf einem Opiat, ca. 2
  Drittel brauchten zusätzlich ein NSAID
• Patienten nahmen zusätzlich Paracetamol (5 x 1
  g/die, 2 Tage) oder Placebo (2 Tage) doppelblind
  randomisiert ein
• Primärer Endpunkt Analgesie (VAS 10 Punkte)
• Sekundäre Endpunkte
• Verbal numeral scale (VNS)
• General well being (VAS)

J Clin Oncol 2004223389-94
23
Studiendesgin
J Clin Oncol 2004223389-94
24
Wirksamkeit
A Analgesie (VAS) B Verbal numeral scale C
general well being
Paracetamol ist selbst bei mit Opiaten
vorbehandelten Patienten wirksam
J Clin Oncol 2004223389-94
25
Risikofaktoren

Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Aszites

Akute Nieren-insuffizienz unter NSAR



Sympathicus

RAAS








Adrenalin

Angiotensin II








Renale PG
-
Synthese








Renale Vasokonstriktion

26
 
 
Interaktion zwischen Rofecoxib Lithium
Ann Pharmacother 2004381189-1193
27
Aspirin und Rofecoxib oder Ibuprofen
N Engl J Med 20013451809-17
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Konsilium vom 9.1.2007

• Patientin mit
• St. n. operativer Versorgung einer
  osteoporotischen Fraktur LWK4
• KHK ? Herzinsuffizienz, PAVK III, Enzephalopathie
• Art. Hypertonie
• Medikamente

• Lactitol mL 20-20-20
• Macrogol 3350 bei Bedarf
• Quetiapin 25 mg 0-0-0-0.5
• Zolpidem 10 mg 0-0-0-0.5
• Escitalopram 10 mg 2-0-0
• Alendronat 70 mg 1qw
• Calciumcarbonat Vit D3 1-0-1
• Miacalcic Nasenspray
• Esomeprazol 20 mg 1-0-0
• Nadroparin 0.3 mL 0-0-1

• Atorvastatin 20mg 0-0-1
• Candesartan 16mg 0.25-0-0
• Torasemid 5mg 1-0-0
• Spironolacton 25mg 1-0-0
• Amiodaron 200mg 1-0-0
• Fentanyl 12.5mg q3d
• Ibuprofen ret 800mg 1-1-1
• Paracetamol 1g 1-1-1-1
• Domperidon 10 mg 1-1-1
• Metoclopramid 10 mg 1-0-0

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Konsilium vom 9.1.2007

• Patientin mit
• St. n. operativer Versorgung einer
  osteoporotischen Fraktur LWK4
• KHK ? Herzinsuffizienz, PAVK III, Enzephalopathie
• Art. Hypertonie
• Medikamente

• Lactitol mL 20-20-20
• Macrogol 3350 bei Bedarf
• Quetiapin 25 mg 0-0-0-0.5
• Zolpidem 10 mg 0-0-0-0.5
• Escitalopram 10 mg 2-0-0
• Alendronat 70 mg 1qw
• Calciumcarbonat Vit D3 1-0-1
• Miacalcic Nasenspray
• Esomeprazol 20 mg 1-0-0
• Nadroparin 0.3 mL 0-0-1

• Atorvastatin 20mg 0-0-1
• Candesartan 16mg 0.25-0-0
• Torasemid 5mg 1-0-0
• Spironolacton 25mg 1-0-0
• Amiodaron 200mg 1-0-0
• Fentanyl 12.5mg q3d
• Ibuprofen ret 800mg 1-1-1
• Paracetamol 1g 1-1-1-1
• Domperidon 10 mg 1-1-1
• Metoclopramid 10 mg 1-0-0

30
Unerwünschte Wirkungen von Benzodiazepinen

• Benommenheit, Verwirrtheit, Koordinationsstörungen
  
• Verminderte Fahrtüchtigkeit
• Stürze mit eventueller Frakturfolge
• Alkohol und andere psychisch aktive Substanzen
  verstärken Effekt
• Beeinträchtigung kognitiver Funktionen
• Paradoxe Reaktionen
• Alter als Risikofaktor
• Toleranzentwicklung (wenig ausgeprägt)
• Abhängigkeitsentwicklung
• Rebound beim plötzlichen Absetzen nach
  ?2-wöchiger ununterbrochener Therapie

31
Effekt auf Schlafqualität und Dauer

• Schlafqualität (SQ)
• NNT 13
• Score alle Hypnotika 0.14 (3.7 ? 3.84 auf
  7-Punkte Skala)
• Score Benzodiazepine 0.37 (2.7 ? 3.1 auf
  5-Punkte Skala)
• Aufwachepisoden -0.63
• Schlafdauer
• Alle Hypnotika 25.2 min
• Benzodiazepine 34.2 min

Br Med J 20053311169-75
32
Unerwünschte Wirkungen (UAW)

• Häufigste UAW
• Müdigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Alpträume
• Nausea, Dyspepsie
• NNH 6
• Beeinträchtigung kognitiver Fähigkeiten
• OR 4.78 (1.47-15.5)
• Keine Unterschiede zwischen Benzodiazepinen und
  BDZR-Agonisten
• Psychomotorische Störungen
• OR 2.25 (0.93-5.41)

Br Med J 20053311169-75
33
Zentrale UAW unter Flurazepam
Clin Pharmacol Ther 197721355-61
34
Benzodiazepine und Hüftfrakturen

• Fallkontrollstudie von 1222 Patienten mit
  Hüftfraktur und 4888 gematchten Kontrollen
• Gebrauch von Benzodiazepinen vor dem Indexdatum
  wurde registriert

Am J Psychiatr 2001158892-8
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Konsilium vom 9.1.2007

• Patientin mit
• St. n. operativer Versorgung einer
  osteoporotischen Fraktur LWK4
• KHK ? Herzinsuffizienz, PAVK III, Enzephalopathie
• Art. Hypertonie
• Medikamente

• Lactitol mL 20-20-20
• Macrogol 3350 bei Bedarf
• Quetiapin 25 mg 0-0-0-0.5
• Zolpidem 10 mg 0-0-0-0.5
• Escitalopram 10 mg 2-0-0
• Alendronat 70 mg 1qw
• Calciumcarbonat Vit D3 1-0-1
• Miacalcic Nasenspray
• Esomeprazol 20 mg 1-0-0
• Nadroparin 0.3 mL 0-0-1

• Atorvastatin 20mg 0-0-1
• Candesartan 16mg 0.25-0-0
• Torasemid 5mg 1-0-0
• Spironolacton 25mg 1-0-0
• Amiodaron 200mg 1-0-0
• Fentanyl 12.5mg q3d
• Ibuprofen ret 800mg 1-1-1
• Paracetamol 1g 1-1-1-1
• Domperidon 10 mg 1-1-1
• Metoclopramid 10 mg 1-0-0

Kann etwas vereinfacht werden?
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Konsilium vom 9.1.2007

• Patientin mit
• St. n. operativer Versorgung einer
  osteoporotischen Fraktur LWK4
• KHK ? Herzinsuffizienz, PAVK III, Enzephalopathie
• Art. Hypertonie
• Medikamente

• Lactitol mL 20-20-20
• Macrogol 3350 bei Bedarf
• Quetiapin 25 mg 0-0-0-0.5
• Zolpidem 10 mg 0-0-0-0.5
• Escitalopram 10 mg 2-0-0
• Alendronat 70 mg 1qw
• Calciumcarbonat Vit D3 1-0-1
• Miacalcic Nasenspray
• Esomeprazol 20 mg 1-0-0
• Nadroparin 0.3 mL 0-0-1

• Atorvastatin 20mg 0-0-1
• Candesartan 16mg 0.25-0-0
• Torasemid 5mg 1-0-0
• Spironolacton 25mg 1-0-0
• Amiodaron 200mg 1-0-0
• Fentanyl 12.5mg q3d
• Ibuprofen ret 800mg 1-1-1
• Paracetamol 1g 1-1-1-1
• Domperidon 10 mg 1-1-1
• Metoclopramid 10 mg 1-0-0

Kann etwas vereinfacht werden?
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Meiner verschreibt nicht viele Medikamente
Abel Faivre, Lassiette au beurre, 1902 (MHIZ)
38
Polypharmazie und Risiko für UAW

• Mögliche Gründe
• Summierung der UAW
• Interaktionen ?
• Compliance ?

Clin Pharmacol Ther 197722322-8
39
Risikofaktoren für Interaktionen
Drug Safety 200528263-75
40
Compliance mit antihypertensiver Therapie

• Untersuchung der antihypertensiven Therapie von
  22000 Patienten über 5 Jahre in Kanada
• Vergleich verordnete Therapie und eingelöste
  Rezepte

CMAJ 19991601-6
41
Compliance und Dosierfrequenz

• Mit mehr als 2 mal täglicher Einnahme ist eine
  gute Compliance praktisch nicht möglich
• Einsatz von Kombina-tionspräparaten und von
  Retardpräparaten kann sinnvoll sein

N Engl J Med 2005355487-97
42
Risikofaktoren für Non-Compliance

• Krankheit
• chronisch
• oligo- oder asymptomatisch
• Beziehung Arzt ? Patient
• Information über Krankheit und Therapie
• Therapie
• komplizierte Schemata ? Polypharmazie
• Änderung der Lebensgewohnheiten
• unerwünschte Arzneimittelwirkungen

43
Compliance in der CHARM Studie

• Doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie
• Wirkung von Candesartan vs. Placebo bei 7599
  Patienten mit Herzinsuffizienz
• Medianer Follow-up 38 Monate
• Gute Adherence gt80 der Studienmedikation
  eingenommen
• Sekundärstudie Effekt der Adherence (Compliance)
  auf die kardiovaskulären Wirkungen

Lancet 20053662005-11
44
Compliance und Mortalität CHARM-Studie
Lancet 2005 3662005-11
45
Hypericum senkt den Blutspiegel von Cyclosporin

• 2 Patienten nach Herztransplantation nehmen
  Hypericum ein
• Bei beiden sinkt der Cyclosporinspiegel innerhalb
  von 1 Woche massiv
• Es kommt bei beiden zur Abstossung

Lancet 2000 3551912
46
Arzneimittelinteraktionsprogramme
47
Untersuchung von Patientenprofilen

• 16 Patienten mit durchschnittlich 15?6
  Arzneistoffen
• 99 unterschiedliche Arzneistoffe, 1'373
  Arzneistoffpaare

48
Untersuchung von Patientenprofilen

• 16 Patienten, durchschnittlich 15?6 Arzneistoffe
• 99 Arzneistoffe, 951 Arzneistoffpaare evaluierbar
• Goldstandart Stockley's Drug Interactions
• 32 Arzneistoffpaare mit Interaktion
• 919 Arzneistoffpaare ohne Interaktion

49
Schlussfolgerungen

• Polypharmazie ist bei manchen Indikationen nicht
  zu umgehen
• Komplikationsmöglichkeiten
• Arzneimittelinteraktionen
• Verschlechterung der Compliance
• Summierung der unerwünschten Wirkungen
• Empfehlung
• Therapie möglichst individualisieren ? weniger
  kann in manchen Fällen mehr sein
• Therapieziele vernünftig wählen ? Kontrollen