Biologickб lйcba v onkologii (monoklonбlnн protilбtky)

1
Biologická lécba v onkologii (monoklonální
protilátky)

• PharmDr.Dana Syrová
• Nemocnicní lékárna VFN
• VI. Beskydský slet lékárníku 2005

2
Biologická lécba

• Využívá regulacních mechanismu rídících
  metabolismus, proliferaci, apoptózu, migraci
  nádorových bunek
• Je to cílená lécba využívá nízkomolekulární
  preparáty, makromolekuly, bunecné imunitní
  efektory

3
Chemoterapie

• Nespecifická
• Genotoxická
• Pusobí vetšinou na nádorové bunky vysoce
  proliferující, homogenní a se zachovanými
  apoptickými mechanismy

4
Karcinomy

• Vysoká heterogenita
• Nízká proliferace
• Blokáda apoptických mechanismu
• gt
• Chemoterapie má nízkou úcinnost
• nízký
  terapeutický index

5
Charakteristika biologické lécby

• Strukturálne specifická
• Negenotoxická
• Proapotická

6
Pusobení na bunky

• Monoklonální protilátky - z vnejší strany
• Inhibitory tyrozinkinázy - z vnitrní strany
  (Glivec)
• ATRA - vazba na specifické jaderné receptory
  (Vesanoid)
• Interferony, genová terapie,.
• 
  

7
Monoklonální protilátky

• Objeveny Paulem Ehrlichem koncem minulého století
• 1975 C.Milstein a G.F.Kohler popsali technologii
  tvorby MP
• V jedné hybridní linii spojili biologické
  vlastnosti B-lymfocytu tvorícího protilátky a
  nádorové bunky myelomové rady (tzv. hybridomová
  technologie)

8
MP

• Zasahují antigeny specifické pro daný nádor
• Mohou vyvolávat imunitní odpoved gt úprava
  genetickým inženýrstvím
• Variabilní cást úseku MP je myší, ostatní cást
• je lidská (chimerická protilátka)
• - méne imunogenní
• - déle vydrží v obehu
• - prítomnost Fc fragmentu zajištuje
  dobrou
• eliminaci nád. bunek imunitními
  mechanismy

9
Rozdelení MP dle charakteru navázané látky

• Samotné nekonjugované
• Konjugované s imunotoxiny
• Konjugované s radionuklidem
• Konjugované s cytokiny
• Konjugované s cytostatiky

10
MP dle puvodu

• Nemodifikované myší pro lidský organismus jsou
  cizorodé a vyvolávají imunitní odpoved tj. tvorbu
  antimyších protilátek (tzv. HAMA), které vedou až
  k anafylaxi ci sérové nemoci
• Lidské MP jejich výroba je velmi komplikovaná

11

• Humanizované MP (chimerické humánní/myší)
  protilátky pripravují se spojením hybridomové
• a DNA rekombinantní technologie
• Variabilní úsek MP kódující antigenní specifitu
• je myší
• Konstantní úsek MP je z lidského imunoglobulinu

12
(No Transcript)
13
Mechanismus úcinku

• Prímý úcinek
• Úcinek zprostredkovaný cytotoxickými bunkami
• (ADCC)
• Úcinek zprostredkovaný komplementem

14
NÚ spojené s 1. infúzí

• Horecka
• Tresavka
• Hypotenze

• Bolest hlavy
• Nauzea
• Zvracení

15
Premedikace

• Analgetika - paralen
• Antihistaminika - dithiaden
• Kortikoidy - hydrokortison

16
Lécba MP

• Nemají kumulativní dávku
• NÚ hlavne jako reakce na 1. infúzi, po prerušení
  lécby rychle odezní bez pozdních následku
• Lécba méne toxická

17
MP u solidních nádoru

• Trastuzumab Herceptin anti HER2 protilátka
  blokující receptor epidermálního rustového
  faktoru

18
MP v hemato-onkologii na lymfoproliferativní
choroby

• Rituximab MabThera anti CD20
• Alemtuzumab- MabCampath anti CD52
• Tositumomab Bexxar anti CD20 s I 131
• Ibritumomab Zevalin anti CD20 s Y 90

19
MP v lécbe myeloidních leukémií

• Gemtuzumab Mylotarg anti CD33 MP konjugovaná
  s kalicheamicinem

20
Trastuzumab Herceptin i.v.

• Humanizovaná MP získaná rekombinantní technologií
  z bunek ovárií cínských krecku
• Cílem je druhý receptor epidermálního rustového
  faktoru (HER2, EGFR)
• Aktivace tohoto membránového receptoru indukuje
  fosforylaci bunecných kináz,
• ty vedou k zvýšené bunecné proliferaci
• a vzniku nádorových bunek

21

• Protoonkogen HER2neu je amlifikován predevším u
  ca prsu (estrogen receptor negativních nádoru
• s pozitivními lymfatickými uzlinami), GIT,
  plicních a genitourinárních malignit
• Znamená vyšší agresivitu nádoru, nepríznivý
  prognostický faktor
• Korelace mezi hladinami proteinu HER2neu ,
  rizikem relapsu, metastáz a zkráceného prežívání
• U 30 lidí je zvýšená exprese HER2neu

22
Dávkování

• 4 mg/kg iniciální dávka, podává se 90 min.
• 2 mg/kg týdne, podává se 30 60 min.
• Nebo podání 1x za 3 týdny v dávce
• 8 mg/kg jako 1. dávka a pak 6 mg/kg
• Doba podávání týdny až mesíce

23
NÚ - kardiotoxicita

• Trastuzumab je vychytáván myocyty
• Pri kombinaci s antracykliny, CMF v 27
• s paclitaxelem ve 13

24
Riziko kardiotoxicity

• Predchozí lécba antracykliny
• Vek - starší pacientky
• Pokles systolické funkce
• Není doklad o kumulativní dávce
• Sledovat ECHO, EKG - 1 x za 3 mesíce
• Pri poklesu ejekcní frakce o více 10 uvažovat
• o ukoncení lécby

25
Indikace

• V adjuvanci, neoadjuvanci
• V kombinaci s paclitaxelem v 1. linii
• V monoterapii v 2. a 3.linii metastatického ca
  prsu s nadprodukcí HER2 receptoru
• V kombinaci s docetaxelem, cisplatinou,
  kapecitabinem, vinorelbinem, karboplatinou

26
(No Transcript)
27
Rituximab MabThera i.v.

• Chimerická MP - glykolysovaný imunoglobulin
• s lidskou IgG1 konstantní cástí a s myšími
  variabilními cástmi lehkých a težkých retezcu
• Získává se z ovariálních bunek cínských krecku

28

• Namíren proti antigenu CD20
• Je exprimován v 95 B-lymfomu
• Není na zdravých hemapoetických kmenových
  bunkách, prekurzorech B-bunek, plazmatických
  bunkách, na tkáních

29
(No Transcript)
30

• MP se specificky váže na transmembránový antigen
  CD20 neglykolysovaný fosfoprotein
• na pre B- i zralých B-lymfocytech
• Antigen po navázání protilátky se neuvolnuje
• z vazby
• CD20 necirkuluje v plazme jako volný antigen
• a není kompetice s navázáním protilátek

31
Úcinky MP

• Prímý narušuje funkci antigenu CD20, kontroluje
  v bunecném cyklu Ca kanál, který reguluje bunecný
  cyklus
• Neprímý imunitní - Fab cást rituximabu se váže
  na CD20 na B-lymfocytech a spustí se imunitní
  reakce pomocí Fc cásti a dojde k lýze
• B-lymfocytu. Vliv má i vazba komplementu
• a bunecná cytotoxicita
• Zvyšuje citlivost k chemoterapii a stimuluje
  apoptózu

32
Dávkování

• 375 mg/kg 1x týdne po dobu 4 týdnu
• (50 400 mg/hod)
• Dobrá tolerance
• Lze podávat ambulantne

33
Další NÚ

• Nauzea
• Slabost
• Bolest hlavy
• Vyrážka, svedení
• Rýma

• Bronchospasmus
• Dušnost
• Angioedém
• Návaly
• Angina pectoris, dysrytmie

34
Vzácné NÚ

• Sy z rozpadu tumoru (hyperurikemie, hyperkalemie,
  hypokalcemie, akutní renální selhání,? LDH,
  akutní respiracní selhání,
• smrt do 2 hod. po zahájení infúze)
• Hematologické (trombocytopenie, neutropenie)

35
Kinetika

• Po jedné dávce rituximabu dojde k poklesu
• B-lymfocytu v periferní krvi
• (do 3 dnu o 90)
• Nové se objeví až po 90 dnech
• Pri opak. podání se objeví až
• po 6 mesících a normalizují za 9-12 mesícu

36
Indikace

• Maligní ne-hodgkinovy lymfomy folikulární
• nebo z malých lymfocytu
• Difúzní velkobunecný B-lymfom
• Chronická B-lymfocytární leukémie
• Kombinace R-CHOP (CMF,ADM,VCR,prednison 6 cyklu)
  lepší výsledky, není zvýšená toxicita
• R-ICE (etoposid,CBDCA,ifosfa
  mid,
• mesna)

37
MabThera

• Uchovávat pri 2-8 C, chránit pred svetlem
• Stabilita po naredení 12 hod. pri pok. teplote
• 24 hod. v
  lednici
• Redení do F1/1, G5

38
Alemtuzumab MabCampath i.v., s.c.

• Proti antigenu lymfocytu CD52
• glykoprotein s 12 AMK
• CD52 je na povrchu normálních i maligních
• T i B-lymfocytu, monocytu, makrofázích,
  eozinofilech, na povrchu epiteliálních bunek
  mužského reprodukcního traktu
• CD52 není na kmenových krvetvorných bunkách

39
Hematologické NÚ

• Granulocytopenie
• Trombocytopenie krvácení
• Lymfopenie pokles CD4 a CD8 cytotoxických
  lymfocytu vede k imunosupresi a k oportunním
  infekcím
• Hematol. NÚ se upravují behem nekolika
• mesícu riziko infekce nutná profylaxe
• K výchozím hodnotám je návrat až za 1 rok

40
Profylaxe

• Léky proti Pneumocystis carinii
• Herpetickým virum
• Sledovat cytomegalovirus

41
Dávkování

• 1.den 3 mg
• 2. den 10 mg
• 3. den 30 mg
• Pri snášenlivosti se podává 3 x týdne 30 mg. max.
  12 týdnu ve 2 hod. infúzi nebo s.c.

42
Indikace

• Transplantace krvetvorných bunek
• Malignity T- bunek
• T- prolymfocytární leukémie
• Vzhledem k imunosupresivním úcinkum
• i u autoimunní cytopenie, vaskulitid,
  revmatoidní artritidy,..

43
MabCampath

• 30mg. roztok/3ml
• Uchovávat pri 2 8 C
• Stabilita 8 hod. po naredení
• Redit do 100 ml F1/1, G 5

44
Gemtuzumab Mylotarg i.v.

• Anti CD33 MP
• Konjugovaná humanizovaná MP
• s antracyklinovým calicheamicinem
• CD33 je exprimován v 90 akutní myeloidní
  leukémie
• Není na kmenových krvetvorných bunkách
• a nehemapoetických tkáních

45
NÚ

• Horecka
• Tresavka
• Nauzea
• Myelosuprese

46
Dávka

• 9 mg/kg ve 2 hod. infúzi
• Navodí až 30 odpovedí
• Tolerance velmi dobrá
• Indikace
• Akutní myeloidní leukémie

47
Monoklonální protilátky konjugované s
radioizotopem

• Cílem MP je selektivne dopravit ionizující zárení
  k nádorové bunce
• V hematoonkologii se užívají izotopy
• jodu 131 a ytria 90, které vyzarují ß castice
  
• elektrony, které poškozují DNA

48
Zlepšení úcinnosti monoklonálních protilátek

• nahé protilátky (klíce) mají
• limitace ve vazbe na nádorové bunky
• nedostupnost zámku

2. protilátky s navázaným záricem mohou prekonat
tuto limitaci, mohou zasáhnout i bunky bez
dostupnosti zámku
49
Ibritumomab - Zevalin i.v.

• Myší protilátka navázaná pomocí chelatátoru
  tiuxetanu s ytriem
• Ytrium je ß záric
• 90 zárení se absorbuje v okolí do 5 mm
• Lze podávat ambulantne, pacient nemusí být
• v izolaci

50

• MP se váže na bunky CD20
• Citlivé na zárení
• Váže se na maligní i zdravé B-lymfocyty
• Lécebný režim má 2 dávky (efekt krížové palby)

51

• Za 6 9 mesícu po lécbe se obnoví populace
  zdravých B-lymfocytu
• z prekurzorových bunek, které antigen CD20
  nemají
• Dobrý efekt jedné infúze
• Vyšší pocet remisí ve srovnání s rituximabem
• Kompletní remise 2 roky, nekdy i 6 let
• Doba do progrese se neliší
• Kompletní odpoved 30 na lécbu
• (rituximab 16)

52
Dávka

• Nad 150 x 10 9L 0,4 mCi/kg - max. 32 mCi/kg
  (14,8 MBq max. 1184MBq)
• 100 150 x 10 9L 0,3 mCi/kg - max. 32 mCi/kg
  (11,1 MBq max. 1184 MBq)
• ? 100 x 10 9L kontraindikováno

53
Indikace

• Nehodgkinovské folikulární lymfomy
• z CD20 B-lymfomu

54
Tositumomab -Bexxar

• Myší protilátka IgG2 s jodem 131
• Vysílá ß zárení, cástecne i ? zárení nutno
  vypocítat individuální terapeutickou dávku
• (asi 75 cGy)
• Anti CD20 MP

55

• Hematologická toxicita nízká
• Pozor na poškození krvetvorné tkáne
• pri více jak 20 lymfocytu v kostní dreni
• Indikace
• NHL
• Transplantacní režimy

56
Cetuximab - Erbitux

• Chimerická MP IgG1 na extracelulární cást
  receptoru EGFR
• EGFR prežívání bunek, vývojový cyklus bunek,
  angiogeneze, pohyb bunek, metastazování
• Exprese EGFR u epiteliálních ca špatná prognóza
• Internalizace komplexu MP
• Blokuje postreceptorové deje signální
  transdukci
• inhibice rustu nádoru apoptóza
• Fc fragment - ADCC

57
NÚ

• Kožní exantém akné 75
• Zánety GIT, prujem, nauzea gt campto

58
Indikace

• Metastatický kolorektální ca s irinotekanem
• Úcinnost 23 v kombinaci x 11 monoterapie
  cetuximabem
• Kombinace i s radioterapií
• gemcitabinem u ca
  pankreatu
• u NSCLC

59

• Dávka
• 400mg/m2 1. dávka 120 min.
• 250 mg/m2 další d. týdne 60min.
• Stabilita 20 hod. pri 25C
• F 1/1

60
Bevacizumab - Avastin

• Humanizovaná MP IgG1 váže se na VEGF
• VEGF proangiogenní rustový faktor reguluje
  cévní proliferaci, permeabilitu, antiapoptický
  úcinek
• Expresi VEGFR1,VEGFR2 zvyšuje
• hypoxie
• onkogeny
• cytokiny

61
Indikace

• Metastazující kolorektální ca 1. linie
• Kombinace s 5-Fu
• leukovorin
• irinotecan
• Odpoved 45 x 35 pri samotné chemoterapii
• Klin. studie Ca ledvin, NSCLC, prsu

62
NÚ

• Krvácení, tromboembolie
• Hypertenze
• Proteinurie

63

• Dávka 5mg/kg 90 min.
• další 60 min., 3 min.
• 14 denní cykly
• 100ml F1/1
• Stabilita 8 hod. pri 2-8C

64
Záver

• Díky specifite svého úcinku patrí MP k moderním a
  perspektivním zpusobum lécby onkologických
  pacientu
• MP se dají kombinovat s chemoterapií,
• což zvyšuje efekt lécby
• V soucasnosti mají své pevné místo v lécbe
  onkologických pacientu
• Jejich pocet se bude jiste zvyšovat a indikace
  rozširovat a upresnovat
• Léky jsou velmi drahé otázka pojištoven

65
Dekuji za pozornost.
Dekuji za pozornost