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PAPEL DE LA GENÉTICA EN LA ETIOLOGÍA DE LAS
SINUCLEINOPATÍAS
Xabier Elcoroaristizabal Martín Grupo de
Investigación BIOMICS
2
Ueda K. et al. Molecular cloning of cDNA
encoding an unrecognized component of amyloid in
Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993
Dec 190(23)11282-6.
Placas amiloides de cortex cerebral de enfermos
de Alzheimer.
3
NAC / NACP
SINUCLEÍNAS
4
GENES IMPLICADOS
GENES DE LAS SINUCLEÍNAS
5
GENES IMPLICADOS
GENES DE LAS SINUCLEÍNAS

• Existen 3 genes
• Gen SNCA
• Gen SNCB
• Contiene 6 exones.
• Entrez Gene cytogenetic band 5q35  
  
• Beta-Sinucleína (ß-Sinucleína)?
• 134 aminoácidos 14,3 kDa.
• SNC.

6
GENES IMPLICADOS
GENES DE LAS SINUCLEÍNAS

• Existen 3 genes
• Gen SNCA
• Gen SNCB
• Gen SNCG
• Contiene 5 exones.
• Entrez Gene cytogenetic band 10q23.2-q23.3   
• Gamma-Sinucleína (?-Sinucleína)?
• 127 aminoácidos 13,33 kDa.
• SNP ().

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GENES IMPLICADOS
SINUCLEÍNAS Y ENFERMEDADES
SNCA
SNCB
SNCG
ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
CANCER DE MAMA
8
FUNCIONES
FUNCIONES a/ß-Sinucleínas
SINUCLEÍNAS
9
FUNCIONES
PROCESOS EN LOS QUE INTERVIENEN a/ß-Sinucleínas
10
FUNCIONES
PROCESOS EN LOS QUE INTERVIENEN a/ß-Sinucleínas
11
ALFA-SINUCLEÍNA
DOMINIOS a-SINUCLEÍNA, DOMINIOS IMPLICADOS
C
N
Sode K. et al. Effect of Reparation of Repeat
Sequences in the Human a-Synuclein on
Fibrillation Ability. Int J Biol Sci 2007 31-7.
12
ALFA-SINUCLEÍNA
DOMINIOS

• Alfa-Sinucleína (a-Sinucleína)?
• 140 aminoácidos 14460 Da

NO ORDENADO()?
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ALFA-SINUCLEÍNA
DOMINIOS
C-term
N-term
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ALFA-SINUCLEÍNA
DOMINIOS
ANFIPÁTICO
HIDROFÓBICO
ACÍDICO
N
C
N
C
a-Sinucleína
NAC
NAC
140
140
1
1
N
C
N
C
ß-Sinucleína
NAC
NAC
NAC
NAC
1
1
134
134
?-Sinucleína
KTKEGV
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PROTEÍNAS
COMPARACIÓN SECUENCIAS ENTRE SINUCLEÍNAS
Benoit I. et al. Tau and Alpha-Synuclein
Dysfunction and Aberrant Aggregates Define
Distinct Neurodegenerative Diseases. Center for
Neurodegenerative Disease Research.
16
ALTERACIONES / VARIACIONES
TIPOS
17
ALTERACIONES MODIFICACIONES PUNTUALES
MODIFICACIONES EN SINUCLEÍNAS
a-Sinucleína
ß-Sinucleína
KTKEGV
18
ALTERACIONES MODIFICACIONES PUNTUALES
MODIFICACIONES EN SINUCLEÍNAS
a-Sinucleína
ß-Sinucleína
19
MODIFICACIONES PUNTUALES
MODIFICACIONES EN SINUCLEÍNAS
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ALTERACIONES DUPLICACIÓN / TRIPLICACIÓN GÉNICA
a-Sinucleína
Entrecruzamiento desigual entre cromátidas
21
ALTERACIONES DUPLICACIÓN / TRIPLICACIÓN GÉNICA
Nishioka et al., 2006.
22
ALTERACIONES DUPLICACIÓN / TRIPLICACIÓN GÉNICA
a-Sinucleína
Origina un desarrollo precoz de la enfermedad
(40-50 años). Triplicación Precoz y fulminante,
con Cuerpos de Lewy difusos. Duplicación Precoz
() no es fulminante, no acompañado de
demencia. La dosis de a-sinucleína condiciona
aparición enfermedad. Inicialmente asociado la
enfermedad de Parkinson en casos familiares
(Singleton et al., 2003 Chartier-Harlin et al.,
2004 Ibañez et al., 2004 y Nishioka et al.,
2006), aunque recientemente más frecuente en los
casos esporádicos de la enfermedad (Ahn et
al.,2007).
23
ALTERACIONES / VARIACIONES
TIPOS
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VARIACIONES ISOFORMAS
a-Sinucleína
Beyer et al. 2008. Neurogenetics (2008) 9163172
25
ALTERACIONES ISOFORMAS
a-Sinucleína
a Enfermos de Parkinson. b Demencia pura con
Cuerpos de Lewy,sin ovillos neurofibrilares o
placas neuríticas. c Pacientes con Cuerpos de
Lewy y presencia de ovillos fibrilares y placas
neuríticas. d Enfermos de Alzheimer.
No hay diferencias significativas.
Plt0,05
Plt0,001
Beyer et al. 2008. Neurogenetics (2008) 9163172
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VARIACIONES SNPs
SNPs
Un polimorfismo de un solo nucleótido o SNP es
una variación en la secuencia de ADN que afecta a
una sola base nucleotídica de una secuencia del
genoma.
27
CONCLUSIÓN
SNPs
ISOFORMAS
TRIPLICACIÓN
DUPLICACIÓN
MUTACIONES
28
CONCLUSIÓN
Además..
Ferrer 2009. Early involvement of the cerebral
cortex in Parkinsons disease Convergence of
multiple metabolic defects. Progress in
Neurobiology 88 (2009) 89103
29
PAPEL DE LA GENÉTICA EN LA ETIOLOGÍA DE LAS
SINUCLEINOPATÍAS
Muchas gracias