Le infezioni nel paziente neoplastico

1
Le infezioni nel paziente neoplastico
Roma 23 Giugno 2006

• Pietro Martino
• Dipartimento di Biotecnologie Cellulari ed
  Ematologia, Università La Sapienza, Roma

2
2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial
Agents in Neutropenic Patients with Cancer
IDSA GUIDELINES

• Hughes WT et al
• Clinical Infectious Diseases 200234730-51

3
Risk factors for infection in immunocompromised
patients

• Neutropenia
• Decreased cellular immunity
• Muco-cutaneous barriers alteration
• Indwelling central venous catheter and
  parenteral nutrition
• Prophylactic antibiotics
• Therapeutic antibiotics

4
2002 IDSA Guidelines for the use of
antimicrobial agents in neutropenic patients with
cancer Huges et al. Clin Infect Dis
200234730-89

• Recommendations for antimicrobial prophylaxis
• There is no consensus to recommend TMP-SMZ or
  quinolones for routine use of all afebrile
  neutropenic patients.
• This lack of consensus is based in great part, on
  the current concern about emergence of antibiotic
  resistant bacteria that has resulted from the
  overuse of antibiotics

5
(No Transcript)
6
Levofloxacin to prevent bacterial infection in
patients with cancer and neutropenia Gruppo
Italiano Malattie Ematologiche dellAdulto
(GIMEMA) Infection Program N Engl J Med 2005

• Prophylaxis with levofloxacin in neutropenic high
  risk patients is effective, well tolerated and
  cost-effective
• Reversibility of fluoroquinolones resistance and
  absence of a negative effect on clinical outcome
  support the use of fluoroquinolone prophylaxis
• The decresed rate of infection related
  complications associated with the use prophylaxis
  counterbalance the potential threats of emerging
  resistance.
• These results indicate that there is a need to
  reassess the role of fluoroquinolones for this
  indication

7
Neutropenic patients with fever recommendations
for initial evaluation
IDSA GUIDELINES

• Physical examination
• Complete blood cell count
• Measurement of serum levels of creatinine, urea
  nitrogen, and transaminases
• Culture of blood samples (from PV and/or CVC)
• Chest X ray only if clinically indicated

8
Algoritmo della terapia antibiotica empirica
nella neutropenia febbrile (1) 2002 IDSA
Guidelines
9
Algoritmo della terapia antibiotica empirica
nella neutropenia febbrile (2)2002 IDSA
Guidelines
10
Antibiotici impiegati nella terapia empirica
della febbre in corso di neutropenia
IDSA GUIDELINES
?
11
Febrile neutropenia selection of initial
antibiotic regimen
IDSA GUIDELINES

• Bacterial isolates recovered from other patients
  at the same hospital
• Type
• Frequency of occurrence
• Antibiotic susceptibility
• Special circumstances (drug allergy, organ
  disfunction)
• Inpatient or outpatient management
• Future epidemiology depends on the policy in the
  use of antimicrobial agents!!!!

12
Criteri per la scelta della terapia antibiotica
nel trattamento della febbre in corso di
neutropenia

• Attuale epidemiologia delle resistenze
• Terapia antimicrobica e futura epidemiologia

13
Trend etiologico delle batteriemie negli studi
dell IATCG-EORTC
Gram-positivi

Gram-negativi
Anni 1973-1994
14
(No Transcript)
15
Flusso delle resistenze negli anni
oxacillina ampicillina cefalosp. 1gen gentamicina
penicillina
cefalosp. 3gen ureidopenicilline
fluorochinoloni
Mycobacterium Pneum Pen-resist Enterococchi
Van-resist Staf Ox-resist Staf Van-resist Gram
neg fluorochin-resist Gram neg produttori
ESBL Gram neg MDR Funghi
Staf. Ox-resist Gram neg Ampic-resist
Staf. Pen-resist
16
Febrile neutropenia emerging problems

• Gram positive
• MRSA , GISA ?
• VRE ?
• Gram negative
• New increase
• ESBL producers
• Nems resistant P.aeruginosa
• Other non fermenters
• Fungi
• Candida non albicans fluconazole resistant
• Aspergillus spp amphotericin B resistant

17
Coagulase negative Staphylococci bacteremias
Hematolgy, University La Sapienza - Rome

• 2000 total bacteremias 426
• coag-neg Staphylococci174 (41)
• MRCNS 122 (70)
• 2001 total bacteremias 511
• coag-neg Staphylococci 238 (46)
• MRCNS 172 (72)
  

18
VRE nei pazienti ematologici

• Sepsi da Enterococcus spp
• 2000 36 (9.5)
• 2001 32 (9.1)
• 2002 41 (10.1)

• VRE
• 1
• 0
• 8
• Micozzi, dati non pubblicati

19
Le infezioni da Gram positivi in ematologia nel
2004 chi pensa alle resistenze?
MRSA-MRSCN
MRSA-MRSCN GISA- GISCN VRE
Il microbiologo
20
Le ß-lattamasi
21
ESBL-producing E.coli bacteremias Hematolgy,
University La Sapienza - Rome
22
P.aeruginosa MDR
Colistina?
23
Bacilli Gram negativi emergenti opzioni
terapeutiche
24
Le infezioni da Gram negativi in ematologia nel
2004 chi pensa alle resistenze?
ESBL produttori P.aeruginosa MDR S.maltophilia Alt
ri G-resistenti
ESBL produttori P.aeruginosa MDR S.maltophilia Alt
ri G-resistenti
Il microbiologo
25
La scelta della terapia antibiotica in ematologia

• Come prevenire linsorgenza di resistenze?

26
Induzione di resistenze
Cefalo III gt Carba gt Pipera
Spettro delle resistenze
Carba gt Cephalo III gt Pipera
27
Possible selection of antibiotic resistant
pathogens in departments with high risk for
infections.I
Cephalosporin III
abuse
CR P.aeruginosa
Klebsiella ESBL E.coli ESBL Enterobacter Citroba
cter
Imipenem
IR Acinetobater
IR P.aeruginosa
S.maltophilia
28

• Correlazione tra il consumo degli antibiotici e
  la resistenza in P. aeruginosa

29
Incidence of S.maltophilia infections in
relation with use of carbapenems
30
Possible selection of antibiotic resistant
pathogens in departments with high risk for
infections.II
Piperacillin (/-tazo)
P.aeruginosa
Klebsiella ESBL E.coli ESBL Enterobacter
Ceftazidime
Pip/tazo
Imipenem
CR P.aeruginosa
IR Acinetobater
IR P.aeruginosa
S.maltophilia
31
La scelta della terapia antibiotica in ematologia

• Sorveglianza microbiologica
• In prima battuta impiego di antibiotici bassi
  induttori di resistenze
• Impiegare cefalosporine (in particolare
  ceftazidime) e carbapenem solo in terapia mirata
• Lattenzione ai criteri di scelta può permettere
  un miglioramento epidemiologico (riduzione delle
  resistenze) in tempi brevi

32
2004 IDSA Guidelines for Treatment of
CandidiasisPappas PG et al Clin Infect Dis
200438161-89
33
Linee guida dellIDSA per la terapia delle
aspergillosi invasive (2000) Stevens DA, et al.
Clin Infect Dis 200030696-709

• La più vasta esperienza si ha con lamfotericina
  B desossicolato (1 -1.5 mg/kg/die) (BIII)
• Le formulazioni lipidiche di amfotericina B sono
  indicate nei pazienti con insufficenza renale
  (AII)
• Itraconazolo orale può essere una alternativa
  nei pazienti che
• Possono assumere farmaci per os
• Sono affidabili nella assunzione del farmaco
• Assorbono sicuramennte il farmaco a livello
  intestinale (è necesssario dosare i livelli
  sierici)
• Non assumono altri farmaci con potenziale
  interazione con litraconazolo (BII)
• Itraconazolo orale può essere impiegato nella
  terapia di mantenimento dopo trattamento iniziale
  con amfotericina B (CIII)

Voriconazolo prima linea
Evidenze dai nuovi trials
Caspofungina salvataggio
34
Progressi nella terapia delle infezioni fungine
rare
35
2002 IDSA Guidelines for the use of empiric
antifungal therapy in neutropenic patients
Hughes WT et al Clin Infect Dis 200234730-51

• Amphotericin B
• drug of choice

• Same efficacy and less
• toxicity
• Liposomal-AmB
• ABLC
• Fluconazole ??
• Itraconazole
• Voriconazole ??

Caspofungin The first drug demonstrating
advantages in term of both efficacy and safety
!!!!
36
Diagnosi delle infezioni fungine

• Microbiologia!!!!
• Secrezioni respiratorie e nasali
• Emocolture
• Diagnostica strumentale!!!!
• TAC
• Eco addome
• Ricerca di antigeni fungini
• Galattomannano (Aspergillus)
• Mannoproteina (Candida)
• Antigene capsulare (Cryptococcus)

37
Detection of circulating galactomannan with
Platelia Aspergillus
38
(No Transcript)
39
Diagnosi sierologica delle aspergillosi invasive
ricerca del galattomannano (Platelia Aspergillus)
Sensibilità Specificità
Maertens 1999 92,6
94 Antigenemia positiva in media 6 gg
prima del sospetto clinico
Maertens 2001 89,7
98,1 Pazienti sottoposti a trapianto di
cellule staminali
Viscoli , Adam 2004 Falsi positivi durante
trattamento con pipera/tazobactam
Sulahian 2001 90,6
94 Antigenemia positiva in media 8
gg prima del sospetto clinico
Boulthoul 2002. 44
87 Lantigenemia è predittiva
dellandamento clinico
Herbrecht 2002 29,4
94,8 Solo 3 casi di aspergillosi su 153
diagnosticati precocemente col dosaggio del
galattomannano.
Pinel 2003 50
99,6
40
Detection of circulating galactomannan Platelia
Aspergilluswhy similar studies with different
results?

• Same test with same quality controls
• but
• Different cut-off (1.5, 1.0, 0.7, 0.5)
• Different timing
• Frequency and number of serum samples collection
• Clinical indication (persisting fever,
  neutropenia regardless of fever, fever regardless
  of neutropenia, pulmonary infiltrate)
• False-positive

41
Impact of modified cut-off values on ELISA
performance in adult patientsMaertens et al BJH
2004126852-60
42
117
41 (35)
78 reduction empiric therapy
9 (7.7)
1 case zygomycosis
43
Platelia Aspergillus nella pratica clinica

• Index gt0,5 in almeno due campioni
• Metodologia della raccolta dei campioni
• Se positivo da correlare con quadro clinico (VPP
  71, falsi positivi)
• Se negativo aspergillosi altamente improbabile
  (VPN 98)
• Attenzione!!! Nei casi di infezione localizzata
  non attiva GM negativo

44
Criteri per la scelta della terapia antifungina
AmB-deox
Efficacia Tossicità Costi
AmB-lip
Caspofungin
Voriconazolo
Itraconazolo
45
Criteri per la scelta della terapia antifungina
Tossicità
46
Tollerabilità dei farmaci antifungini

• Minore nefrotossicità
• Caspofungina Fluconazolo
• Voriconazolo
• AmB-liposomiale
• ABLC
• AmB convenzionale
• Minore epatotossicità
• Caspofungina
• AmB-liposomiale, ABLC, AmB convenzionale
• Fluconazolo
• Voriconazolo

• Minori effetti collaterali da infusione
• Caspofungina Fluconazolo
• Voriconazolo
• AmB-liposomiale
• ABLC
• AmB convenzionale

Caspofungina tossicità complessiva lt3
47
Effects of hydration and electrolyte
supplementation on renal toxicity of
conventional amphotericin B empiric therapy a
prospective study on patients with hematological
malignancies.Girmenia et al Support Care Cancer,
2005
48
Criteri per la scelta della terapia antifungina
Costi
49
Costo giornaliero in Euro delle terapie
antifunginePoliclinico Umberto I, Roma, Giugno
2005
non considerata dose di carico
Dosaggi arrotondati per difetto non superiore al
10
50
Costo di 10 giorni di terapia antifungina
endovenosa in un paziente di 70kg
51
23,7
52
Costo dei farmaci in Ematologia nel 2004 i 10
più costosi
53
Terapia antimicrobica in Ematologia nel 2004
Antifungini EV 710.800 Euro
Antibatterici EV 330.000 Euro
54
Spesa per farmaci antifungini nel 2004 e nel 2005
Spesa 2004 710.814 Spesa 2005 1.023.188
44
55
Razionalizzare luso degli antifungini in base a

• Indicazione differenziata
• Costi

56
Come scegliere il migliore antifungino nelle
infezioni documentate

• E cruciale lisolamento microbiologico
• Indicazione clinica
• Tipizzare il fungo fino al livello di specie
• Test di sensibilità in vitro (utile, ma spesso
  basta conoscere la specie)
• Tossicità ed interazioni farmacologiche (il
  paziente trapiantato o con IR)
• Formulazione endovenosa ed orale
• Costi

57
Qual è il migliore antifungino in terapia
empirica?
58
Il terrorismo delle resistenze agli antifungini e
la terapia empirica
Lemergenza di fusariosi e scedosporiosi!
E se fosse un Aspergillus terreus?
Attenti alle zigomicosi!
Vori
Caspo
Ambi
59
Criteri di scelta di un farmaco antifungino
possibili funghi resistenti
A.terreus A.versicolor A.flavus
(alcuni) Scedosporium C.lusitaniae
Formulazioni di AmB
Zygomicetes Cryptococcus Trichosporon Fusarium
Scedosporium C.guilliermondii (95) C.parapsilosis
(40)
Caspofungin
Zygomicetes Fusarium C.krusei C.glabrata Altre
specie di Candida(lt5)
Itraconazolo
Tutti i funghi filamentosi C.krusei C.glabrata
Altre specie di Candida(lt5)
Fluconazolo
Zygomicetes C.glabrata (6.3) C.tropicalis
(4.4)
Voriconazolo
60
Probabilità di resistenza in vitro ai vari
antifungini dei funghi causa di infezione nei
pazienti oncoematologici
Calcolo approssimativo in base alla percentuale
di resistenza in vitro e alla frequenza relativa
dei singoli patogeni
61
Persistent fever in patients with
neutropeniaCorey and Boeckh. N Engl J Med
2002346222-4
lt50
Probability that fever is due to a fungal
pathogen in vitro resistant to the antifungal
drug lt5 for all broad spectrum antifungal
drugs!!
62
Lo spettro di attività antimicrobica in vitro dei
singoli antifungini (AmB, Vori, Itra, Caspo) non
è determinante nella scelta in terapia empirica

• ma attenzione alla epidemiologia locale!!!

63
Approccio diagnostico-terapeutico alla febbre in
corso di neutropenia
1
Febbre Emocolture,tamponi (nasale, rettale,
faringeo) TC torace o massiccio facciale (MF) su
base sintomatica (indagine radiologica non
obbligatoria) Terapia antibatterica empirica
Giorno 4 di febbre o ripresa febbre dopo 48h
sfebbramento TC torace Dosaggio GM giornaliero
Paziente stabile, prossima risalita PMN TC
toraceMF Continua dosaggio GM No terapia
antifungina
Paziente instabile, neutropenia prolungata TC
toraceMF Continua dosaggio GM Terapia
antifungina empirica
Giorno 7 di febbre
64
Approccio diagnostico-terapeutico alla febbre in
corso di neutropenia
2
Terapia antifungina empirica
Fungizone 1 mg/kg/die Idratazione 1500 ml/mq/die
i.c. con almeno 1000 ml sol.fis. Monitoraggio e
correzione Na,K, Mg Premedicazione e
trattamento e.c. da infusione (non dalla prima
dose)
Tossicità renale o e.c. da infusione Sporanox
e.v. (200 mg/12h giorni 1-2, dal g.3 200 mg/24h)
Se creatinina gt2 Grave intolleranza
Se anche tossicità epatica Cancidas (70 mg il
giorno 1, dal g. 2, 50 mg/die)
65
Terapia antifungina mirata

• Infiltrati polmonari o dei seni paranasali
• Fungizone 1 mg/kg o Ambisome 3 mg/kg se GM e
  microbiologia neg
• Vfend se GM pos o isolamento di Aspergillus spp
• Enterocolite
• Se paziente stabile fluconazolo (600-800 mg/die)
  
• Se tossicità epatica e disturbi elettrolitici
  Caspofungin
• Candidosi cronica epatosplenica
• Fluconazolo (600-800 mg/die) (Se fallimento
  Cancidas)
• Candidemia o candidosi invasiva
• Paziente stabile fluconazolo
• Paziente instabile, infezione disseminata o da
  Candida resistente a fluconazolo Cancidas, Vfend
• Infezione da zigomiceti Ambisome 3-5 mg/kg/die
• Infezione da Fusarium, Scedosporium, Geotrichum,
  Trichosporon Vfend

66
Gli obiettivi di un approccio razionalizzato alle
infezioni

• Successo terapeutico
• Farmaci diversi per diversi patogeni
• Farmaci diversi per diverse indicazioni cliniche
• Tossicità e tollerabilità
• I nuovi farmaci
• Costi
• Valutazione costo-beneficio
• Lesigenza pressante di razionalizzare le risorse
• Monitoraggio continuo della spesa farmaceutica

67
Herpesviruses infections in immunocompromised
patients

• Old pathogen , old disease CMV
• Old pathogens , previously unrecognized
• HHV-6 , HHV-7
• New pathogen , old disease HHV-8

68
Cytomegalovirus and Stem Cell Transplant in
the era of prophylaxis and of pre-emptive
therapy

• Incidence of infection
• (pp65 antigenemia) 50-70
• CMV disease 5 (lt 100 days)
• CMV disease 15-20 (gt100 days)
• Mortality associated with CMV disease 50

69
Human herpesvirus 6 (HHV-6)

• Lymphotropic virus (variants A and B) ,
• Immunosuppressive effects
• Immunocompetent exantem subitum (roseola
  infantum), Central Nervous System
• Immunocompromised pneumonia, encephalitis ,
  bone marrow suppression, fever , skin rash, GVHD

70
Diseases associated with HHV-8Cannon MJ et al
CID 2003
71
(No Transcript)
72
HHV-8 DNA in serum during seroconversion in
allogeneic BMT recipientsGentile G. et al J
Natl Cancer Inst 2005

• Donors 24/187 (13) sero
• Recipients 20/187 (11) sero before BMT
• Recipients 28/187 (15) sero after BMT
• Seroconversion
• 19/167 (11) recipients sero - at
  baseline.
• 14/149 (9) from sero - donors
• 5/18 (28) from sero donors (RR2.96,
  p0.02)
• RT-PCR positive 1 donor and 2 recipients who
  seroconverted
• No HHV-8 diseases after a median follow up of 6
  years

73
Conclusioni

• 40 anni di studi sulla neutropenia febbrile hanno
  portato a comportamenti codificati in profilassi
  e terapia empirica.
• Problematica in continua evoluzione
• Emergenza di resistenze batteriche
• Ottimizzazione dellapproccio alle infezioni
  fungine
• Ruolo futuro delle infezioni virali