Presentaci

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ESTEREOQUÍMICA Y ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA
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• ISOMERÍA ÓPTICA
• ISOMERÍA GEOMÉTRICA
• ISOMERÍA CONFORMACIONAL

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(No Transcript)
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ISOMERÍA ÓPTICA

• UN ELEMENTO DE ASIMETRÍA
• Descriptores de estereoquímica
• ROTACIÓN CONFIGURACIÓN
• / - -
  R / S
• d / l -
  D / L
• - dextro / levo

ENANTIÓMEROS
NO HAY RELACIÓN ENTRE ROTACIÓN Y CONFIGURACIÓN
(S-()-NAPROXENO)
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• Reconocimiento de la quiralidad
• C quiral S-()-naproxeno

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• N quiral

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• P quiral R / S-ciclofosfamida (anticancerígeno,
  ahora en artritis)
• S quiral R / S-sulindac (antiinflamatorio no
  esteroide)

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• Complejos metálicos de coordinación
• Rotación restringida a través de enlaces
• simples ATROPOISOMERISMO
• R/S-metaqualone (sedativo, hipnótico)

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(No Transcript)
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B) Más de un elemento de asimetría
El número de isómeros configuracionales en un
compuesto con n elementos de asimetría es 2n.
DIASTEREOISÓMEROS
B1) Dos centros asimétricos R,S// S,R// S,S
//R,R// eritro-treo
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Cloranfenicol
S
R
threo
erythro
R,S
S,R
S,S
R,R
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• Labetalol racemato, antihipertensivo,
• y b-bloqueante, (R,R)-Dilevalol isómero
• activo

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B2) Tres o más centros asimétricos
Penicilina G
Eritromicina
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• Por estructuras conformacionales
• semihelicoidales, helicoidales o alejadas de la
  planaridad

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Benzodiazepinas conformaciones P y M (ojo! La
configuración es la responsable de la
conformación adoptada)
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Telenzepina barrera energética
de 35 kcal/mol
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ISÓMEROS CONFORMACIONALES
Recordar que la rotación sobre
enlaces simples da infinitos confórmeros, pero
hay CONFORMACIÓN PREFERIDA - repulsión
estérica
- atracción electrónica CONFORMACIÓN ACTIVA o
FARMACÓFORA la que se une al receptor La
restricción conformacional lleva a entender mejor
la interacción fármaco-receptor y por lo tanto a
desarrollar principios activos más efectivos.
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Química Medicinal se encarga del diseño de
nuevos fármacos, por lo tanto utiliza
la restricción conformacional a través de la
incorporación de un doble enlace (vinilogía) o
el cierre de un anillo.
Antiinflamatorios, aumenta 30 veces la potencia
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clorpromacina
clorprotixeno (E-isomer)
clorprotixeno (Z-isomer)
cis neuroléptico mucho más potente que el trans y
los isómeros saturados
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Antitusivos de aproximadamente igual potencia
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ISOMERÍA GEOMÉTRICA resultado de la rotación
restringida sobre doble enlaces
Diastereoisómeros diferentes propiedades fisicoqu
ímicas y espaciales
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ISOMERÍA GEOMÉTRICA (diastereoisómeros)
Isómero trans 14 veces más activo
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Isomería geométrica en ciclos
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Isomería geométrica en ciclos
Acetilcolina trans muscarínico (dextrógiro)
cis nicotínico ?
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QUIRALIDAD Y ACCIÓN FARMACOLÓGICA
La quiralidad no es condición para que una
sustancia presente efecto farmacológico
Si una sustancia activa es quiral se debe
averiguar cuál es la orientación espacial de
los átomos responsable de la actividad.
Legislación para la venta de fármacos quirales
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• Mecanismo de acción de los fármacos
• Fármacos estructuralmente inespecíficos
• (propiedades físicoquímicas)
• Fármacos estructuralmente específicos
• (interacción selectiva con biomolécula)

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Por qué la estructura 3-D es importante en el
diseño de fármacos y en la interacción
receptor-fármaco? Las matrices biológicas
(proteínas, ácidos nucleicos y biomembramas)
tienen estructuras tri- dimensionales complejas
que determinan cuales moléculas son potenciales
candidatos para ocupar o unirse a tales
bioestructuras
Hipótesis de Easson-Stedman la adaptación del
centro estereogénico al receptor se requiere al
menos la interacción por tres puntos y sólo uno
de los enantiómeros podría establecerlas
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COMPLEMENTARIEDAD en la INTERACCIÓN de la
MICROMOLÉCULA (principio activo) con la
BIOMACROMOLÉCULA (receptor) es esencial para el
efecto farmacológico.
FARMACODINAMIA estudia la interacción
fármaco-receptor
FARMACOCINÉTICA estudia el camino recorrido
por un fármaco en el organismo para llegar desde
la forma farmacéutica en que fue administrado
hasta el receptor.
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La quiralidad es una poderosa herramienta en el
diseño de fármacos (objetivo de la Química
Medicinal)
Los fármacos útiles en terapéutica actualmente
actúan sobre cerca de 70 enzimas y 25
receptores, fundamentalmente como inhibidores
enzimáticos o antagonistas. Un número menor actúa
como agonistas de receptores o inhibidores de
canales iónicos.
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Por qué los enantiómeros tienen el potencial
de exhibir propiedades farmacocinéticas y
farmacodinámicas diferentes?
La vida se desarrolla en un medio asimétrico.
El cuerpo humano es un sistema quiral y como tal
es capaz de diferenciar entre enantiómeros
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Significancia FARMACODINÁMICA de la
ESTEREOISOMERÍA
Lo complejos fármaco quiral-receptor resultan
diastereotópicos y por lo tanto la actividad
farmacológica será diferente cuali y
cuatitativamente para ambos.
Regla de Pfeiffer (1956) una mayor diferencia
de potencia entre enantiómeros se asocia a
compuestos de elevado índice terapéutico y una
pequeña diferencia de actividad entre
enantiómeros se asocia a compuestos de bajo
índice terapéutico
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Principios activos ópticamente puros se van
usando cada vez con mayor frecuencia, dado que
incluyen ventajas respecto del uso de mezclas

• - disminuyen la dosis ( hasta la mitad de
• lo establecido para la mezcla racémica)
• - reducen los efectos laterales
• mejoran la actividad farmacológica

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Medida de la potencia relativa de un
enantiómero respecto del otro COEFICIENTE
EUDÍSMICO actividad eutómero
actividad
distómero Eutómero enantiómero más
activo Distómero enantiómero menos activo
(R)-(-)-adrenalina 5800 (eutómero) (S)-()-adren
alina 130 (distómero)
R/S 45
Potencia broncodilatadora respecto de
(-)-noradrenalina
(R)-(-)-noradrenalina 100 (eutómero) (S)-()-adr
enalina 1.40 (distómero)
R/S 71
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La actividad farmacológica es, o parece deberse
a uno de los estereoisómeros
Un isómero activo y el otro inactivo
(-)-Metildopa (Aldomet) antihipertensivo
(S)-Ibuprofeno (Ibupirac) antiinflamatorio
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Ambos isómeros tienen similar actividad cuali y
cuantitativa
R/S-Flecainida (Tambocor) antiarrítmico
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Ambos isómeros tienen similar actividad cuali y
pero diferente potencia
R/S-propranolol (Propanolol) S 100 veces más
activo en bloquear los receptores b-adrenérgicos
que R
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R /S-warfarina S 8 veces más activo que
R anticoagulante, antitrombótico
R /S-verapamilo (-) 5-18 veces más activo que
()bloqueante AV, antiarrít- mico
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La actividad farmacológica difiere cuali y
cuantitativamente entre los estereoisómeros
Un isómero tiene la actividad deseada, pero el
otro es tóxico!!!
Talidomida
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Cada isómero tiene una actividad diferente
Dextro y levopropoxifeno
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Se desarrolla el racemato aún con propiedades
indeseables en un isómero
S / R-ketamina anestésico vs. alucinógeno
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La combinación de isómeros tiene ventajas
terapéuticas
rac-labetalol se comercializa como una mezcla de
cuatro diastereoisómeros en partes iguales y
actúa como a y b-bloqueantes. R,R-dilevalol
b-bloqueante, efectos hepatotóxicos mayores que
la mezcla y no se comercializó.
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Indacrinona ambos enantiómeros son uricosúricos,
pero el (-) es más potente natriurético.
Colocando en la forma farmacéutica una relación
41 (-) se optimizan ambos efectos respecto del
uso de la mezcla racémica o de un enantiómero
puro
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Significancia FARMACOCINÉTICA de la
ESTEREOISOMERÍA
A) ABSORCIÓN principios activos quirales son
absorbidos por difusión pasiva o por transporte
activo ( L-DOPA), aunque casi no hay difusión
pasiva estereoselectiva. TRANSPORTE ACTIVO
ESTEREOSELECTIVO F rel (-)-D-metotrexate
0.025 (vía oral) ()-L- metotrexate
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C) METABOLISMO xenobióticos enantioméricos
pueden unirse con diferente afinidad a las
enzimas metabolizantes con las que forman
complejos diastereoméricos C1)
Estereoselectividad respecto al sustrato
Principio activo Clearance
Relación (hepático) ()
(-) (/-) propranolol oral
2.78 1.96 1.41
intravenosa 1.21 1.03
1.17 verapamilo oral (rac) 1.72
7.46 4.30 intravenosa
0.80 1.40
1.75 warfarina oral 0.23
0.33 1.42

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C2) Estereoselectividad respecto al producto El
sistema enzimático es capaz de diferenciar entre
los dos grupos químicamente equivalentes de un
centro proquiral
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C3) Estereoselectividad respecto al sustrato y al
producto Uno de los enantiómeros de la mezcla
racémica conduce a un metabolito en el que se
forma un nuevo centro estereogénico de forma
diastereoselectiva
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C) METABOLISMO Ejemplos interesantes
relacionados con la quiralidad (S)-warfarina
(activa) es metabolizada por el C-P450IIC9
(R)-warfarina es metabolizada por el
C-P450IIIA4 - cimetidina inhibe al C-P450, pero
no a la isoenzima P450IIC9 - metronidazol inhibe
al P450IIC9 lo que causa gran efecto sobre la
warfarina racémica RACEMIZACIONES / INVERSIÓN
DE CONFIGURACIÓN (R)-ibuprofeno
es convertido en (S)-ibuprofeno
dado como racemato todo resulta farmacoló-
gicamente activo
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D) EXCRECIÓN la excreción renal y hepática
pueden ser estereoselectivas y afectar la
cantidad de fármaco enantiopuro remanente
Principio activo Clearance renal
Relación ()
(-) tocainida 55
55 1.0 terbutalina
2.7 1.5
1.8 pindolol 453 (R) 534
(S) 1.34 Clearance
estereoselectivo del pindolol, cuando es inhibido
por cimetidina la relación cae al 1.26, por
bloqueo del clearence.
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D) INTERACCIÓN ENTRE FÁRMACOS E) POLIMORFISMO
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Las diferencias farmacocinéticas entre
enantiómeros son terapéuticamente relevantes
cuando hay diferencias farmacodinámicas
importantes entre ambos.
La comparación del efecto farmacológico de dos
enantiómeros permite sacar conclusiones a cerca
del requerimiento estereoquímico del receptor,
si tal efecto es independiente de la
farmacocinética de ambos.
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FDA Food and Drug Administration
Década del 90 comenzó a dar pautas para
desarrollar entidades terapéuticas que exhiben
estereoisomerismo
A) La identidad del producto racémico , la
calidad, potencia y pureza deben ser aseguradas
desde un punto de vista estereoquímico B) El
perfil farmacocinético y la potencial
interconversión entre enantiómeros debe
establecerse en animales y humanos. C) Si la
farmacocinética de ambos enantiómeros es
diferente debe estudiarse completa para cada
uno. D) La actividad farmacológica de cada uno
debe establecerse en relación al máximo efecto
observado E) Generalmente, respecto de toxicidad
los datos del racémico son suficientes
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Por qué la quiralidad de los fármacos es un
conocimiento importante para los futuros
farmacéuticos?
La tendencia actual en la comercialización de
fármacos presenta un rápido incremento en la
venta de principios activos ópticamente puros a
expensas de aquirales.
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En el año 2000 los fármacos quirales, ya sea
comercializadas como mezclas racémicas o
enantioméricamente puros dominan el mercado
farmacéutico.
IMPORTANTE entender cómo la quiralidad afecta a
la interacción fármaco-receptor.