Diapositiva 1

1
Controversie nella biopsia del linfonodo
sentinella nel melanoma
R. Santoni M. Framarini
GM Verdecchia
2
CONTROVERSIES REGARDING SENTINEL NODE BIOPSY OR
NODAL OBSERVATION
Patients with primary intermediate-thickness (1.2
to 3.5 mm) primary melanomas
3
Conclusioni MSLT- 1

• La disease free survival a 5 anni è 78 nel
  gruppo con biopsia del LS e 73 nel gruppo di
  osservazione
• OS a 5 anni è simile nei due gruppi (87 e 86 )
• Nel gruppo con biopsia del LS , la presenza di
  metastasi è il fattore prognostico più
  importante la sopravvivenza a 5 anni nel gruppo
  con LS negativo è 90, quella nel gruppo con LS
  positivo è 72

4
Conclusioni MSLT-1

• Lincidenza di micrometastasi è stata del 16 ed
  il tasso di ripresa di malattia linfonodale nel
  gruppo osservazionale è stato del 15.6
• Eseguendo la linfadenectomia, il numero di
  linfonodi coinvolti nel gruppo con biopsia del LS
  è 1.4, nel gruppo di osservazione 3.3 ( plt0.001)
  questo indica una progressione di malattia nel
  gruppo di osservazione
• La sopravvivenza a 5 anni nel gruppo sottoposto a
  linfadenectomia precoce dopo biopsia LS è del
  72,3, contro il 52.4 nel gruppo di osservazione
  sottoposto a linfadenectomia tardiva. (p
  0.004)

Differenza statisticamente significativa
5
(No Transcript)
6
Controversie in atto

• Critiche allMSLT-1 concetto di falso negativo
• Critiche allMSLT-1 concetto di falso
  positivo (prognosticamente falso
  positivo)
• Criteri di identificazione medico nucleari
• Criteri diagnostici anatomo patologici
• Ecografia e FNLB cosa offrono? quali le
  prospettive?
• Quale spazio la RT-PCR nella selezione dei
  pazienti?

7
Critiche MSTL-1 Falsi negativi

• La ripresa di malattia nel bacino in cui è stato
  precedentemente biopsiato un LS sentinella
  risultato negativo, definisce il falso
  negativo.
• Tale valore risulta nei principali studi tra 1.5
  e 4.1 Rapporto falsi negativi / popolazione
  totale
• Con tale calcolo i valori si aggirano tra 9 e 21

• Definizione statistica di falso negativo

8
Critiche MSTL- 1 Falsi negativi

• OS a 3 anni in pz falsi negativi. 68.4
• OS a 3 anni in pz veri positivi 72.3

Non cè differenza statisticamente significativa
9
2004-2011 pz Br med Ulc SN FN FN
Nostra esperienza 174 1,7 72 20,6 4,6 18 (8/44)
10
LINFONODO SENTINELLA FALSA NEGATIVITA
LNS
I
11
(No Transcript)
12
Il drenaggio linfatico può coinvolgere stazioni
multiple
13
Interval nodes 3/21 (14) pazienti LS
(Uren Arch Surg 2000)
14
(No Transcript)
15
THE SENTINEL NODE FALSE NEGATIVE
16
(No Transcript)
17
(No Transcript)
18
Assiale
Coronale
Fusion
UO Chirurgia e Terapie Oncologiche Avanzate -
Forlì
19
Accuratezza della ricerca e biopsia del
linfonodo sentinella
Autori
tecnica usata
pazienti
successo
Morton, 1992 Thompson, 1995 Krag, 1995 Albertini,
1996 Leong, 1997 Landi, 2000
Colorante Colorante Colorante
radiosonda Colorante radiosonda Colorante
radiosonda Colorante radiosonda
273 118 118 106 163 430
82 87 98 96 98 99
20
Anatomia patologica CONTROVERSIE
INTERVALLO DELLE SEZIONI NUMERO DI
SEZIONI IMMUNOSTOCHIMICA
S 100 HMB - 45 Melan A/ MART 1 Tyrosinase
Standard patology protocols John Wayne Cancer
Institute (Cochrane at al) Sydney Melanoma Unit
(Scolyer at al) EORTC melanoma group
(Cook et al )
21
Nostro protocollo

• A Il linfonodo viene fissato in formalina per
  18-24 ore
• B inclusione in paraffina
• Calmeno 8 sezioni seriate a 800 micron
• Dsezioni numero 1,3,5,7 colorate con
  ematossilina eosina
• Esezioni numero 2,4,8 colorate con S-100
• D sezione num6 colorata con MELAN-A

22
A.Akkoi, A.M.Eggermont et al, Current Opinion in
Oncology, 2010
Micrometastasi 95 M. embolica 27 M.
parziale 25 M. subtotale 15 M. extracapsulare 11
23
OS 5aa SI ? 0.3 mm 90 SII 0.3 ? 1
mm 90 SIII ? 1 mm 60
Starz H et al, Ann Surg Oncol 2004
24
OS e sopravvivenza libera da malattia metastatica
sono agli stessi che in pazienti con LS negativo
Concetto di falso positivo
25
Despite the heterogeneity of the different
retrospective studies, they have demonstrated the
prognostic value of sentinel node tumor burden.
Now, some new questions are being raised

1. Would minimal sentinel node tumor burden progress
   to palpable clinical disease?
2. What would the prognosis be, if a CLND was not
   performed? Could these patients represent
   dormant, slowly progressing disease, with late
   relapses (after 510 years)?
3. Thus, we have not yet identified the targeted
   subgroup of melanoma patients, which might
   benefit from CLND.

26
Rotterdam criteria
27
Two prospective trialS in working progress

• Multicentric Selective Lymphadenectomy Trial 2 (
  MSLT-2) randomizzazione dei pazienti LS positivi
  in un braccio che prevede la linfadenectomia ed
  uno losservazione clinica
• EORTC melanoma group registration trial
  (MINITUB) mira a definire quale sia la quantità
  minima di malattia allinterno del LS per
  decidere di eseguire la linfadenectomia

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EORTC MINITUB

• LS staging for all patients
• Identify patients with MINIMAL SN TUMOR BURDEN
  (lt0.1mm)
• Offere these patients not to undergo CLND but
  observation (like sn negative patients)
• 1 end point Time to distance recurrence
• 2 end point Overall survival

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MINITUB FLOW CHART

• Allargamento e biopsia LS

Esame istologicoquantitaminima di malattia
intralinfonodale (lt0.1mm)?
SI
NO
OFFRIRE DI ENTRARE IN MINITUB
SI
NO
DISSEZIONE LINFONODALE STANDARD
FOLLOW UP
30
Il significato prognostico della solitaria
micrometastasi non è chiaro. Metastasi occulte in
un SLN rimangono un argomento di dibattito, e
l'impattosulla progressione della malattia è
sotto inchiesta
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Ricerca del gene tirosinasi nei linfonodi

• Estrazione di RNA
• Retrotrascrizione (RT)
• Amplificazione genica (nested PCR)
• Primer HTYR1/HTYR2
• Primer HTYR3/HTYR4
• Banda di 203 paia di basi compatibile con
  espressione del mRNA gene tirosinasi

M - 1 2 3 4 5
32
J Surg Oncol. 2004 Jul 186(4)212-23.Lessons
learned from the Sunbelt Melanoma
Trial.McMasters KM, Noyes RD, Reintgen DS,
Goydos JS, Beitsch PD, Davidson BS, Sussman JJ,
Gershenwald JE, Ross MI Sunbelt Melanoma Trial.
The Department of Surgery, University of
Louisville, James Graham Brown Cancer Center and
Center for Advanced Surgical Technologies (CAST),
Louisville, Kentucky 40202, USA.
kelly.mcmasters_at_nortonhealthcare.org

• The Sunbelt Melanoma Trial is an ongoing
  multicenter prospective randomized trial that
  involves 79 centers and over 3600 patients from
  across the United States and Canada. This is one
  of the first large randomized studies to
  incorporate molecular staging using reverse
  transcriptase polymerase chain reaction
  (RT-PCR)..

33
Sunbelt Melanoma Trial
Primary cutaneous melanoma ? 1.0 mm
No
evidence of metastatic disease
Wide excision LM/SL
Histologically positive SLN CLND
Histologically Negative SLN Multi-marker RT-PCR
analysis of SLN
RT-PCR negative
RT-PCR positive
1 positive SLN only
gt 1 positive SLN or extracapsular extension
Randomize
Randomize
Observation
CLND only
Observation
Interferon alfa-2b
CLND plus interferon alfa-2b
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New avenues of sentinel node staging

• Ultrasound guided fine needle aspiration
  cytology
• VoitCA, van AkkoiAC et al
• Clin Oncol 2009

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Clin Oncol. 2010 Voit CA, van Akkoi AC et al

• 400 pazienti melanoma stadio I/II
• Nuovi criteri morfologici ( perfusione
  periferica) hanno aumentato la sensibilità al 77
• Riscontro di positivitain lesioni identificate
  fino a 0.4mm ( conferma citologica)
• Non ancora approvato ma potenzialmente efficace
  ed interessante in termini di costi e degenza

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• NCCN Melanoma Guidelines Update 2011
• Daniel G. Coit, MD
• Professor of Surgery, Weill Cornell Medical
  College, Co-Leader of the Melanoma Disease
  Management Team, Memorial Sloan-Kettering Cancer
  Center, New York, New York

• Mitotic index is the single most important
  predictor of survival in the patient with a thin
  melanoma.
• Mitotic index replaces Clark level in defining
  clinical stage IB melanoma.
• The presence of any mitosis (mitotic rate  1
  mm2) in a thin melanoma ( 1 mm) upstages the
  patient to stage IB and has implications for
  sentinel lymph node biopsy (SLNB).
• SLNB should be discussed and offered to patients
  with stage IA, IB, or II melanomas the threshold
  for considering SLNB is a risk of recurrence of
  approximately 7.
• For follow-up of patients with  stage IIA
  disease, there is less emphasis on routine
  bloodwork and cross-sectional imaging.
• Newer targeted agents and immunotherapy
  strategies are yielding dramatic, and sometimes
  durable, responses and will change the treatment
  paradigm.

ASCO 2011
37
(No Transcript)