Est-il possible d

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Est-il possible déviter la cytopathie
mitochondriale

• Pascale Leclercq
• CHU Grenoble

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La tolérance à long terme
La toxicité mitochondriale - toxicité dorganes
Neuropathie, pancréatite, (cardio)myopathie,
anémie, tubulopathie (syndrome de Fanconi) -
acidose lactique (défaillance multi-viscérale) -
lipoatrophie - NASH - Troubles mineurs
digestifs, amaigrissement, cytolyse hépatique,
fatigabilité musculaire, baisse des performances,
aspect de vieillissement accéléré
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La toxicité mitochondrialeINRT inhibent la
DNA polymérase viralemais aussi la DNA
polymérase mitochondrialedoù une dysfonction
mitochondrialeHiérarchie deffets dépend de
entrée dans la cellule, de phosphorylation, de
 sortie  de la chaîne de polymérisationddC gt
d4T, ddI gt AZT gt 3(F)TC, Abacavir, Tenofovir
4
La mitochondrie
Système producteur dénergie Système protecteur
contre loxygène - fission contrôlée -
production de radicaux libres - sensor de
l oxygène cellulaire Système central dans
lapoptose
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Longévité et oxydation de l'ADN
Mouches HA High level of activity LA Low level
of activity
Agarwal Proc Natl Acad Sci USA, 1994
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NASH et mitochondries

• Accumulation dacides gras libres dans le foie
  stéatose
• - soit inhibition de la b-oxydation
• - soit afflux AGL
• Si augmentation des ROS dans le même temps
  stéato-hépatite
• - peroxydation lipidique fibrose
• - apoptose
• - cytokines nécrose
• Quand altération mitochondriale
• - inhibition de la b-oxydation
• - augmentation des ROS

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La lipoatrophie est fonction de la durée
dexposition aux analogues de la thymidine
Nolan, Antiviral Therapy, 2004
8
Lassociation dune IP aux INRT induit une
progression plus rapide et plus sévère vers la
lipoatrophie
Mallal AIDS 2000, Reiss IAS 2003
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• Quest-ce qui est anormal dans le tissu adipeux
  des patients lipodystrophiques ?
• la différenciation blocage au niveau de entrée
  nucléaire de SREBP par anomalie de la lamina
• site de la mutation rencontrée dans la progeria
• la sensibilité à linsuline
• lapoptose
• la sénescence ?

• Quest-ce qui attaque le tissu adipeux ?
• les IP
• les INRT
• les INNRT (efavirenz idem IP)
• les cytokines TNF, IL-6, les adipokines (leur
  absence)

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• La diminution du taux dADNmt est compensée par
  laugmentation de nombre de mitochondries

• lactivité de la cytochrome c oxydase est normale

• Pas daltération fonctionnelle de la chaîne
  respiratoire sur le plan énergétique
• Augmentation du stress oxydant
• augmentation de lexpression dUCP2
• augmentation de lexpression de CHOP-10

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Certains IP et INTI augmentent la production de
dérivés réactifs de loxygène et modifient en
parallèle lexpression et la secrétion des
adipokines dans les adipocytes humains
C Lagathu, 2004 et soumis
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Lipodystrophie et Vieillissement

• Evidence clinique
• Le corps des patients lipodystrophiques est celui
  de personnes plus âgées
• Arguments physio-pathologiques
• En biologie, la sénescence se mesure par la perte
  des possibilités de renouvellement (présente dans
  les fibroblastes des patients VIH)
• La piste de la lamine
• La piste des mitochondries
• conséquences cliniques cardio-vasculaires et
  foie

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Hypothèses sur les relations entre la lamine
A/Cet la différenciation adipocytaire
daprès Hegele, Trends Mol Med, 2001
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Laminopathies avec vieillissement accéléré
alteration de la maturation de la prélamine A en
lamine A
Progéria de Hutchinson-Gilford

• Lipoatrophie,
• Insulino-résistance,
• Athérosclerose précoce et atteinte coronaire
• De Sandre-Giovannoli, Science, 2003
• Eriksson, Nature, 2003

Autres syndromes de vieillissement prématuré
mutations de lenzyme ZMPSTE24 qui clive la
prélamine A en lamine A
11-old progeria child
Dans tous les cas le vieillissement prématuré est
associé à une accumulation de prélamine
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Quid des antirétroviraux ?
Arrêter effets rapides sur la clinique (sauf
stéatose ?), la lactatémie Qui arrêter
? Attention à la ribavirine pas avec d4T ou ddI
Tous les antirétroviraux ? Tous les INRT
? Switcher ? même famille, autre
famille Réintroduire ? pourquoi pas si
première toxicité mitochondriale Modifier les
doses / dosages intra-cellulaires ?
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Quelle stratégie contre la lipodystrophie ? En
cours d études - les traitements mono-classe
(par ex. pas de NRTI) - les traitements
séquentiels (SMART) - les interruptions
thérapeutiques prolongées (lipostop) - le
devenir des patients avec maintien des ARV et
thiazolidinediones Lipiot - lutilisation de
luridine (fonction mitochondriale) Ces
stratégies peuvent se concevoir - en
 curatif  et/ou en  préventif  - pour la
lipoatrophie, lespoir est préventif
17
(No Transcript)
18
(No Transcript)
19
Mean Change in glucose
Mean change from baseline to week 48 (mmol/l)
0,6
0,4
0.56
0,2
0.12
0
-0.01
-0.41
-0,2
-0,4
Glycemia (H0)
Glycemia (H2)
-0,6
ns
p 0.023
NRTI group NRTI-sparing group
20
Mean Change in ASAT/ALAT and CPK
Mean change from baseline to week 48 (U/l)
4
3.9
2
0
0
-10
-1.4
- 4
-2
-20
-8.1
-4
-40
-90
-6
-60
-8
-80
-10
-100
ASAT
ALAT
CPK
p 0.008
ns
p 0.104
NRTI group NRTI-sparing group
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Lipostop

• Evaluation du tissu adipeux (par biopsie
  sous-cutanée abdominale) avant et 6 mois après
  une interruption thérapeutique
• Larrêt des analogues de la thymidine est
  associé à une diminution de linflammation et à
  une amélioration du statut mitochondrial
• Larrêt des IP est associé à une amélioration de
  la différenciation et de la production
  dadipokines
• Pas de différence clinique

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Luridine

• Incorporation NRTI
• dans DNA mt

mt DNA
Chaine resp
Pyrimidine pool
Relative NRTI excess
DHODH inhib

• la déplétion du pool de pyrimidine est un
  mécanisme central dans mort cellulaire /
  atteinte mitochondriale

23
Uridine et Lipoatrophie
Etude de Sutinen Lipodystrophy Workshop 2005.
Abstract 7 18 patients avec lipodystrophie
recoivent pendant 3 mois soit de uridine (9) soit
du placebo (9) 36 g de NucleomaxX 3 fois par jour
pendant 10 jours par mois Suivi par DEXA et
IRM Pas modification des ARV
24
(No Transcript)
25
Uridine et Lipoatrophie
Résultats très préliminaires !! Prise de masse
grasse importante plus de 800 g entre bras et
jambes Prise de masse grasse rapide !! (3
mois) Prise de masse grasse diffuse (tronc et
membres, intra et extra-abdominale) A priori pas
dinteraction avec ARV Séduisant.à prouver
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Est-il possible déviter la cytopathie
mitochondriale ?

• OUI
• Diminuer temps de ART ITP, début tardif
• Dépister latteinte mito
• Se passer des molécules les toxiques
• Se passer des INRT grâce aux nouvelles familles
• Traitement préventif ou curatif
• vitamines, anti-oxydants, carnitine
• uridine

• NON
• ITP risquées, risque immuno
• Pas de mesure biologique
• Risques avec les nouvelles ?
• Pas si sur que juste INRT
• Ca se saurait si les anti-oxydants marchaient
• On n est pas tous égaux devant les mitos
• Relation mitochondries et vieillissement