Diapositiva 1

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Malattie genetiche
2
Ognuno di noi possiede 46 cromosomi 22 coppie
di autosomi e 2 cromosomi sessuali
Ciascun cromosoma è costituito da due cromatidi
fratelli che derivano dal padre e dalla madre
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(No Transcript)
4
Le Leggi di Mendel
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• Prima di Mendel si riteneva che uno dei genitori
  contribuisse maggiormente alle caratteristiche
  della progenie (teoria dellhomunculus).
• Un altro concetto ingannevole era quello
  delleredità per mescolamento, che però non
  spiega la variabilità tra fratelli.

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Innovativita del lavoro di Mendel

• Utilizzo della pianta di pisello (Pisum sativum)
• Facilmente coltivabile
• Autofecondazione/fecondazione incrociata
• Tempo breve di generazione ed elevato numero di
  esemplari in ogni progenie

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(No Transcript)
8
(No Transcript)
9
(No Transcript)
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Analisi di un incrocio monoibrido
AA giallo dominante
AA
aa
aa verde recessivo
Aa
Aa
Aa
X
¼ AA ¼ aa ½ Aa
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Analisi della F2
6022 gialli 2001 verdi 31
F2
AA
1/4 gialli puri
1
3/4 gialli
Aa
1/2 gialli impuri
2
aa
1/4 verdi
1/4 verdi puri
1
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Definizioni

• Le diverse forme di un determinante (gene) sono
  chiamate alleli
• Gli individui che hanno due alleli uguali (linee
  pure) sono detti omozigoti
• Gli individui che hanno due alleli diversi
  (ibridi) sono detti eterozigoti
• Le cellule sessuali sono chiamate gameti
• Laspetto di un organismo è detto fenotipo
• La composizione genetica di un organismo è detta
  genotipo

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x
P
AA
gameti
solo A
solo a
F1
gameti
ovuli
1/2 A
1/2 a
1/4 AA 1/4 Aa
1/4 Aa 1/4 aa
1/2 A
polline
1/2 a
Genotipi F2
Fenotipi F2
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I legge di Mendel I due membri di una coppia di
geni (allele materno e paterno) segregano (si
separano) luno dellaltro durante la formazione
dei gameti (cellula germinale)
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Cosa succede se si incrociano linee pure
(omozigoti) che differiscono per due caratteri?
16
(No Transcript)
17
II legge di Mendel I fattori che controllano
caratteri diversi si distribuiscono in modo
indipendente gli uni dagli altri
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Un cromosoma deriva dalla madre ed uno dal padre
Quindi, ogni persona ha due copie di ciascun
gene una derivante dal padre, ed uno dalla madre
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Genetica e malattie

• Malattia monogenica La mutazione di un singolo
  gene determina il fenotipo clinico
• Malattia poligenica Più geni concorrono a
  determinare il fenotipo clinico
• Malattie multifattoriali Fattori genetici ed
  ambientali concorrono allo sviluppo del del
  fenotipo clinico.
• Es. alcuni tipi di cancro, il diabete, obesità,
  etc.

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Recessività e dominanza
Tali concetti hanno differente valenza in
Medicina applicativa e in Genetica
medica. Medicina applicativa
Carattere recessivo Il fenotipo clinico
presente solo in pazienti omozigoti per una
mutazione
Carattere dominante Fenotipo clinico presente
anche in soggetti eterozigoti per la mutazione
Mutazione recessiva il prodotto del singolo gene
non mutato è sufficiente per la funzione svolta
Genetica Medica
Mutazione dominante Il prodotto del singolo gene
non è sufficiente per la funzione svolta
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Malattie Eterocromosomiche o X-linked Quando
interessano i cromosomi sessuali
Malattie AUTOSOMICHE Quando interessano i
cromosomi autosomici
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• Malattia Autosomica DOMINANTE
• Il carattere malato è dominante
• Il gene malato è ereditato da un SOLO genitore
• Anche il genitore è malato

• Malattia Autosomica RECESSIVA
• Il carattere malato è recessivo
• Quindi il gene malato è ereditato da entrambi i
  genitori
• Che sono PORTATORI

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Esempio ereditarietà autosomica recessiva
Maschio
Femmina
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Caratteristiche
1. Il fenotipo clinico non compare in tutte le generazioni, il soggetto affetto non ha un genitore malato
2. I genitori di soggetti affetti sono portatori asintomatici della mutazione.
3. I genitori di soggetti affetti molto spesso sono consanguinei.
4. Maschi e femmine trasmettono in modo identico il carattere alla discendenza, indipendentemente dal sesso.
5. Il rischio ad ogni evento di nascita di trasmettere la mutazione è 25.
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Altered Recessive Genes
Carrier Mother
Carrier Father
Normal Son
Affected Daughter
Carrier Daughter
Carrier Son
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Esempio ereditarietà autosomica dominante
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Caratteristiche
1. Il fenotipo compare in tutte le generazioni, ciascun soggetto affetto ha un genitore malato
2. Ogni discendente di un genitore affetto ha il 50 di possibilità di ereditare il tratto fenotipico.
3. Soggetti fenotipicamente normali non trasmettono il carattere alla discendenza.
4. Maschi e femmine trasmettono in modo identico il carattere alla discendenza indipendentemente dal sesso

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Altered Dominant Genes
Normal Mother
Affected Father
Affected Daughter
Normal Daughter
Normal Son
Affected Son
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Malattie X-linked
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EMOFILIA e la Regina Vittoria
31
(No Transcript)
32
(No Transcript)
33
(No Transcript)
34
(No Transcript)
35
(No Transcript)
36
Esempio ereditarietà x-linked recessiva
Caratteristiche
1. Lincidenza del carattere è più alta nei maschi che nelle femmine
2. Le donne eterozigoti sono solitamente non affette, ma possono esprimere il carattere con severità variabile a seconda del pattern di inattivazione del cromosoma X
3. Il gene mutato è trasmesso dal padre a tutte le figlie
4. Il gene non è mai trasmesso da padre a figlio
5. Il gene può essere trasmesso attraverso femmine portatrici sane.

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Esempio ereditarietà x-linked dominante
Caratteristiche
1. I maschi affetti non hanno figli malati nè figlie sane
2. Sia i discendenti di sesso maschile che femminile di una donna affetta hanno il 50 di possibilità di ereditare il fenotipo.
3. Le femmine affette sono circa il doppio dei maschi affetti, ma esse avranno, solitamente, un fenotipo meno grave
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Esempio di malattia genetica autosomica recessiva
Fibrosi cistica
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FIBROSI CISTICA
Malattia ereditaria autosomica recessiva Frequenza
malattia 1/2500 Frequenza di portatori nella
popolazione di origine Caucasica 1/25 Interessa
numerosi organi polmoni, fegato, pancreas,
intestino ed apparato riproduttivo

•  

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CLINICA

• apparato respiratorio
• Infezioni delle vie respiratorie
• Colonizzazione batterica
• apparato gastrointestinale
• insufficienza pancreatica
• apparato genitourinario
• Azoospermia ostruttiva

pelle
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GENETICA

• Entrambi i genitori sono eterozigoti
• I portatori hanno il 25 di rischio di avere
  figli affetti
• Maschi e femmine sono ugualmente affetti

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Il Gene

• CFTR Cystic Fibrosis Conductance transmembrane
  regulator
• Mappa sul cromosoma 7, nella regione 7q31.2
• Lespressione del gene è tessuto specifica

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La Proteina

• Canale per il Cloro nelle cellule epiteliali
• Appartiene alla famiglia delle glicoproteine di
  membrana che possiedono
  
  siti intracellulari di legame per lATP
  (ABC-family)

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Il canale del cloro

• E composta da 5 subunità simmetriche
• NBF1-NBF2 (Siti di legame dei nucleotidi)
• TMD1-TMD2 (Segmenti transmembrana)
• R-Domain (Regione Regolatrice)

TMD-2
TMD-1
out
in
Regione R
N
ATP
ATP
NBF-2
NBF-1
Protein chinasi Attivate dallcAMP
C
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Mutazioni

• Oltre 1000 mutazioni lungo lintero gene CFTR
  mappato sul cromosoma 7q31.2
• alterazioni funzionali/strutturali del CFTR

46
Epidemiologia delle mutazioni CFTR in Italia
47
SCREENING DELLE MUTAZIONI CFTR

• Caso clinico diagnosi accertata o sospetto
  clinico
• Familiarità
• Fecondazione assistita

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SCREENING di PRIMO LIVELLO
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Flowchart per la caratterizzazione di alleli FC
pazienti FC
Analisi con Kit diagnostico
Mutazioni più comuni
FC
2 alleli FC caratterizzati
1 allele caratterizzato
dHPLC
50
Analisi mediante dHPLC

• Il campione di DNA da analizzare viene
  amplificato mediante reazione di PCR. Se i due
  alleli differiscono anche per una singola base,
  dopo un ciclo di denaturazione e rinaturazione,
  si formeranno 2 specie molecolari
• Lamplificato viene analizzato mediante
  cromatografia.

51
LA DIAGNOSI PRENATALE

• La diagnosi prenatale comprende una serie di
  tecniche strumentali e di laboratorio finalizzate
  al monitoraggio della gravidanza, dal
  concepimento al momento immediatamente precedente
  il parto.