Diapositiva 1

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II LEZIONE FARMACOLOGIA farmacocinetica
(distribuzione ed eliminazione per escrezione)
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• Somministrazione farmaco
• Assorbimento
• Distribuzione (raggiungimento equilibrio tra
  conc. plasm. ed extraplasm.)
• Eliminazione
• (metabolizzazione o escrezione)
• Distribuzione-eliminazione
• Caso lidocaina
• fase iniziale rapida caduta
• (caduta conc. plasm. x uscita da letto vascolare
• e distribuzione ai tessuti)
• fase tardiva più lenta
• (caduta conc. plasm. x processi di
• metabolizzazione ed escrezione)

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Distribuzione

• Insieme di fenomeni alla base del trasporto del F
  tra i diversi compartimenti dellorganismo.
• Importanti
• aspetto di equilibrio, relativo a concentrazione
  
• aspetto cinetico, relativo a velocità.

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• Dipendenza da
• PM
• Idro-liposolubilità
• (F idrosol. in spazi interstiziali
• F liposol. anche dentro cellule).
• Concetto di AVIDITA
• (rapporto tra concentrazione tessutale totale del
  F
• e
• concentrazione plasmatica dello stesso)
• (rimane costante fino a nuova somministrazione,
• x cui è indicata con Kp)
• La conc. di 1 F allequil. dip. dalla Kp del
  tessuto.
• Distribuzine F allequilibrio
• volume effettivo diverso da quello reale (Vd
  apparente)

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Volume di distribuzione

• Parametro dal quale dipende
• la concentrazione ematica di un F.
• La massa dei liquidi dellorganismo può essere
  suddivisa in tre distinti compartimenti
• plasmatico, interstiziale ed intracellulare.
• Lacqua extracellulare è la somma di quella
  contenuta nel plasma e nei liquidi interstiziali.
  
• Una sostanza può avere un basso o un alto volume
  di distribuzione, a seconda che si distribuisca
  esclusivamente nei liquidi allinterno dei vasi o
  anche negli spazi extracellulari e allinterno
  delle cellule.

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• Vd Q / concentrazione plasmatica
• (Q quantità di F somministrata)
• Ogni tessuto o organo ha un suo Vd dato da
• Kp x Vreale
• Vd molto elevato (maggiore volume acqua
  corporea),
• Kp maggiore 1
• 1 tessuti accumulano il F (deposito)

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• Le sedi principali di accumulo dei F sono
• fegato e reni (grazie ad una proteina che
  trasporta gli anioni organici dal plasma
  allepatocita, legando anche i corticosteroidi e
  i coloranti azoici cancerogeni, ed unaltra, la
  metallotioneina, che lega con varia affinità il
  Cd, Zn, e altri metalli)
• tessuto adiposo (per incorporazione fisica nei
  grassi neutri)
• tessuto osseo (x gli scambi tra la superficie
  dellosso, costituita da cristalli di
  idrossipatite, e i fluidi interstiziali a
  contatto con essa.

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Per ogni farmaco

• Kp e Vd di ogni compartimento,
• insieme al flusso ematico specifico ed alle
  caratteristiche di permeabilità
• del letto capillare regionale,
• permettono di stimare
• la concentrazione del F allequil.
• la velocità con cui tale equil. è raggiunto
• La concentrazione di equil. sarà Kp volte quella
  plasmatica
• La velocità sarà data dal rapporto
• Flusso /Vapp flusso/VxKp flusso specifico/Kp

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Farmaco nel sangue

• Libero
• Legato a proteine plasmatiche
• Legato a cellule circolanti
• È importante conoscere la quota libera

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Legame F-proteine plasmatiche

• Grado di legame concentrazione
• F legato/ concentrazione totale F
• Varia tra 0 ed 1
• Maggiore 0.9, F fortemente legato
• Minore 0.2, F scarsamente o x nulla legato
• Importante Albumina
• (Alfa-1 globulina?molecole basiche)

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• Lentità del legame con le proteine varia da un
  composto ad un altro.
• Ad esempio
• - lantipirina non si lega affatto
• il secobarbitale per il 50
• il warfarin per il 99.
• Le proteine plasmatiche possono legare tanto le
  sostanze acide (fenilbutazone) quanto quelle
  basiche (imipramina) o neutre (digitossina). La
  concentrazione totale della sostanza è data dalla
  somma della frazione legata e di quella libera.
• La quota legata alle proteine può essere quindi
  calcolata per differenza tra la frazione legata e
  quella libera.

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Il legame dei F alle proteine plasmatiche è
legato allaffinità di legame.La quantità di
f legata x mole di proteina saràC
Fleg/Cproteine n x C Flib/KC Flibdoven è
il n. di siti di legame su ogni proteinaC la
concentrazioneK la costante di dissociazione del
complesso
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F o sostanze endogene possono spiazzare altri F
dal loro legame alle proteine plasmatiche,
modificandone la quota libera (Casi warfarina-F
acidi,sulfamidici-bilirubina)
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• La distribuzione in vari organi e tessuti
  dipende
• dal flusso ematico distrettuale
• dalla velocità di diffusione dai capillari agli
  spazi interstiziali e alle cellule
• dallaffinità della sostanza per i componenti dei
  tessuti.
• Il passaggio nelle cellule avviene sia per
  diffusione passiva che mediante processi
• di trasporto specializzato.

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• Fattori importanti nel determinare la
  distribuzione sono inoltre
• formazioni di legami con cellule circolanti
• Dissoluzione della sostanza in tessuti che sono
  sede di accumulo o di deposito
  nellorganismo (fegato, tessuto adiposo, tessuto
  osseo).
• L accumulo può essere visto come un
  meccanismo protettivo che fa diminuire livelli
  plasmatici e quindi la concentrazione della
  sostanza nella sede dazione.

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Le dimensioni dellorgano determinano il
gradiente di concentrazione tra sangue e tessuti

• Casi
• muscolo (ampia superficie)
• cervello (organo più piccolo)

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Flusso ematico importante nella velocità di
captazione

• Organi ben perfusi raggiungono più rapidamente
  elevate concentrazioni di F rispetto a tessuti
  meno perfusi.

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Permeabilità tessutale

• Un F può passare dal sangue al tessuto per gli
  stessi processi attraverso cui è assorbito
• Anche gli ostacoli (barriere) da superare sono
  fli stessi

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• Una zona meno permeabile rispetto alle altre
  nellorganismo, è la barriera emato-encefalica
  (BEE).
• La ridotta permeabilità dipende da fattori
  anatomici o fisiologici definiti
• presenza di giunzioni serrate delle cellule
  endoteliali nei capillari del cervello ed assenza
  di pori
• presenza di carrier proteico ATP dipendente che
  trasporta le sostanze in direzione del sangue
• i capillari del SNC sono avvolti da processi
  delle cellule gliali (astrociti)
• bassa concentrazione di proteine nel liquido
• interstiziale rispetto agli altri liquidi
  fisiologici.
• Lefficienza della BEE varia a seconda dellarea
  cerebrale.

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• Si pensa che i fattori limitanti lingresso di
  sostanze molto lipofile nel cervello siano
• un forte legame con le proteine del plasma o con
  le lipoproteine
• la particolare composizione del tessuto nervoso.

Alcuni F sembrano entrare nel cervello attraverso
carrier. Ad esempio il metilmercurio si combina
con la cisteina formando una struttura simile
alla metionina. La BEE non è completamente
sviluppata alla nascita ed è questa una delle
ragioni che determinano la maggior tossicità di
certe sostanze nel neonato rispetto allo adulto.
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La velocità di distribuzione di un F tra il
sangue ed un tessuto è limitata dalla
PERFUSIONE, quando il F sufficientemente
lipofilo da attraversare le barriere, e/o dalle
permeabilità locali.
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Distribuzione cinetica di I ordine

• Emivita tempo necessario xkè la concentrazione
  tra i 2 compartimenti si dimezzi
• T1/2 0.693 / Kt
• Kt flusso / Vd flusso / Kp x Vt
• QUINDI
• T1/2 0.693 x Kp x Vt / flusso

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Se la C di F è mantenuta costante

• La C tessutale del F continuerà a salire fino a
  raggiungere un equilibrio x il quale tanto F
  entra nel tessuto che altrettanto ne esce.
• Il tempo necessario a raggiungere lequilibrio
  dipenderà dallemivita maggiori sono il V e
  lavidità del tessuto x il F, tempo ci vorrà a
  raggiungere lequilibrio

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La velocità di distribuzione del F tra il sangue
ed il tessuto sarà in questo caso limitata dalla
PERMEABILITÀ, qualora il F non fosse libero di
diffondere dal sangue al tessuto e viceversa.
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Eliminazione dei farmaci

• Per metabolizzazione
• Per escrezione
• Un F può esser metabolizzato x eliminazione molto
  prima che venga escreto dallorganismo.
• Per F con metaboliti attivi lescrezione
  rappresenta, invece,
• la modalità di eliminazione
• Caso fenossibenzamina!

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Anche leliminazione segue una cinetica di ordine
I

• Maggiore sarà la quantità di F presente
  nellorganismo, maggiore sarà la quantità di F
  eliminata nellunità di tempo.
• Emivita di eliminazione
• (quale sia la quantità di F presente nel corpo, è
  il tempo necessario perché la concentrazione
  plasmatica si dimezzi)

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Vd / T1/2

• In linea di max, F con con grosso volume di
  distribuzione hanno anche unemivita lunga perché
  il farmaco eliminato è continuamente rimpiazzato
  da quello accumulatosi nei depositi il contrario
  si ha con bassi Vd.

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Alterazioni patologiche degli organi di
eliminazione aumentano lemivita fel F,
prolungandone gli effetti.
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Se la quantità di F che si è distribuita è data
daVd x Cpla quantità eliminata, nellunità di
tempo,sarà la quantità presente in un Vpl pari a
Ke x Vd quindi Qe Vd x Cp X KeE come se
Ke x Vd litri di plasma fossero ripuliti
(cleared) del F nellunità di t La CL è il V di
sangue virtualmente ripulito nellunità di tempo
dai processi di eliminazione, quindiCL Ke x
Vdx cuiQe Cp x CLke è costante (dipende
dallefficienza dei processi di eliminazione)Vd
è costante e dipende dalla costituzione fisica
del paziente)
Clearence
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T1/2 VdCL

• Stretta correlazione
• T1/2 0.693/Ke 0.693 x Vd/CL

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La CL totale sarà data dalla somma delle CLs

• Si parla di CL renale (CLR) e CL non renale
  (CLNR), quindi
• CLtot CLR CLNR
• La CL di un F sufficientemente estratto
• da un organo è limitata dal flusso il sangue è
  completamente depurato dal F nel suo passaggio x
  lorgano

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Escrezione

• I F vengono eliminati dallorganismo attraverso
• diverse vie
• renale (la più importante)
• Epatica
• intestinale (con le feci)
• respiratoria (principalmente le sost. gassose)
• Altre vie di minore importanza sono
• sudore, saliva, secrezioni lacrimali, latte,
  bile, liquido
• cerebrospinale.

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Escrezione urinaria

• I reni eliminano i composti chimici esogeni con
  gli stessi meccanismi che intervengono per
  lallontanamento dei prodotti finali del
  catabolismo
• filtrazione glomerulare, secrezione tubulare, per
  diffusione passiva o trasporto attivo.

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• Come si deduce dallequazione di
  Handerson-Hasselbalch, le sostanze acide sono
  escrete, cioè non riassorbite dal tubulo, in
  maggiore misura ad alti valori di pH urinario
  lopposto (limitata escrezione) si ha a valori di
  pH acidi.

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• Ad esempio il grado di ionizzazione del
  fenobarbitale (pKa7.2) può essere notevolmente
  aumentato modificando il pH urinario verso
  lalcalinità perciò in caso di avvelenamento da
  barbiturici, la somministrazione di una base
  (bicarbonato sodico) riduce la quota di farmaco
  riassorbito nel tubulo con conseguente aumento
  della sua
• eliminazione urinaria.
• Analogamente lalcalinizzazione delle urine
  aumenta leliminazione renale dei salicilati.
• I diuretici possono perciò accelerare
  leliminazione di acidi e basi organici/che
  deboli.
• Le sostanze tossiche vengono eliminate nelle
  urine anche tramite secrezione attiva.

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(No Transcript)
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Caso eliminazione morfina

• Una volta coniugata con lacido glicuronico a
  livello epatico, verrà escreta dal sistema degli
  anioni anzicchè da quello degli cationi organici
  (Es di F e metaboliti escreti x diverse vie!).

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La CL di un F è ridotta

• Da alterazioni del flusso renale o glomerulare
• Da patologie che limitano la permeabilità
  capillare o la funzionalità tubulare

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• Il fegato possiede almeno 4 sistemi di trasporto
  attivo per le sostanze organiche escrete nella
  bile due specifici per gli acidi organici (es.
  la sulfobromoftaleina, BSP), uno per le basi (es.
  la procainamide etilbromuro) e uno per le
  sostanze neutre (es. la ouabaina) infine ne
  esiste un altro per lescrezione dei metalli (il
  Pb viene escreto contro un gradiente negativo di
  concentrazione bile/plasma molto elevato e con un
  trasporto massimo).
• In generale, i composti con basso pm sono
  poco escreti con la bile quelli con valori oltre
  325 o i loro prodotti di coniugazione
  (soprattutto con ac.glicuronico) hanno una
  spiccata tendenza allescrezione biliare.

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• Lescrezione biliare può anche essere
  aumentata somministrando determinati farmaci. Ad
  es. il fenobarbi- tale induce gli enzimi di fase
  II e accentua la capacità del fegato di coniugare
  le sostanze chimiche aumentando la velocità con
  cui esse vengono eliminate.
• Lescrezione biliare può essere il fattore
  limitante o, per alcuni versi, essere
  determinante per la tossicità delle sostanze. Ad
  es.
• il fenobarbitale aumenta lescrezione biliare del
  metilmercurio e ne favorisce lallontanamento
• lo spironolattone e il pregnenolone (induttori
  degli enzimi microsomiali) 1) aumentano la
  produzione della bile e incrementano lescrezione
  biliare di BSP 2) riducono la tossicità dei
  glicosidi cardioattivi riducendone la
  concentrazione a livello cardiaco.

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• Per contro
• lindometacina può causare lesioni intestinali.
  La suscettibilità a questo effetto è direttamente
  correlata con la quantità di farmaco che viene
  escreta con la bile.
• In epoca neonatale, i sistemi fisiologici
  preposti allescrezione biliare degli xenobiotici
  sono ancora poco sviluppati e per questa ragione
  alcune sostanze possono risultare più tossiche
  nel neonato che negli adulti. Lo sviluppo di
  questi sistemi può essere stimolato mediante
  somminis-trazione di induttori enzimatici
  microsomiali.

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Variazioni del flusso ematico possono alterare la
CL epatica La variazione dellattività
enzimatica è importante quando lattivazione
enzimatica è il fattore limitante
leliminazione Lindice di estrazione è più
elevato x i F con basso legame F-Proteine
plasmatiche
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• Eliminazione con le feci
• Gran parte delle sostanze di sintesi ha un
  certo grado di lipofilicità e perciò viene
  riassorbita. Alcune eccezioni sono rappresentate
  dalle macromolecole e dai composti ionizzati ad
  alto peso molecolare (polimeri o le basi di
  ammonio quaternario) che presentano assorbimento
  molto limitato. Perciò, dopo somministrazione
  orale di colestiramina o di sostanze analoghe, la
  maggior parte della dose si ritrova nelle feci in
  maniera più o meno grande in rapporto alla
  frazione della dose non assorbita.

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Escrezione intestinale

• Alcune sostanze vengono eliminate con le feci
  passando direttamente dal sangue allintestino,
  forse con un meccanismo di diffusione passiva.
• Alleliminazione fecale può anche contribuire la
  rapida desfoliazione delle cellule epiteliali che
  tappezzano la parete dellintestino.
• Lescrezione intestinale diretta è un processo
  abbastanza lento, e ha importanza solo per quei
  composti che vengono poco metabolizzati o poco
  eliminati con il rene o la bile.
• Per alcuni composti liposolubili, lescrezione
  può esser favorita aumentando la lipofilicità del
  contenuto gastrointestinale.

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• Numerose sostanze vengono metabolizzate a livello
  della mucosa intestinale e quindi riescrete
  allinterno del lume. Circa il 30-40 del
  materiale fecale solido deriva dallazione dei
  batteri intestinali. Le sostanze che originano
  dalla frazione non assorbita della dose di uno
  xenobiotico assunto per via orale, oppure dalla
  bile o dalle pareti intestinali, vengono
  sequestrati da questi microrganismi secondo i
  principi della permeabilità di membrana e da
  questi possono venire anche biotrasformati
  (specie nellintestino crasso dove la flora
  batterica è più abbondante) prima di essere
  eliminati.
• Questo processo sembra favorire più il
  riassorbimento che lescrezione.

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Escrezione per via respiratoria

• Le sostanze che, alla normale temperatura
  corporea, sono allo stato gassoso, vengono
  eliminate attraverso lapparato respiratorio.
  Negli alveoli polmonari i liquidi volatili si
  trovano in equilibrio con la loro fase gassosa e
  la q.tà eliminata è proporzionale alla tensione
  di vapore (teoria applicata nel test del
  palloncino). Non esistono specifici sistemi di
  trasporto per leliminazione delle sostanze.
  Queste vengono eliminate per semplice diffusione
  ad una velocità che è inversamente proporzionale
  a quella con cui vengono assorbite.

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• I gas poco solubili nel sangue (es.letilene),
  vengono eliminati con grande rapidità. Il fattore
  critico che determina la velocità di eliminazione
  è la perfusione.
• I gas molto solubili nel sangue (es. cloroformio)
  vengono eliminati molto lentamente. Il fattore
  determinante la velocità di eliminazione è la
  ventilazione polmonare.
• Sostanze molto liposolubili (anestetici quali
  fluotano, metossiflurano) si concentrano nel
  tessuto adiposo e vengono eliminati molto
  lentamente (2-3 settimane dopo un anestesia di
  alcune ore).

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Altre vie di eliminazione

• Liquido cerebrospinale attraverso i villi
  aracnoidei quelle liposolubili attraverso la
  BEE
• Latte per semplice diffusione passano con i
  lipidi del plasma nella ghiandola mammaria e da
  qui vengono escreti con il latte. Es. DDT,
  bifenili policlorurati e polibromurati, le
  dibenzo-p-diossine, i furani, analoghi del Ca
  come il Pb, sostanze che formano complessi con
  il Ca (certi chelanti)
• Sudore e saliva avviene per diffusione del
  composto non ionizzato (liposolubile). Il
  passaggio di sostanze tossiche nel sudore può
  essere causa di dermatiti le sostanze escrete
  nella saliva possono essere deglutite ed essere
  disponibili per lassorbimento gastrointestinale.

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THE END