Syst

1
Système nerveux périphérique et Infection par le
VIH

• Dr. Jean-Marie MUSSINI
• Centre de Référence des Maladies
  Neuro-Musculaires rares
• NANTES-ANGERS
• Hôtel-Dieu, CHR NANTES

Bordeaux, 26 Mars 2009
2
Ce que nous apprend lhistoire
3
HISTORIQUE
1983 SNIDER, descriptions des premiers
cas 1988 DALAKAS et De la MONTE premières
synthèses Neuropathies cliniquement définies
MILLER 10 à 15 des ARC CORNBLATT, SO 30 à
35 des SIDA La fréquence est-elle inversement
proportionnelle au chiffre des T-CD4? Elle l a
été Neuropathies électrophysiologiquement
détectées BARHON, GASTAUD 70 à 90 des sujets
HIV 20 ans après même constat Seules les
étiologies ont changées de proportion dans les
pays occidentaux
4
Le Cheval de Troie

• Système nerveux central

5
Infection rétrovirale
Directe
Indirecte
PRN
Mononévrites inaugurales
Vascularites
Colonisation du SNP
Co-infections
DILS
Multinévrites PRN
Restauration immune?
Neuropathie sensitive tardive
Carences
Toxicité médicamenteuse
6
Mécanismes
Infection rétrovirale (macrophagique)
Polyneuropathie sensitive
Infections opportunistes C.M.V. VZV,
EBV Oncologiques Méningoradiculites
Lymphomateuses
Immunodéficience
VIH
Polyradiculonévrites aigües et chroniques
Vascularites
Dysimmunité
DILS, restauration immune
Cytokines thérapeutiques
Malabsorption Cachexie
Effets non-spécifiques
Cytopathie mitochondriale des A.N. Toxicité des
antimitotiques antibiotiques
Toxicité médicamenteuse
7
(No Transcript)
8
(No Transcript)
9
L ATTEINTE AXONALE
10
L ATTEINTE MYÉLINIQUE
11
Mécanisme supposéde la Neuropathie au V.I.H.
Corne Postérieure De la Moëlle épinière
Extension sur le tronc nerveux
La GP 120 semble pouvoir être captée par laxone
et transportée par les flux axonaux. Elle
activerait in situ dans le corps neuronal la voie
de la Caspase-3 responsable dune apoptose
cellulaire. (Ahmed F., MacArthur L. et Al 2009)
12
Le SNP maltraité par nos médicaments
13
Mécanisme supposédes Neuropathies toxiques

• Action directe sur le métabolisme neuronal (1)
• Analogues nucléosidiques ?-polymérase
  mitochondriale ( POL-G).
• Altération de l agrégation de la tubuline pour
  les Alcaloïdes de la Pervenche (2)
• Conséquence altération du flux axonale et de la
  survie distale (3)
• Apparition d un phénomène de Dying-back
  axonopathie longueur dépendante
• Plus rare Altération myélinique

1
Vx
2
4
1
Vx
3

• Possible Induction d une réaction
   auto-immune (4)
• Agression par des lymphocytes et macrophages
  activés Polyradiculonévrite.
• Antirétroviraux et restauration immune,
  Interféron ?, interleukines

14
Le SNP victime de nos succés
15
Les neuropathies inflammatoires induites par
lInterféron ? et lIL2 Elles apparaissent dans
un contexte précis. Il sagit le plus souvent
dune polyradiculonévrite ou dune
polyneuropathie rapidement progressive et
symétrique. Avec linterféron, il sagit souvent
dune polyneuropathie douloureuse.
16
La restauration immune Mal (re)connue pour le
SNP. Les rares cas décrits seraient des PRN .
Cest encore une fois le contexte qui fait le
diagnostic. La réaction  hyperimmune  serait
dirigée contre le VIH? Le tableau est dit être
celui dune PRN Nuance?
17
Toxicités
Tous Implication dans les accidents de
Restauration Immune
18

• La sensibilité aux traitements est aussi fonction
  
• Dune sensibilité individuelle ( Base génomique
  nucléaire et/ou mitochondriale)
• Des associations utilisées( potentialisation)
• De lexistence dune pathologie antérieure
  sensibilisante ( alcoolisme, diabète)
• De lancienneté du traitement ( dose/ Effets
  cumulés)
• Ne dépend pas ( plus)
• Du degré dimmunodépression et donc du taux de CD4

19

• Distinguer ce qui est Neuropathie due au VIH et
  toxicité médicamenteuse relève de lanalyse
  clinique
• Chronologie des événements
• Vitesse dinstallation
• Le taux de CD4 ou la charge virale
  ninterviennent pas
• Lélévation des lactates sériques est un
  indicateur.
• Ne pas négliger le rôle toxique dans certaines
  conditions dexercice
• 30 des patients traités et suivis en Ouganda (
  Stavudine)
• 2 dhyperlactacidémie ( 21 mortelles) à
  Johannesburg

20
Quelles atteintes à quelle époque?
Trithérapie  HAART 
AZT
d4T
Ère descriptive 1aire
Iatrogènes
?
VIH
Co-infect.
1983
1987
1993
1996
2000
2008
1980
21
Résumons lHistoire

• Au tout début il y a le vilain virus et la
  Neuropathie sensitive douloureuse.

• Puis vinrent les antirétroviraux et leur
  méchantes complications .

• Aujourdhui, la chronicité engendre la
  polyneuropathie sensitive gênante. La
  restauration immune est-elle promise à un bel
  avenir?

22
Le présent
23
Le plus courant la polyneuropathie de
consultation
Des accidents révélateurs
La restauration immune touche-t-elle le SNP?
24
Neuropathie sensitive distale D.S.P. 

• Présentation actuellement la plus fréquente des
  complications nerveuses périphériques
• 77 des patients traités se plaignent de douleurs
  musculaires
• 71 ont une Neuropathie périphérique
• (Johnson M.O. et Al. 2003)

25

• Étiopathogénie
• Neuropathie VIH ( effets des cytokines)
• Neuropathie iatrogène( toxicité mitochondriale,
  drogues associées INH, vincristine)
• Neuropathie de complications intercurrentes (
  malnutrition,diabète)
• Neuropathies toxiques ( alcool, )

• Fréquence variable suivant les critères adoptés
• pour les patients ( traités, vierges de
  complications, etc.)
• pour les critères de définition des
  polyneuropathies
• grille BPNS, tests QST, score TNS.
• de 53 à 78, dont 10 à 25 dasymptomatiques
• environ 50 nont pas reçu de traitement ARV au
  préalable.

26
(No Transcript)
27
Conditions dapparition des plaintes

• Stade de la maladie
• Rapport, vrai ou supposé, avec le traitement
• Seuil de Saturation
• Autonomisation
• Débordement ( douleurs cellulitiques)
• Douleur par abus dantalgiques

28
SÉMIOLOGIE Neurologique
Les symptômes subjectifs précoces

• Paresthésies dysesthésies
• Douleurs
• Crampes myalgies
• Fatigabilité
• Déficit moteur
• Malaises inexpliquées

29
Modalités

• Crampes
• Myalgies
• Impatiences
• Dysesthésies
• Paresthésies
• Allodynie
• Hyperpathie

• Douleurs surprises
• Douleurs térébrantes
• Douleurs insomniantes

30
Différencier
Ce qui est symptôme  négatif  Anesthésie avec
son cortège dillusion sensorielle Et symptôme
 positif  Dysesthésies et paresthésies,
douleurs spontanées ou provoquées
31
SÉMIOLOGIE CLINIQUEobjective

• Pauvre au début.
• Absence de signes moteurs
• Marche précautionneuse,  sur des œufs 
• Discrète hypoesthésie à la température
• Réflexes achilléens lt rotuliens
• À peine plus riche après
• Quelques fasciculations
• Atrophie des pédieux
• Hypoesthésie franche à la température, discrète
  de la pallesthésie danse des tendons
• Réflexes achilléens abolis

32
(No Transcript)
33
Physiopathologie des douleurs Dans la neuropathie
sensitive distale

• Deux grands types
• Excès de nociception ( excès d  influx
  périphériques douloureux)
• Défaut de filtrage de la nociception
  physiologique (  gate theory)
• En réalité, mécanismes constamment associés et
  conceptions réductrices
• Aide à la compréhension des symptômes et à la
  rationalisation thérapeutique

34
Fibres de la nociception A? et C, Substance P
CGRP
Mécanismes de la nociception Perturbation du
métabolisme somatique Hyperexcitabilité
périphérique Néo-Générateur la repousse
axonale Les  court-circuits 
Lésions neuronales
Lésions axonales distales
35
The Gate theory
Les fibres myélinisées sensitives de gros
calibres conduisent un influx rapide, non
douloureux, qui module la perception de l influx
nociceptif, lent, des petites fibres
36
SÉMIOLOGIE végétative
Difficile à objectiver Malaises, vertiges au
lever, Syncopes vraies, Crises sudorales. Y
penser lors de lipodystrophie ou dimpuissance
récente  non psychogène  Penser à
l interrogatoire ( œil, bouche, TD,
sphincters). Deux gestes simples La recherche
dhypotension orthostatique Létude des
variations de lespace RR (recommandation HAS)
37
SÉMIOLOGIE
Quelques pièges

• Ce qui est neuropathie associée par hasard
• Lèpre
• Ce qui est neurogène mais non polyneuropathie
• Canal carpien, sténose lombaire
• Ce qui est neurologique mais non périphérique
• Syndrome cordonnal postérieur
• Ce qui n est pas neurologique
• Artériopathie fonctionnelle ou lésionnelle.

38
Stratégie diagnostique

• Dépendra
• de la présentation clinique
• du degré durgence supposé
• de la situation immunologique et virologique du
  patient
• du suivi thérapeutique

39
Lélectro-neuro-myogramme
Quen attendre en théorie?

• Confirmer la polyneuropathie
• Préciser le type axonal ou démyélinisant
• Donner des arguments  étiopathogéniques 
• Fournir un argument pronostic
• Surveiller  objectivement 

40
Lélectro-neuro-myogramme
Les Vitesses de Conduction Sensitive

• Technique Stimulation d un nerf sensitif
  transcutanée
• recueil d un potentiel de nerf en aval ou en
  amont
• Simple, indolore, mais excellente connaissance
  anatomique nécessaire
• Résultat Vitesse, Amplitude, morphologie.
• Précocement altérée, mais sans distinction claire
  Myéline/Axone

41
Lélectro-neuro-myogramme
Les Vitesses de Conduction Motrice

• Technique Stimulation à deux niveaux d un
  tronc nerveux,
• recueil du Potentiel d Action Musculaire
  obtenu
• Plus désagréable, mais plus facilement réalisable
  et reproductible
• Résultat vitesse ( valeurs normalisées),
  latence distale,
• amplitude de la réponse motrice, blocs de
  conduction,
• onde f ( vitesse proximale ),
• Très tardivement altérée si processus axonal et
   sensitif .

42
Lélectro-neuro-myogramme
L EMG

• Ponction direct à l aiguille d un muscle
  enregistrement
• et analyse à l oreille  ou automatisée.
• Effraction cutanée, douloureux, interprétation
  très subjective
• Distiction myogène neurogène, activité
  spontanée,richesse
• du tracé, morphologie des PUMréponse synthétique
  nécessaire
• Fréquemment altéréen distal,
• absence de toute spécificité hors la clinique

43
Lélectro-neuro-myogramme
Qu en résulte-t-il ?

• Ce que l on trouve habituellement
• Au stade précoce diminution des potentiels
  sensitifs
• Au stade tardif Neuropathie axonale sensitive
  gt motrice
• toxique ou rétrovirale?
• Ce qui peut-être une surprise
• Formule de PRN
•  Blocs  lors d une vascularite
• Chez le patient SIDA avéré
• Neuropathie  mixte  et grave (plurifactorielle)

44
Dois-je faire une PL?
Uniquement si je sais en tirer un argument
diagnostic.
45
Et la Biopsie nerveuse?
Acte invasif et douloureux Intéresse une branche
distale ( Nerf Sural ou Musculo-cutané) Ne se
pratique que si elle a un réel impact
diagnostique et thérapeutique ex. authentifier
une Vascularite. Devenu de moins en moins
fréquente.
46
Neuropathies Démyélinisantes purement
 relationnelles Rarement toxiques
Rarement carentielles Généralement
auto-immunes Neuropathies Axonales
essentiellement relationnelles Rarement
motrices pures ( SLA-like ?) Parfois
sensitivo-motrices Essentiellement sensitives
-Toxiques - Carentielles -
Retrovirales Neuropathies dysautonomiques
Exceptionnellement graves souvent partielles
-Hypotension orthostatiques - Associées à
la Lipodystrophie Classiquement rétrovirale,
mais aussi toxique
47
Une Curiosité
Atteinte motrice Existe-t-elle? Tableau de SLA
directement lièes au VIH et auraient disparues
avec l HAART Neuropathies à prédominance motrice
rares Avec le temps, les publications
fanfaronantes ont disparu de la littérature.
48
Que faire devant une Neuropathie supposée Toxique
?
Savoir apprécier l évolutivité Doser les
lactates ( intérêt pronostic?) Raisonner sur
la chronologie comparée drogues neuropathie
sur des arguments de probabilité Interrompre si
cela paraît nécessaire l A.N. supposé être en
cause.
49
Neuropathies dysimmunitairesNeuropathies de la
restauration dysimmune
Très rares observations dans la littérature
PRN Une observation privilégiée Mr M
50
Une logique de prescriptionthérapeutique
1) La parole Ne pas confondre écoute et abord
empathique 2) connaître ses limites on ne
guérit pas, aujourdhui les PN au mieux, on
soulage. 3) Un choix thérapeutique raisonné et
pratique ne modifiant pas la pharmacodynamie des
autres drogues 4) Escalade thérapeutique -
Rarement justifiée en cas de N. iatrogène -
Associations recommandées - Savoir utiliser les
morphiniques
51
TRAITEMENTS I
Les douleurs

• Douleurs en éclairs Carbamazépine (TRILEPTAL
  ).
• Douleur commune, brûlante, glaçante,
  constrictive etc.
• Prégabaline (LYRICA plutôt que NEURONTIN ),
  anti-dépresseur ( DEROXAT , CYMBALTA ?,
  LAROXYL ? ) Clonazépam ( RIVOTRIL ).
• Anesthésiants, stabilisateurs de la membrane
  cellulaire FLÉCAÏNE .
• Douleur intense Tramadol ou morphiniques à doses
  efficaces lOxycodone (OXYCONTIN ) ou Fentanyl
  (DUROGESIC ).
• Traitement local pour douleurs très localisées
  (sauf post-zostériennes, en se battant avec
  l AFSSAP) Capsaïcine ( ZOSTRIX à 0,75),
  inhibiteur de la neurotransmission douloureuse
  par la Substance P.
• Lidocaïne locale

52
TRAITEMENTS II
Les Paresthésies, dysesthésies autres Pas de
traitement réel. Impatiences vespérales nocturnes
essayer en premier lieu les dopaminergiques (
ADARTREL , SIFROL ) ou la L.Dopa( MODOPAR ou
SINEMET). Si échec codéïnés ou Clonazépam
(RIVOTRIL) Stimulations cutanées diverses non
irritantes Rôle des explications
Place et rôle de la Kinésithérapie et de
l ergothérapie

• Confiance et aide à la marche et à l équilibre
• Stimulations sensitives
• Conseils ergonomiques
• Appareillage orthétique S.O.

53
TRAITEMENTS III
Désordres mitochondriaux L. Carnitine (
LEVOCARNIL), Acetyl-Carnitine? Co-Enzymes
Ubidecarénone (IUVACOR) Riboflavine
(BÉFLAVINE) Lutte contre l Acidose Rôle discuté
de Sélénium, Vitamines ( B6)
54
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