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METABOLISME des ACIDES GRAS

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METABOLISME des ACIDES GRAS * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * Biosynth se des acides gras I. G n ralit s Introduction Cha ne d AG ... – PowerPoint PPT presentation

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Title: METABOLISME des ACIDES GRAS


1
METABOLISME des ACIDES GRAS
2
Oxydation des acides gras
Objectifs
1) Expliquer le mécanisme de transfert de
lacyl-CoA dans la mitochondrie 2) Décrire les
étapes de loxydation des acides gras 3) Citer
les différentes destinées des produits de la
ß-oxydation 4) Expliquer le mécanisme de
régulation de la ß-oxydation
3
Oxydation des acides gras
  • Plan

I Généralités - Introduction II. Activation
de lAG II.1. Activation de lAG II.2.
Transfert de lacyl-CoA dans mitochondrie III. La
bêta oxydation III.1. Les étapes
de la bêta oxydation III.2. Bilan
énergétique III.3. Oxydation des AG
monoinsaturés III.4. Oxydation des
AG polyinsaturés III.5. Oxydation
des AG à nombre impair de carbones III.6.
Destinées de lacétyl-CoA III.7.
Utilisation extra-hépatique des corps
cétoniques III.8. Régulation du catabolisme
des acides gras III.9. Anomalies de
loxydation des acides gras
4
Oxydation des acides gras
I Généralités - Définition
  • Voie la plus énergétique pour lorganisme
  • Lipides fournissent 40 de lénergie
    (vertébrés)
  • et constituent la seule source dénergie
    (animaux à jeun ou hibernation, oiseaux
    migrateurs)
  • Activation des AG puis transfert dans la
    mitochondrie où a lieu loxydation
  • Passage des acides gras dans la mitochondrie est
    un élément régulateur essentiel

5
Oxydation des acides gras
II. 1 Activation de lacide gras
Activation de lAG en acyl-CoA par liaison avec
le coenzyme A
Acyl-CoA synthétase
ATP HS - CoA
AMP PPi
Acyl-CoA
pyrophosphate
Coenzyme A
Acide gras
La réaction consomme deux liaisons riches en
énergie car lATP est dégradé non en ADP mais en
AMP et PPi. La réaction est rendue irréversible
par lhydrolyse rapide du pyrophosphate à 2
molécules de Pi
6
Oxydation des acides gras
II. 1 Activation de lacide gras
  • Activation des AG a lieu dans la membrane
    mitochondriale externe
  • la dégradation dans la matrice mitochondriale

7
Oxydation des acides gras
II.2 Transport mitochondrial
  • Seuls les AG à longue chaîne ( n gt 12)
    nécessitent un système enzymatique de transport
    les AG à nombre de carbones inférieur pénètrent
    la mitochondrie par simple diffusion.
  • Le transport mitochondrial des acyl-CoA à longue
    chaîne est assuré par le système carnitine.
  • Transfert sur la carnitine
  • Sous la forme dacyl-CoA, les AG à longue chaîne
    ne peuvent traverser la membrane mitochondriale
    interne. Leur passage est facilité par la
    carnitine. Le radical acyle se lie à la
    carnitine. Lacyl-carnitine et le HSCoA sont
    libérés dans lespace intermembranaire.

acyl-CoA carnitine
acyl-carnitine HSCoA
lacyl-carnitine transférase 1
8
Oxydation des acides gras
  • II.2 Transport mitochondrial
  • Transfert par la translocase
  • Lacyl-carnitine traverse la membrane
    mitochondriale grâce à laction dune acyl-
    carnitine translocase.
  • Transfert du radical acyle sur le HSCoA matriciel
  • Le radical acyle est transféré sur le HSCoA de la
    matrice mitochondriale par lacyl-carnitine
    transférase 2

acyl-carnitine HSCoA acyl-CoA
carnitine
Lacyl-CoA reconstitué devient le substrat des
réactions qui vont se dérouler dans la matrice
mitochondriale.
9
AMP PPI
ATP CoA-SH
CYTOSOL
Membrane externe
Acyl-CoA Synthétase

CARNITINE
ACYL-CoA
ACYL-CARNITINE
ACT1
Membrane interne
ACT2
MATRICE
Acyl-carnitine HSCoA
Carnitine Acyl-CoA
Activation et Transfert des AG dans la
mitochondrie
10
  • III. La Béta-oxydation
  • III.1 Les étapes de la Béta-oxydation des AG
    saturés à nombre pair datomes de carbones

Hydratation
11
Résumé des principales étapes
Etape Réaction Enzyme
1 AG CoA ATP ? Acyl CoA AMP PPi Acyl CoA synthétase AG thiokinase
2 Carnitine Acyl CoA ? Acyl carnitine CoASH Acyl CoA carnitine AG transférase
3 Acyl CoA FAD ? Déhydroacyl CoA FADH2 Acyl CoA DH (spécificité longueur chaîne)
4 Déhydroacyl CoA H2O ? L-3-Hydroxyacyl CoA Déhydroacyl CoA hydratase Crotonase
5 L-3-OH-acyl CoA NAD ? 3-cétoacétyl CoA NADH2 L-3-OH-acyl CoA DH
6 3-cétoacétyl CoA CoA SH? Acétyl CoA Acyl CoA b-céto-thiolase Thiolase
12
III. La Béta-oxydation
III.2 Le Bilan énergétique
  • Activation nécessite la consommation de deux ATP.
  • Les acétyl-CoA produits par loxydation des AG
    entrent dans le cycle de Krebs.
  • Les coenzymes réduits FADH2 et NADH produits
    sont oxydés par la chaîne respiratoire
    mitochondriale.

13
III. La Béta-oxydation
III.2 Le Bilan énergétique Exemple de loxydation
de lacide palmitique acide gras saturé à 16
atomes de carbones
  • Activation en palmityl-CoA nécessite 2 liaisons
    riches en énergie ( 2 ATP)
  • Loxydation par rupture dunités dicarbonés
    (acétyl-CoA) donnera 8 acetyl-CoA
  • Le cycle de la béta-oxydation ou encore cycle ou
    hélice de Lynen va se répéter 7 fois libérant 7
    FADH2 et 7 NADH. Ainsi 8 acétyl-CoA 8 x 12 ATP
    96 ATP
  • 7 FADH2 7 x 2 ATP
    14 ATP
  • 7 NADH 7 x 3 ATP
    21 ATP
  • Bilan 96 14 21 2 129
    ATP

14
III. La Béta-oxydationIII.3 Oxydation des AG
monoinsaturés Exemple de lacide oléique
15
III. La Béta-oxydationIII.3 Oxydation des AG
monoinsaturés Exemple de lacide oléique
  • Intervention denzyme supplémentaire lors du 4
    tour de dégradation LIsomérase qui convertit la
    double liaison cis-?3 en trans-?2 pour obtenir
    lintermédiaire normal de la ß-oxydation.
  • Bilan en ATP Bilan en ATP de lAG saturé
    correspondant auquel on enlève 2 ATP du fait de
    la présence dune seule double liaison (économie
    dune réaction doxydation à FADH2).

16
(No Transcript)
17
III. La Béta-oxydation
III.4 Oxydation des AG polyinsaturés
  • Intervention de deux enzymes LIsomérase mais
    aussi lEpimérase.
  • Lisomérie cis en 2 nempêche pas laction de
    lhydratase mais le produit formé est de la série
    D. La poursuite de loxydation nécessite
    lintervention dune épimérase qui transforme
    lisomère D en L.
  • Bilan en ATP Bilan en ATP de lAG saturé
    correspondant auquel on enlève 2 x n ATP du fait
    de la présence de double liaison (n étant le
    nombre de doubles liaisons).

18
III. La Béta-oxydation III.5 Oxydation des AG à
nombre impair datomes de carboneAboutit au
propionyl-CoA CH3-CH2-CO-SCOA
Propionyl-CoA ATP CO2 ? D-méthylmalonyl-CoA
AMP PPi Enzyme Propionyl-CoA carboxylase
D-méthylmalonyl-CoA ? L-méthylmalonyl-CoA
Méthylmalonyl-CoA-épimérase
Enzyme
Méthylmalonyl-CoA ? Succinyl-CoA
Enzyme Méthylmalonyl-CoA mutase
19
III.6 Destinées de lacétyl-CoA
III. La Béta-oxydation
  • Acétyl-CoA

Cycle de Krebs
Précurseurs de biosynthèse des lipides
et des phospholipides
Synthèse des AG ou des lipides
Synthèse cholestérol et corps cétoniques
Synthèse du glucose
20
III. La Béta-oxydatioIII.6 Destinées de
lacétyl-CoA
  • CETOGENESE HEPATIQUE

La cétogenèse a lieu exclusivement dans les
mitochondries du foie.
- Formation de lacétoacétyl - CoA
Condensation de 2 molécules dacétyl-CoA par
lacétoacétyl-synthase 2 CH3- CO SCoA
CH3 CO CH2 CO SCoA HSCoA
21
III. La Béta-oxydation
III.6 Destinées de lacétyl-CoA
  • Formation de la 3-hydroxy 3méthylglutaryl-CoA (
    HMG)

Ce composé est aussi le précurseur de la synthèse
du cholestérol. Il sagit dune réaction de
condensation dun autre acétyl-CoA sur
lacétoacétyl-CoA par lHMG-CoA synthase.
CH3 CO CH2 CO SCoA CH3-CO-SCoA
22
III. La Béta-oxydation
III.6 Destinées de lacétyl-CoA
  • CETOGENESE HEPATIQUE
  • Génération des corps cétoniques
  • Synthèse du premier corps cétonique
    lacétoacétate
  • Par clivage du HMG par lHMG lyase

CH3 CO CH2 COOH CH3-CO SCoA
Acétoacétate
23
III. La Béta-oxydation
III.6 Destinées de lacétyl-CoA
  • CETOGENESE HEPATIQUE
  • Synthèse du 3- hydroxybutyrate
  • Lacétoacétate est réduit en 3 hydroxybutyrate
    par la 3- hydroxybutyrate déshydrogénase

CH3 CHOH CH2 COOH NAD
CH3 CO CH2 COOH NADH,H
  • Formation de lacétone lacétone est formé par
    décarboxylation spontanée de lacétoacétate en
    excès.

CH3 CO CH3 CO2
CH3 CO CH2 COOH
24
III.7 Utilisation extra-hépatique des corps
cétoniques
  • La plupart des tissus et en particulier les
    tissus musculaires peuvent utiliser les corps
    cétoniques à des fins énergétiques

Déshydrogénase
Acide acéto-acétique NADH,H
Acide ß hydroxybutyrate NAD
Succinyl-CoA
Transférase
CoASH
Succinate
2 acétyl-CoA
Acide acéto-acétyl-CoA
Thiolase
25
III.7. Utilisation extra-hépatique des corps
cétoniques
  • Normalement cétogenèse hépatique peu importante
    et les corps cétoniques sont dégradés par les
    tissus extra-hépatiques
  • Lors dun jeûne prolongé Utilisation intense
    des acides gras conduit à une formation excessive
    dacétyl-CoA.
  • Un déséquilibre entre acides gras et molécules
    doxalo-acétate (provenant de la dégradation des
    glucides) conduit vers la voie de la cétogenèse.

26
III. La Béta-oxydationIII.8 Régulation
hépatique du catabolisme des AG
  • Loxydation des AG est activée dès leur entrée
    dans la mitochondrie par le taux faible de
    malonyl-CoA qui ninhibe plus lacyl-carnitine
    transférase 1.
  • Lorsque la concentration de malonyl-CoA est
    suffisante, lacyl-carnitine 1 est inhibée ( les
    AG sont maintenus dans le cytoplasme), la
    lipogenèse est ainsi activée.

27
III. La Béta-oxydationIII.8
Régulation hépatique du catabolisme des AG
  • Régulation hormonale
  • - Le glucagon active la lipolyse et en même
    temps la cétogenèse
  • - Linsuline inhibe la lipolyse (dimunition
    apport AG dans le foie)

28
III. La Béta-oxydation
III.9. Anomalies de loxydation des AG
  • Loxydation des AG sintensifie lorsque la
    lipolyse adipocytaire augmente
  • (au cours du jeûne, lobésité et les
    diabètes sucrés)
  • Loxydation des AG est inhibée dans certaines
    situations
  • - dans lhypoxie, la glycolyse anaérobie est
    limitée conduisant à des situations pathologiques
    pour les muscles (myocarde et muscles
    respiratoires)

29
  • Loxydation des AG est inhibée dans certaines
    situations
  • - les déficits héréditaires en carnitine
    réduisent la capacité énergétique des tissus
    provoquant des cardiopathies et myopathies
    métaboliques avec accumulation de triglycérides
    dans le foie, cause de stéatose hépatique.
  • Les déficits complets se révèlent en période
    néonatale par
  • Une grande détresse neurologique avec défaillance
    multiviscérale, une hypoglycémie sans cétose et
    une hyperlactacidémie.
  • Le traitement consiste à éviter le jeûne, à
    renforcer lapport en glucides et à supplémenter
    le régime en carnitine, triglycérides à chaîne
    moyenne

30
Biosynthèse des acides gras
  • Objectifs

1) Décrire les étapes de la biosynthèse des
acides gras 2) Expliquer le mécanisme de la
régulation hormonale de lacétyl-CoA carboxylase

31
Biosynthèse des acides gras
  • Plan
  • I. Généralités - Introduction
  • II. Transfert du radical acétyl de la
    mitochondrie dans le cytosol
  • III. La synthèse du malonylCoA
  • IV. La biosynthèse de lacide palmitique
  • IV.1 Condensation de l acétyl-ACP et du
    malonyl- ACP
  • IV.2 Réduction de lacétoacétyl-ACP en
    béta-hydroxybutyryl- ACP
  • IV.3 Déshydratation du béta-hydroxybutyryl-AC
    P
  • IV.4 Réduction de la double liaison par
    NADPH,H
  • IV.5 Bilan de la biosynthèse
  • V. Biosynthèse AG monoinsaturés
  • VI. Biosynthèse AG polyinsaturés
  • VII. Régulation de la biosynthèse des acides gras
  • VIII.Anomalies de la biosynthèse des acides gras

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Biosynthèse des acides gras
I. Généralités Introduction
  • Voies de synthèse Voies de dégradation
  • Voie de production dAG nécessaires à la synthèse
    de lipides de structure mais aussi mise en
    réserve de lénergie (stockage dans tissu
    adipeux).
  • La synthèse des AG a lieu dans le cytosol et
    nécessite de l énergie (ATP) du pouvoir
    réducteur fourni par le NADPH,H et de
    lacétylCoA.

33
Biosynthèse des acides gras
  • I. Généralités Introduction
  • Pour présider à la synthèse des AG, lacétylCoA
    doit être transporté de la matrice mitochondriale
    dans le cytosol par le système citrate.
  • Les intermédiaires sont transportés par lacyl
    carrier protein (ACP) protéine transporteuse
    dacyles
  • La plupart des enzymes sont organisées en un
    complexe multienzymatique appelé complexe acide
    gras synthase.

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Biosynthèse des acides gras
  • I. Généralités Introduction
  • Chaîne dAG allongée par addition séquentielle
    dunités dicarbonées dérivées de lacétyl-CoA. Le
    donneur dunités dicarbonées est le malonyl-ACP
  • Dans la biosynthèse, le réducteur est le NADPH
  • Lélongation par le complexe acide gras synthase
    sarrête à la formation de lacide palmitique.
    Une élongation supplémentaire et lintroduction
    de doubles liaisons vont nécessiter dautres
    systèmes enzymatiques.

35
Biosynthèse des acides gras
  • II. Transfert du radical acétyl de la
    mitochondrie dans le cytosol
  • Phase mitochondriale
  • Formation de loxaloacétate par carboxylation du
    pyruvate

Pyruvate CO2 ATP
oxaloacétate ADP Pi
  • -Condensation de loxaloacétate pour donner du
    citrate

Oxaloacétate acétylCoA H2O
citrate HSCoA
- Le citrate est transporté à travers la
membrane mitochondriale interne par la citrate
translocase.
36
Biosynthèse des acides gras
  • II.Transfert du radical acétyl de la mitochondrie
    dans le cytosol
  • Phase cytosolique
  • Clivage du citrate en acétylCoA et oxaloacétate
    qui va régénérer le pyruvate. Enzyme citrate
    synthase ATP- dépendante

Citrate HSCoA ATP oxaloacétate
acétylCoA ADP Pi
  • - Réduction de loxaloacétate en malate par la
    malate déshydrogénase

Oxaloacétate NADH,H malate NAD
37
Biosynthèse des acides gras
  • II.Transfert du radical acétyl de la mitochondrie
    dans le cytosol
  • Phase cytosolique
  • - Décarboxylation du malate par lenzyme malique
    avec formation de NADPH,H,CO2 et pyruvate
    navette citrate- malate- pyruvate

Malate NADP Pyruvate CO2
NADPH,H
La régénération du pyruvate permet la formation
de NADPH,H qui pourra être utilisé dans les
réactions catalysées par les réductases. Le
transport du radical acétyle de la matrice vers
le cytosol consomme deux liaisons phosphates
riches en énergie.
38
Biosynthèse des acides gras
  • III. La synthèse du malonylCoA
  • Formation du malonylCoA
  • Etape dengagement de la biosynthèse des AG
  • Elucidée par SALIH WAKIL
  • Réaction de carboxylation à partir dacétylCoA,
    de CO2 et biotine avec consommation dune liaison
    phosphate riche en énergie

Acétyl-CoA carboxylase
CH3 CO SCoA CO2 ATP HOOC CH2
CO SCoA ADP Pi
Le malonylCoA est le donneur des deux carbones
au cours de lélongation de la chaîne des AG.
39
Biosynthèse des acides gras
  • IV. La biosynthèse de lacide palmitique
  • Le transporteur ACP-SH (Acyl Carrier Protein),
    par sa fonction thiol se lie au radical acyle par
    une liaison thioester riche en énergie. Il joue
    un rôle analogue à celui du coenzyme A de la
    béta-oxydation.
  • Transfert des groupements acétyle et malonyle
    sur ACP-SH

Acétyl-transferase
CH3 CO SCoA HSACP CH3 CO
SACP HSCoA
malonyl-transferase
HOOC CH2 CO SCoA HSACP
HOOC CH2 CO SACP HSCoA
40
Biosynthèse des acides gras
  • IV. La biosynthèse de lacide palmitique

Laddition de chaque unité dicarbonée nécessitera
quatre étapes catalysées par le complexe Acide
Gras Synthase.
IV.1 Condensation de l acétyl-ACP et du
malonyl- ACP
Acétoacétyl-ACP synthase
CH3 CO SACP HOOC CH2 CO SACP
CH3 CO CH2- CO- SACP
enzyme acétoacétyl-ACP synthase ou acyl
malonyl enzyme condensante. Le substrat accepteur
est lacétyl-ACP et le malonyl-ACP est le
substrat donneur et sera le donneur chaque fois
quil y aura élongation de la chaîne.
41
Biosynthèse des acides gras
  • IV. La biosynthèse de lacide palmitique

IV.2 Réduction de lacétoacétyl-ACP en
béta-hydroxybutyryl- ACP
CH3 CO CH2- CO- SACP NADPH,H CH3
CHOH CH2- CO- SACP NADP
acétoacétyl-ACP réductase (béta-cétoacyl-ACP
réductase
Le NADPH,H est le donneur de protons et
d électrons.
42
Biosynthèse des acides gras
  • IV. La biosynthèse de lacide palmitique

IV.3 Déshydratation du béta-hydroxybutyryl-ACP
CH3 CHOH CH2- CO- SACP CH3 CH
CH CO- SACP H2O
déshydratase
2-enoyl-ACP
43
Biosynthèse des acides gras
IV. La biosynthèse de lacide palmitique
IV.4 Réduction de la double liaison par NADPH,H

CH3 CH CH CO- SACP NADPH,H CH3
CH2- CH2 CO- SACP NADP
Séquence de 4 réactions condensation,réduction,
déshydratation et réduction qui permet de
synthétiser un AG à 4 carbones. Cet AG deviendra
laccepteur de radical dicarboné apporté par le
malonyl-ACP. La réaction va se poursuivre
jusqu au stade de palmitoyl-CoA qui est le terme
de la synthèse des AG dans le cytosol.
Pour les AG à chaîne plus longue, lélongation se
poursuit dans la mitochondrie et les microsomes
et lacétylCoA est le donneur de radical acétyl.
Le transport du radical palmitoyle dans la
mitochondrie est assuré par la navette acyl-
carnitine.
44
H3C-CO-S-ACP HOOC-CH2-CO-S-ACP Acétyl-ACP
Malonyl-ACP
Condensation
H3C-CO-CH2-CO-S-ACP Acétoacétyl-ACP
Réduction
Réduction
Palmitate
45
Biosynthèse des acides gras
IV. La biosynthèse de lacide palmitique
IV.5 Bilan de la biosynthèse

La synthèse dune molécule de palmitate nécessite
8 molécules dacétyl-coA pour la synthèse des 7
molécules de malonyl-CoA
Au total
8 acétyl-CoA 7 ATP 14 NADPH,H
1 palmitate 8 CoA 7
ADP 7 Pi 8 H2O 14 NADP
46
Biosynthèse des acides gras
  • V. La biosynthèse des AG monoinsaturés

Stéaryl- CoA Enzyme
Acyl-transférase
CoA - SH
Stéaryl- Enezyme
O2 NADH,H
Hydroxylase
NAD H2O
Hydroxystéaryl- enzyme
Hydratase
H2O
Oléyl- enzyme
CoA - SH
Acyl-transférase
Oléyl- CoA enzyme
SYSTEME MICROSOMIALE DE LA ? 9 DESATURASE
47
Biosynthèse des acides gras
  • VI. La biosynthèse des AG polyinsaturés

Acide Oléique
18 1
20 2
18 2
22 3
20 3
Elongase
Elongase
Désaturase
Désaturase
Elongase
20 1
Elongase
22 1
Elongase
24 1
Acide linoléique
22 4
20 4
20 3
18 2
18 3
Elongase
20 2
Acide linolénique
20 5
22 5
18 3
18 4
20 4
48
Biosynthèse des acides gras
VII. Régulation de la biosynthèse des AG
  • Acétyl-CoA carboxylase
  • Régulation allostérique
  • - activée par citrate, Isocitrate et a-
    cétoglutarate
  • - inhibée avidine et AG
  • Régulation hormonale
  • Glucagon et adrénaline inhibent lenzyme
  • Insuline lactive en la déphosphorylant

49
  • Régulation hormonale

Glucagon Adrénaline -
Insuline
ATP
AcétylCoA carboxylase ( active)
Adénylate cyclase
PPi
AMPc
ATP
Pi
Protéine kinase ( active)
Protéine kinase inactive
ADP
H2O
AcétylCoA carboxylase ( inactive)
50
  • Situation de diète

Lactivité de lenzyme est diminuée
  • Acide gras synthétase
  • Activée par lInsuline et régime riche en
    glucides
  • Inhibée par le glucagon et lavidine

51
Biosynthèse des acides gras
VIII. Anomalies de la biosynthèse des AG
  • Déficit primaire en acétyl-CoA carboxylase ou en
    biotine est très rare et très grave. Il est
    associé aux autres déficits des carboxylases à
    biotine
  • Laugmentation des AG par stimulation de la
    lipogenèse conduit à leur stockage sous forme de
    triglycérides pouvant aboutir à une stéatose
    hépatique ou à une augmentation des lipoprotéines
    VLDL.
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