Universit

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Università degli Studi di CassinoFacoltà di
Scienze Motorie
CdL LM-67 Scienze e Tecniche delle Attività
Motorie Preventive e Adattate
Corso di Biochimica dei processi
metabolici Linsulino-resistenza
Suglia Ippolito
a.a. 2010/2011
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Linsulina struttura
Schema della struttura primaria della molecola di
insulina Le catene A e B sono connesse da 2
legami disolfuro
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Linsulina azione

• Stimola lutilizzazione del glucosio
  facilitando il passaggio dal sangue alle cellule
• Stimola la Glicogenosintesi
• Inibisce la Glicogenolisi

Glucidi

• Facilita il passaggio di FA dal sangue alle
  cellule
• Stimola la lipogenesi e lesterificazione dei
  FA in trigliceridi
• Inibisce la lipolisi e lossidazione di FA
• Stimola la produzione endogena di colesterolo

Lipidi

• Facilita il passaggio di aa dal sangue alle
  cellule
• Stimola la sintesi proteica
• Inibisce la gluconeogenesi
• Aumenta la capacità dei ribosomi di
  sintetizzare le catene polipeptidiche.

Proteine
Queste azioni, si esplicano sia modificando i
processi di permeabilità di membrana sia
modificando lattività di alcuni enzimi
intracellulari, sia promuovendo la sintesi di
alcune proteine.
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• La funzione principale dellinsulina, quindi, è
  quella di stimolare la fase sintetica del
  metabolismo, promuovendo lassunzione di glucosio
  e di aa da parte delle cellule di numerosi
  tessuti e stimolando la sintesi di glicogeno,
  degli FA (e dei TG) e delle proteine. La capacità
  dellinsulina di stimolare lutilizzazione
  (soprattutto a livello muscolare) del glucosio
  risulta di fondamentale importanza nel
  determinare lomeostasi del metabolismo
  glucidico.
• Condizioni in cui questa capacità è
  patologicamente ridotta, tra le quali spicca il
  diabete mellito, sono globalmente definite come
  insulino-resistenti e linsulino-resistenza del
  metabolismo glucidico ha un enorme impatto
  socio-sanitario essendo alla base del diabete
  tipo II, la cui incidenza sta assumendo
  proporzioni epidemiche nel mondo occidentale e
  nei paesi in via di sviluppo.

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I recettori dellinsulina

• I processi cellulari regolati dallinsulina
  dipendono dal legame dellormone con i suoi
  recettori presenti sulle membrane cellulari degli
  organi bersaglio (fegato, cellule muscolari e
  tessuto adiposo).
• Il numero di recettori di superficie può
  diminuire o per diminuita sintesi o per aumentata
  demolizione, o ancora per internalizzazione.
  Questa possibilità di variazione del numero dei
  recettori di membrana con i quali interagisce
  linsulina, costituisce il fattore di controllo
  più importante della sensibilità delle cellule
  allinsulina. Linsulino-resistenza è infatti
  spesso determinata da una diminuzione del numero
  di recettori di membrana. Anche uno stato di
  iperinsulinemia può indurre una riduzione del
  numero di recettori di membrana senza tuttavia
  alterare il numero totale dei recettori
  cellulari. Si tratta del fenomeno della down
  regulation.

INSULINA
Traslocazione dei recettori dellinsulina dalla
membrana allinterno della cellula in seguito ad
una esposizione prolungata delle cellule
allinsulina
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Linsulino-resistenza

• Per IR si intende ogni condizione nella quale una
  determinata quantità di insulina evoca una
  risposta biologica anormale.

Meccanismi dellIR
1. Anomalie del prodotto di secrezione delle cellule ß
- Anomala molecola dellinsulina - Conversione incompleta della proinsulina in insulina
2. Antagonisti dellinsulina in circolo
- Elevata concentrazione ematico degli ormoni antagonisti - Anticorpi anti-insulina - Anticorpi anti-recettori dellinsulina
3. Anomalie dei tessuti bersaglio
- Diminuito numero dei recettori insulinici - Difetto post-recettoriale
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Linsulino-resistenza muscolo-scheletrica
Linsulino-resistenza è una riduzione della
capacità dell'organismo di eliminare un carico di
glucosio dal circolo in risposta all'azione
esercitata dallinsulina. L'insulina, stimolando
il trasporto di glucosio dal sangue ai tessuti,
come il muscolo scheletrico, regola la
concentrazione di glucosio nel sangue.
L'insulina, un ormone chiave nella regolazione
del metabolismo, stimola energicamente il
trasporto di glucosio dal sangue ai tessuti, come
il muscolo scheletrico, che esprimono il GLUT4,
il trasportatore del glucosio regolato
dall'ormone. A causa della elevata reattività del
muscolo scheletrico all'insulina e la grande
massa complessiva muscolare, la maggior parte del
glucosio che viene eliminato dal sangue in
risposta all'insulina negli esseri umani è
immagazzinato come glicogeno nel muscolo
scheletrico. Quando il trasporto di glucosio
stimolato dall'insulina nel muscolo scheletrico
diminuisce, come avviene nelle persone con
diabete, il risultato è l'incapacità di mantenere
la glicemia entro valori normali. Così, il
muscolo scheletrico gioca un ruolo primario nel
mantenimento di normali concentrazioni di
glucosio nel sangue.
Glucosio
ATP
Glicemia
Glicogeno
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Trasporto di glucosio indotto dallinsulina

• Il glucosio non ha la capacità di entrare nelle
  cellule liberamente, infatti il suo passaggio è
  legato alla presenza di una proteina
  trasportatrice per il trasporto facilitato. I due
  più importanti trasportatori per il glucosio a
  livello delle cellule muscolari sono il GLUT1 e
  il GLUT4. Il GLUT 4, nello stato basale, è
  presente in un deposito intracellulare ed è
  richiamato sulla faccia esterna della membrana
  plasmatica in presenza di insulina

Il trasporto di glucosio mediato dallinsulina.
Img Silverthorn, 2006
Stimolo alla secrezione di insulina
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Trasduzione del segnale insulinico
Traslocazione del GLUT4 sulla membrana cellulare
Attivazione GS, mediante fosforilazione e quindi
inibizione della GSK3
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Meccanismi molecolare alla base dellIR

• Associazione tra eccesso di FA circolanti e
  resistenza all'insulina nelle cellule dei muscoli
  scheletrici.
• Conseguente decremento delluptake di glucosio.

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• In uno studio è stato osservato che i livelli di
  ceramidi intramuscolari erano più elevati in
  soggetti obesi e diabetici rispetto al gruppo di
  controllo sano.
• I dati di altri studi hanno dimostrato che il
  contenuto di TG intramuscolare e la sensibilità
  allinsulina sono negativamente correlati.
• In ultima analisi, queste alterazioni nella
  segnalazione cellulare sono state collegate ad
  una riduzione del metabolismo e delluptake del
  glucosio stimolato dallinsulina, cioè ad IR.
• Pertanto, se la catena di eventi iniziata da un
  accumulo di intermedi lipidici è responsabile
  dell'insorgenza di IR nel muscolo, è necessario
  che tali meccanismi cellulari che portano a
  queste alterazioni nell'accumulo di lipidi
  intracellulari vengano ben compresi.

Relazione tra azione insulinica sistemica e
contenuto muscolare umano di LC-CoA. Correlazione
significativa (P 0.01) tra azione dellinsulina
e contenuti di LC-CoA. Ellis BA et al. 2000
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• Recenti studi hanno dimostrato che l'accumulo di
  LC-CoA, DAG, ceramidi, o qualsiasi combinazione
  di questi prodotti lipidici, influenza
  negativamente l'attivazione della cascata indotta
  dal segnale dell'insulina.

Potenziali interazioni tra lipidi e segnale
dellinsulina. -, potenziali inibitori
potenziali attivatori. ACC, acetil-CoA
carbossilasi PKB, proteina chinasi B. Kelley DE
et al. 2000
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Aumento delluptake degli FA nelle cellule
muscolari

• Un elevato uptake di FA da parte da parte delle
  cellule muscolari può rappresentare un importante
  meccanismo cellulare che porta ad un accumulo di
  lipidi intramuscolari.
• Infatti uno studio ha dimostrato che il trasporto
  del palmitato nelle cellule muscolari è maggiore
  nei soggetti obesi e DM2 rispetto a soggetti
  magri e in sovrappeso.

Trasporto di palmitato nelle vescicole
sarcolemmali giganti in diversi soggetti. P lt
0.05, magri vs obesi e DM2 P 0.07, sovrappeso
vs obesi P lt 0.05, sovrappeso vs DM2 Bonen
A et al. 2004
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• Tale aumento può essere dovuto, almeno in parte,
  alla aumentata concentrazione plasmatiche di FA.

Uptake del palmitato negli arti posteriori
perfusi di ratto in funzione della concentrazione
totale di palmitato a riposo e durante
contrazione muscolare. Turcotte LP, et al.
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La sovra-espressione di FABPPM e di CD36 nel
muscolo scheletrico si è dimostrata capace di
aumentare l'uptake degli FA nel muscolo.
Blots rappresentanti FABPPM e CD36 nel sarcolemma
di soggetti magri (L), sovrappeso (OW), obesi
(OB), e diabetici di tipo 2 (D) e quantificazione
di FABPPM e CD36 nel sarcolemma (A, B media
SE). Bonen A, et al. 2004
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Riduzione della capacità ossidativa degli FA
nelle cellule muscolari

• La capacità ossidativa muscolare e, più
  specificamente, la capacità del muscolo di
  ossidare gli acidi grassi sembrano essere buoni
  predittori della sensibilità all'insulina.
  Coerentemente con questo suggerimento, diversi
  gruppi di ricercatori hanno dimostrato che il
  contenuto mitocondriale, la funzione
  mitocondriale, e la capacità ossidativa sono
  ridotti nei soggetti obesi con insulino-resistenza
  , DM2, o entrambe le patologie.
• Infatti, la capacità ossidativa è comunemente
  valutata misurando il contenuto e l'attività dei
  principali enzimi mitocondriali. Numerosi studi
  hanno dimostrato che le attività della CPT1 e di
  altri enzimi mitocondriali chiave, come ad
  esempio la citrato sintetasi e la
  ß-idrossiacil-CoA deidrogenasi, sono
  significativamente ridotte nel muscolo
  scheletrico di soggetti con obesità, DM2, o
  entrambe le patologie.

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La capacità ossidativa viene comunemente valutata
misurando il contenuto e l'attività dei
principali enzimi mitocondriali. Numerosi studi
hanno dimostrato che le attività della CPT1 e di
altri enzimi mitocondriali chiave, come ad
esempio la citrato sintetasi e la
ß-idrossiacil-CoA deidrogenasi, sono
significativamente ridotte nel muscolo
scheletrico di soggetti con obesità e DM2.
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• La disfunzione mitocondriale può essere valutata
  misurando l'attività della catena di trasporto
  degli elettroni in mitocondri isolati. Con questo
  metodo di misurazione, è stato dimostrato che
  l'attività della catena di trasporto degli
  elettroni è infatti inferiore nei muscoli di
  soggetti obesi e/o diabetici questo dato
  fornisce la prova dell'esistenza di una
  disfunzione mitocondriale nellIR.

La distribuzione dell'attività globale della
succinato ossidasi (complesso II-IV) tra la
frazione mitocondriale subsarcolemmale e
intermiofibrillare (IFM), come della totale
attività della succinato ossidasi, è indicato per
il muscolo scheletrico di soggetti magri, obesi e
DM2. Soggetti magri vs obesi o DM2, P lt 0.01
DM2 vs obesi, P lt 0.05. ETC, catena di
trasporto degli elettroni SSM, mitocondri
subsarcolemmali. Ritov VB et al. 2005
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Equilibrio tra uptake di FA e ossidazione degli
FA nel muscolo scheletrico sano e mismatch nel
muscolo IR.
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Metabolismo dei lipidi e Insulino-resistenza
Potenziali interazioni tra lipidi e segnale
dellinsulina
PI3-Kinase
Uptake FA
- Ossidazione FA
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Il ruolo dellesercizio fisico
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Trasporto di glucosio mediato dalla contrazione
La determinazione dei livelli di GLUT4 sulla
membrana plasmatica muscolare di soggetti con
diabete di tipo 2 e soggetti sani di controllo
studiata nello stato di riposo e dopo una
sessione di esercizio ciclico.
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Esercizio fisico e insulino-resistenza
P 0.05
Sensibilità allinsulina in diversi gruppi di
soggetti
Goodpaster et al. 2001
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Esercizio fisico e insulino-resistenza
Esercizio fisico e accumulo di lipidi
intramuscolari
P lt 0.001 tP lt 0.05 P 0.056 IMTG
Trigliceridi intramuscolari ?
Sedentari Gruppo esercizio dw
Peso secco
Lesercizio modifica la ripartizione dei lipidi
intramuscolari
Schenk et al. 2007
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Esercizio fisico e insulino-resistenza
Esercizio fisico e aumento dellossidazione dei FA
Effetto dellallenamento sulla di ossidazione
di FA. Dati medi SE. P lt 0.001 vs
pre-allenamento. Bruce et al. 2006
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Esercizio fisico e insulino-resistenza
Equilibrio tra uptake di FA e ossidazione degli
FA nel muscolo scheletrico sano, mismatch nel
muscolo insulino-resistente e possibile
correzione indotta dallesercizio fisico.
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Esercizio fisico e sensibilità allinsulina
P lt 0.001 tP lt 0.001
Una singola sessione di esercizio previene
linsulino-resistenza indotta dai lipidi
Schenk et al. 2007
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Esercizio e sensibilità allinsulina
Aumento della sensibilità allinsulina
post-esercizio

• Effetti dell'esercizio fisico sul metabolismo del
  glucosio
• Trasporto del glucosio mediato dalla contrazione
• Maggiore massa muscolare
• Aumento capillarizzazione muscolare
• Maggiore capacità mitocondriale
• Correzione di un mismatch tra uptake ed
  ossidazione di FA
• Maggiore attività e/o quantità di proteine chiave
  nel segnale dell'insulina.

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Exercise
Disfunzione mitocondriale
Uptake FA
GLUT4
- Ossidazione FA

Exercise