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Anemie da carenza enzimatica
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Anemie da carenza enzimatica
Le anomalie ereditarie degli enzimi eritrocitari
costituiscono un gruppo distinto di disordini
genetici, tutti, tranne uno, rari o rarissimi. La
maggior parte degli enzimi coinvolti sono house
keeping, cioè presenti in tutte le cellule gli
effetti però della loro carenza finiscono per
evidenziarsi soprattutto nei globuli
rossi. Questi, infatti, avendo perduto il nucleo
e i ribosomi, non hanno capacità protidosintetica
e quindi mancano della possibilità di compensare
gli effetti della carenza enzimatica.
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Glicolisi anaerobica
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In condizioni normali, per le proprie necessità
energetiche, il globulo rosso dipende pressoché
esclusivamente dallutilizzazione del glucosio
attraverso la via metabolica della glicolisi
anaerobica. Ne consegue che
carenza enzimatica
Deplezione ATP
Riduzione della sopravvivenza eritrocitaria, cioè
emolisi
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Sono descritte carenze a carico di ognuno degli
enzimi della glicolisi anaerobica. Il 95 dei
casi è rappresentato comunque dalla carenza di
piruvato-chinasi.
Quadro clinico

• Anemia emolitica cronica, con ittero, anemia e
  splenomegalia

Complicanze

• colelitiasi
• ulcere croniche
• crisi emolitiche e aplastiche

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Losservazione dello striscio periferico mostra
in genere soltanto i segni di unaumentata
distruzione dei globuli rossi

• Policromatofilia
• anisocitosi
• macrocitosi

con due eccezioni
1. presenza di echinociti, nella carenza di
piruvato-chinasi, soprattutto dopo
splenectomia 2. la marcata punteggiatura basofila
dei globuli rossi nella carenza di pirimidina
5-nucleotidasi
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La trasmissione ereditaria di queste anomalie
genetiche avviene in genere con modalità automica
recessiva i genitori dei soggetti affetti
risulteranno semplici portatori, in genere
asintomatici, della carenza enzimatica e possono
essere individuati perché presentano una
riduzione approssimativa del 50 dellattività
specifica.
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Fanno eccezione
1. la carenza di fosfoglicerato-chinasi,
trasmessa con modalità recessiva legata al
sesso 2. leccesso di adenosin-deaminasi,
trasmesso come disordine autosomico dominante
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Queste condizioni morbose vengono etichettate
come anemie emolitche congenite non
sferocitiche. Si distinguono infatti dalla
sferocitosi ereditaria perché
1. vi è assenza di sferociti allosservazione
dello striscio periferico 2. la fragilità
osmotica dei globuli rossi è normale 3. la
risposta terapeutica alla splenectomia è
variabile 4. la trasmissione ereditaria avviene
in genere con modalità autosomica recessiva
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Piruvato-chinasi (PK)
È lenzima che, nella glicolisi anaerobica,
catalizza la conversione del fosfoenolpiruvato a
piruvato con la formazione di una molecola di
ATP. La sua carenza costituisce il difetto più
comune della glicolisi anaerobica associato ad
anemia. Il gene codificante è stato clonato e
sono stati identificate numerose mutazioni
responsabili del deficit enzimatico.
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Il quadro clinico dei pazienti con carenza di PK
è quello di unanemia emolitica cronica, come
precedentemente descritto caratteristica è la
sua estrema variabilità. Frequente in epoca
neonatale uniperbilirubinemia marcata, con
possibile sviluppo di ittero nucleare. Nelle
forme cliniche severe la splenectomia migliora il
quadro clinico.
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Esochinasi
È lenzima, che catalizza la conversione del
glucosio in glucosio-6-fosfato. Lattività di
questo enzima chiave della glicolisi anaerobica,
si riduce rapidamente, come quello di PK, durante
il processo di senescenza dei globuli
rossi. Circa 20 sono i casi descritti in
letteratura di anemia emolitica da deficit di
questo enzima.
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Fosfoglicerato-chinasi
Questo enzima catalizza la conversione
dell1,3-difosfoglicerato in 3-fosfoglicerato,
con produzione di una molecola di ATP. Il gene
codificante è localizzato sul cromosoma X. I
soggetti affetti presentano in alcuni casi, oltre
allanemia emolitica cronica, ritardo mentale,
convulsioni e tetraplegia spastica.
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Glucosio-fosfato-isomerasi
Lenzima catalizza la conversione del
glucosio-6-fosfato in fruttosio-6-fosfato. I
soggetti affetti presentano solo i segni e i
sintomi di unanemia emolitica cronica il numero
dei casi descritto è ampio, secondo solo al
deficit di PK.
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Trioso-fosfato-isomerasi
Lenzima catalizza la conversione del
diidrossiacetonefosfato a gliceraldeide-3-fosfato.
I soggetti affetti presentano, oltre allanemia
emolitica cronica, un grave disordine neurologico
e muoiono in genere entro la prima decade di vita.
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Via dei pentoso-fosfati
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Glucosio-6-fosfato-deidrogenasi (G-6-PD)
È lenzima, che catalizza la conversione del
glucosio-6-fosfato a 6-fosfogluconato e allo
stesso tempo riduce una molecola di NADP a NADPH.
Questultimo svolge un ruolo fondamentale nel
mantenere allo stato ridotto numerosi enzimi
cellulari.
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Nei soggetti carenti di G-6-PD
Non si ha produzione di NADPH
Conseguente mancato funzionamento della
glutatione-reduttasi
Mancata protezione dai processi di ossidazione
Denaturazione delemoglobina, che precipita
Formazione dei corpi di Heinz
Rimozione a livello splenico
Frammentazione dei globuli rossi
Emolisi intravascolare
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Genetica e trasmissione ereditaria
Il gene che codifica per la G-6-PD è localizzato
sul cromosoma X. Ne consegue che la trasmissione
ereditaria è legata al sesso, ovverosia
lalterazione è trasmessa ai figli maschi
attraverso le madri. Tra i maschi si hanno quindi
solamente o soggetti normali o con carenza
completa (emizigoti). Tra le femmine potranno
esservi anche le cosiddette portatrici, con
valori intermedi di attività enzimatica (fenomeno
dellinattivazione della X, ipotizzato dalla
Lyon).
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Lenzima definito GdB è il tipo più comune e
rappresenta lo standard dellattività
normale. Sono state descritte oltre 350 varianti
di G-6-PD, che sono considerate mutanti alleliche
dello stesso gene. Per molte di esse sono state
anche definite le mutazioni genetiche
responsabili.
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Tra le popolazioni africane sono state
individuate due varianti principali

• GdA, con attività pressoché normale
• GdA-, con attività ridotta (5-15)

Nellarea del Mediterraneo la variante abnorme
più frequente è quella definita GdMedit., con
attività eritrocitaria pressoché assente nei
globuli rossi (lt 5).
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La carenza di G-6-PD è diffusa soprattutto nelle
aree tropicali e subtropicali (Mediterraneo,
Medio-Oriente, Africa centrale ed occidentale,
etc.) Tali distribuzione ricalca quella della
malaria come per altri disordini eritrocitari,
si ritiene che la carenza di G-6-PD si associ ad
un vantaggio selettivo per questa malattia e che
lelevata frequenza dellenzimopenia (oltre 100
milioni di portatori nel mondo) sia mantenuta
pressoché esclusivamente dal vantaggio delle
femmine portatrici nei riguardi dellinfezione
malarica.
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Quadri clinici associati alla carenza di G-6-PD
Emolisi acuta da farmaci o infezioni
Numerosi farmaci (antimalarici, alcuni
sulfamidici, acido nalidissico, etc.), o
infezioni (tifo, polmonite lobare, epatite) e la
chetoacidosi diabetica sono capaci, nei soggetti
carenti di G-6-PD, di scatenare la crisi
emolitica, la cui gravità è correlata
direttamente allentità del deficit
enzimatico. Tipicamente, dopo 2-3 giorni dalla
somministrazione dellagente responsabile, i
pazienti presentano

• pallore
• ittero
• emissione di urine scure
• talvolta ipertermia e dolori addominali

Si ha cioè il quadro di una emolisi
intravascolare grave con emoglobinemia e
emoglobinuria.
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Allesame dello striscio periferico si osserva
1. intensa reticolocitosi 2. globuli rossi
pinzettati 3. corpi di Heinz
Può essere necessaria, nei casi gravi, una
emotrasfusione. Al di fuori della crisi, questi
soggetti sono clinicamente ed ematologicamente
normali.
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Favismo
È il quadro di emolisi acuta, scatenato
dallingestione di fave. Appare limitato ai paesi
del Mediterraneo e, in genere, ai soggetti
carenti con la variante GdMedit.. Il quadro
clinico è quello di una emolisi acuta gravissima,
analogo a quello descritto precedentemente, che
si verifica poche ore dopo lingestione di
fave. Sono necessarie quasi sempre
emotrasfusioni. Nonostante i moltissimi lavori,
molti punti rimangono ancora da chiarire riguardo
alla patogenesi del favismo.
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Ittero nucleare
I neonati con le varianti di G-6-PD associate a
carenza enzimatica marcata, come quella
mediterranea e cinese, presentano frequentemente
iperbilirubinemia, che può essere anche elevata,
e determinare linsorgenza di ittero
nucleare. Ciò giustifica ladozione di programmi
di screening neonatale in regioni ad elevata
incidenza di carenza di G-6-PD, come Sardegna e
Grecia, per la prevenzione di questa temibile
complicanza.
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Anemia emolitica congenita non sferocitica
Molto raramente i soggetti con carenza di G-6-PD,
mostrano, analogamente a quelli con carenza
enzimatica della glicolisi anaerobica, un quadro
di anemia emolitica cronica a meccanismo
extravascolare. Possono essere necessarie
emotrasfusioni. Poco efficace la splenectomia,
che va riservata ai casi più gravi. Le varianti
di G-6-PD responsabili sono diverse da quelle
descritte precedentemente.
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Anormalità del metabolismo purinico e pirimidinico
In questo gruppo lenzimopatia più frequente è
quella secondaria a carenza di pirimidina-5-nucl
eotidasi (P5N). Questo enzima catalizza
lidrolisi dei nucleotidi pirimidinici la sua
carenza comporta laccumulo di questi nucleotidi
allinterno del globulo rosso. Il quadro clinico
è quello di unanemia emolitca cronica di
moderata intensità, associata spesso a ritardo
mentale, con una caratteristica marcata
punteggiatura basofila dei globuli rossi.
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Dosaggio delle attività enzimatiche
Quando si valutano i risultati del dosaggio
quantitativo delle attività enzimatiche
eritrocitarie, vanno tenuti presenti alcuni punti
1. Unemotrasfusione, praticata fino a 2-3 mesi
prima dellesecuzione del dosaggio, può
mascherare la presenza di una carenza
enzimatica 2. Una reticolocitosi marcata si
accompagna ad una aumentata attività enzimatica e
può non rendere evidente lentità reale di una
carenza (es. PK) 3. I globuli bianchi e le
piastrine, che presentano unelevata attività
specifica, come ad es. PK e G-6-PD, vanno rimossi
completamente, prima dellesecuzione del dosaggio