Programa de desarrollo clnico de DX88

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Programa de desarrollo clínico de DX-88

• EDEMA
• Evaluación de los Efectos del DX-88 en la
  Mitigación del Angioedema

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• MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN
• Aminas vasoactivas histamina y serotonina
• 2) Proteasas plasmáticas complemento, quininas,
• coagulación
• 3) Metabolitos del ácido araquidónico
• 4) Factor de activación plaquetaria
• 5) Citoquinas
• 6) Oxido nítrico
• 7) Constituyentes lisosomales
• 8) Radicales libres del oxígeno
• 9) Neuropéptidos

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Sistema de las quininas
XII (Hageman)
Colágeno Membrana basal
XII a
Calicreína
Precalícreina
Kininógeno
Bradiquinina
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Sistema de la coagulación
Precalicreína
Calicreína
XII
XIIa
Plasminógeno
Plasmina
XI
XIa
C3a
C3
II (protrombina)
IIa (trombina)
Fribinógeno
Fibrina
Fibrinopéptidos
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DX-88 (Ecalantida)

• DX-88 es un nuevo inhibidor potente y selectivo
  de la calicreína
• El DX-88 es una proteína recombinante sintetizada
  en una cepa de la levadura Pichia pastoris y
  compuesta de 60 aminoácidos
• El DX-88 tiene fuerte afinidad y especificidad
  por la calicreína plasmática humana
• El DX-88 se está desarrollando para el
  tratamiento del AEH a través de un proyecto
  conjunto entre Dyax Corp. y Genzyme

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Programa clínico EDEMA para el AEH

• Aborda tres cuestiones
• Qué experiencia cubre el programa EDEMA?
• Cuáles son los pasos siguientes del programa?
• Por qué participar en el programa EDEMA?

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7 Ensayos clínicos que apoyan el programa DX-88
para el AEH

• 6 Ensayos completados
• Estudio con voluntarios - dosificación única
• Estudio con voluntarios - dosificación múltiple
• Estudio con voluntarios - dosificación múltiple
  subcutánea
• EDEMA0SM abierto, dosis única en aumento de
  DX-88
• EDEMA1SM ciego, dosis única en aumento de DX-88
  frente a placebo
• EDEMA2SM abierto DX-88 para múltiples episodios
• 1 Ensayo en marcha
• EDEMA3SM Dos etapas aleatorio, doble ciego
  controlado seguido de abierto con dosificación
  para episodios múltiples
• Además, un ensayo aleatorio controlado con
  DX-88 en cirugía cardiotorácica

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Cuál es la experiencia de los pacientes de EDEMA?

• gt265 episodios tratados en gt100 pacientes con AEH
• Más de 40 pacientes medicados múltiples veces
• Un paciente tratado 19 veces
• gt440 dosis de DX-88 administradas a gt175 personas
• Ensayos EDEMA, Cardíaco y con voluntarios

Datos a partir del 14 de febrero de 2006
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Experiencia en la localización de episodios de
AEH 265 episodios tratados todas las
localizaciones
El DX-88 se ha ensayado en todos los tipos de
episodios de AEH, incluido laríngeos, abdominales
y periféricos
Datos a partir del 14 de febrero de 2006
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Respuesta al DX-88 en 4 horas
La respuesta es independiente de la localización
del episodio de AEH El tiempo medio de respuesta
oscila entre 19 y 52 min265 episodios tratados
Pacientes con inicio de mejora
Datos a partir del 14 de febrero de 2006
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EDEMA0

• 9 Pacientes (7 AEH 2 AEA)
• Todos los pacientes recibieron DX-88
• Dosis de 10, 40, 80 mg/m²
• Administración intravenosa
• Respuesta definida como inicio de mejora
• 100 con respuesta a DX-88 en 4 horas

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EDEMA1

• EDEMA1SM es el primer estudio completo de un
  tratamiento de AEH que muestra beneficios en
  comparación con el placebo
• El ensayo se diseñó para comparar las tasas de
  respuesta entre pacientes que recibieron DX-88 y
  los que recibieron el placebo
• Respuesta definida como mejora significativa
• Se medicaron 49 pacientes
• Más de 25 centros clínicos en EE.UU., Bélgica e
  Israel

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EDEMA1 Resultados Mejora significativa en 4
horas
Presentaron mejoras significativas de los
síntomas del AEH más pacientes tratados con DX-88
quelos tratados con placebo.
Pacientes que presentaron de una mejora
significativa
72,5
p lt 0,017
25
Grupos de tratamiento
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EDEMA2

• Centrado en el paciente
• Alta a las 4 horas
• Dosificación subcutánea
• Más de 25 centros en EE.UU. y Canadá
• 240 episodios tratados en 77 pacientes
• gt40 dosis subcutáneas administradas
• Resultados positivos (datos preliminares)
• Respuesta definida como inicio de mejora.
  Pacientes medicados para múltiples episodios con
  síntomas y respuestas clínicas mejorados

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Experiencia en seguridad

• DX-88 generalmente se tolera bien
• Efectos leves en su mayoría
• Efectos adversos relacionados-
• GI (diarrea, dolor abdominal, náuseas) infección
  respiratoria superior (resfriado, tos,
  faringitis) cefalea, fatiga
• Resultados anómalos en pruebas de coagulación
• Efecto conocido del DX-88 en una prueba
  específica
• Ningún paciente con hemorragia clínicamente
  significativa
• Reacciones agudas (rinitis, rubefacción, síntomas
  GI)
• Primera exposición, probablemente debido a la
  velocidad de infusión
• Tras múltiples exposiciones, probablemente debido
  al bajo título de anticuerpos
• Dos pacientes reestimulados sin recurrencia

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EDEMA3 Estudio en marcha
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EDEMA3

• EDEMA3SM Evaluación de los efectos de DX-88 en
  la mitigación del angioedema
• Un estudio doble ciego controlado con placebo
  seguido de una fase de repetición de la
  dosificación para valorar la eficacia y seguridad
  del DX-88 (inhibidor recombinante de la
  calicreína plasmática) para el tratamiento de
  episodios agudos de angioedema hereditario

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EDEMA3

• Objetivo valorar la eficacia y seguridad de la
  inyección subcutánea de DX-88 (ecalantida) en el
  tratamiento de episodios agudos de AEH
• Medidas de los resultados de eficacia
• Medida primaria de los resultados de eficacia
• Puntuación del resultado del tratamiento a las 4
  horas en función de la valoración de gravedad del
  complejo o complejos sintomáticos
• Medida secundaria de los resultados de eficacia
• Cambio en la gravedad media del complejo
  sintomático a las 4 horas
• Momento de la aparición de una mejora
  significativa en la respuesta global
• Medidas de los resultados de seguridad
• Efectos adversos
• Resultados de las pruebas de laboratorio
• Examen físico, signos vitales, cambios en el ECG
• Anticuerpos frente a DX-88 y/o Pichia pastoris

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EDEMA3

• DX-88 administrado mediante inyección subcutánea
• Dosis de 30 mg
• Se puede repetir la dosis (en la etapa abierta)
• Los episodios elegibles incluyen
• Periféricos
• tronco,
• genitales/nalgas,
• cabeza/cuello no orofaríngeos,
• cutáneos
• Abdominales
• abdominales,
• gastrointestinales
• Laríngeos
• orofaríngeos,
• cabeza y cuello

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EDEMA3

• Criterios de inclusión
• Edad 10 años
• Diagnóstico documentado de AEH, Tipo I o II
• El diagnóstico debe cumplir los siguientes
  criterios
• Historia clínica documentada coherente con AEH,
• Reducción documentada de C1-INH funcional o
  antigénica,
• Reducción documentada de C4, y
• Edad de aparición de los primeros síntomas 25
  años O BIEN nivel de C1q documentado en el límite
  inferior al nivel normal o por encima
• Consentimiento informado otorgado
• Visita de inclusión
• Episodio agudo de AEH con 1 complejo sintomático
  moderado o grave
• Presentación en las 8 primeras horas de aparición
  de síntomas moderados a graves

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EDEMA3

• Criterios de exclusión
• Toma de un fármaco o dispositivo en investigación
  en los 30 días anteriores a la inclusión en el
  estudio
• Tratamiento con C1-INH no en investigación en los
  7 días anteriores a la inclusión en el estudio
• Diagnóstico de angioedema adquirido (AEA),
  angioedema dependiente de estrógenos y/o
  angioedema inducido por medicamentos
• Embarazo o lactancia

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EDEMA3

• Países participantes
• Alemania
• Bélgica
• Canadá
• Estados Unidos
• Francia
• Israel
• Italia
• Reino Unido
• España

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Por qué participar en el programa EDEMA?

• Amplia experiencia en AEH
• Tratamiento de más de 265 episodios de AEH, que
  incluye experiencia en dosificación repetida
• Tratamiento de más de 100 pacientes con AEH (i.v.
  y s.c.)
• Ensayo controlado con placebo completado con
  resultados positivos
• Episodios tratados en todas las localizaciones
  anatómicas
• Abordaje del ensayo clínico orientado al paciente
• Personal dedicado
• El tiempo en el hospital/clínica es de 4 horas
• Vía de administración subcutánea
• Con el compromiso de Dyax y Genzyme

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Programa de desarrollo clínico de DX-88

• EDEMA
• Evaluación de los Efectos del DX-88 en la
  Mitigación del Angioedema