Losemide Cinsiyet Farkliligi

1
LÖSEMIDE CINSIYET FARKLILIGI M.Tevfik
Dorak Newcastle University School of Clinical
Medical Sciences Paediatric Oncology Epidemiology
Research Group England, U.K.
2
Çocukluk çagi kanserlerindeki cinsiyet farkliligi
epidemiyolojide görüs birligi olan ender
bulgulardan birisidir erkek-kiz (E-K) orani
1.22
Istisnalar Infantil lösemi ve tiroid kanseri En
yüksek E-K orani non-Hodgkin lenfoma ve Hodgkin
hastaligi
3
Cartwright RA et al. Sex ratios and the risks of
haematological malignancies. Br J Haematol
2002118 10717
4
Pearce Parker. Childhood cancer registrations
in the developing world still more boys than
girls. Int J Cancer 200191402-6.
5
Hastaliklarda cinsiyet farkliligi hormonal
mesleksel sosyal ve davranimsal genetik nedenle
rle olusabilir
6
Hastaliklarda cinsiyet farkliliginin genetik
nedenleri
sex-kromozomu sex-modifikasyonu
7
LÖSEMI MULTIFACTORIAL BIR HASTALIKTIR
Olusumunda birden fazla gen ve çevresel faktör
rol oynar
8
Multifactorial Threshold Liability Model
9
Multifactorial Threshold Liability Model
Erkeklerde düsük esik?
10
Erkeklerde düsük esik mümkün mü?
Rai R. Recurrent miscarriage. Repr Med Rev
200210165-76
11
Erkek Fetüse Karsi Prenatal Seçim
12
Çocukluk çagi lösemilerinde prognoz erkeklerde
daha kötüdür Ikizlerde yapilan çalismalarda ikiz
esi erkeklerde kanserde azalma görülmektedir Klas
ik Oxford Study of Childhood Cancer ailesel
lösemi olgularinin saglikli kardeslerinde
erkek-kiz oranini 0.71 olarak bildirmistir
13
Genetik çalismalarda bulunan iliskiler yalniz bir
cinste görülmüstür Dogum sonrasi tanisal X-ray
ile DNA onarim genleri ve lösemi
iliskisi Yenidoganlarda MTHFR 677TT
homozigotlugu erkeklerde daha fazladir. Ancak bu
bulgunun çocukluk çagi lösemilerinin erkeklerde
daha fazla görülmesine bir katkida bulunmasi
süphelidir ABO kan grubu farkliliklari (iki ayri
çalisma farkli sonuçlar bildirmistir) Çocukluk
çagi ALL de HLA, HFE ve EDN1 risk iliskileri
yalnizca erkeklerde görülmüstür
14
Yasam süresi uzunlugu da cinsiyete bagli olarak
genetik iliskiler göstermektedir Ilaçlarin
oxidatif metabolizmasinda en kuvvetli role sahip
CYP450 enzimlerinin karacigerdeki aktivitesi
yetiskinler ile fetüs ve kizlar ile erkekler
arasinda farklilik gösterir. Benzer sekilde, GST
aktivitesi de kadinlar ile erkekler arasinda
farklilik gösterir Kronik lenfoid lösemide, MDR1
aktivitesi erkeklerde daha kuvvetlidir. Bunun
kadinlarda hastaligin daha hafif seyretmesinin
nedenlerinden birisi olabilecegi öne sürülmüstür
15
(No Transcript)
16
X kromozomu ve Kanser - klasik görüs -
Brown CJ. Role of the X chromosome in cancer.
JNCI 199688480-2
17
Olasi Nedenler I
Immün cevapta cinsiyet farkliligi Kadinlarda
immün cevaplar daha kuvvetlidir. Otoimmün
hastaliklarda cinsiyet farkliliginin nedeni bu
olabilir Cinsiyet hormonlari daha perinatal
dönemden itibaren immün sistemin
programlanmasinda rol almaktadir Dogumdan önce
DHEA ile karsilasmis erkek siçanlarda T-lenfosit
islevlerinin yetersizligi bildirilmistir Immün
cevaptaki cinsiyet farkinin temelinde seks
kromozomlarinin yatabilecegi öne sürülmüsse de bu
konuda herhangi bir kanit gösterilmemistir
18
Olasi Nedenler II
Enkeksiyonlara duyarlilik Kadinlarin
enkeksiyonlara duyarliligi daha
düsüktür Çocukluk çagi lösemisinde viruslarin
rol oynadigi varsayimi dogru ise erkeklerin
enfeksiyona daha yatkin olmasi lösemideki
cinsiyet farkliligina katkida bulunabilir
19
Olasi Nedenler III
Seks hormonlari Seks hormonlari genlere seçici
aktivasyon gösterir interferon-gamma (IFNG)
geni sitokin genleri endothelin-1 (EDN1)
vasküler endotelial büyüme faktörü (VEGF)
20
Olasi Nedenler IV
Seks kromozomlari I Kadinlarin daha yüksek IgM
cevabi vermesi Viruslara karsi daha yüksek
antikor yapabilmeleri Enfeksiyonlara daha az
yatkin olmalari kismen X kromosozom genlerinin
iki kopyasina sahip olmalari ile ilgilidir
21
Olasi Nedenler IV
Seks kromozomlari II X kromozomunda bulunan
immün genlerin mutasyonlari halinde neden
olduklari hastaliklar CD40 ligand (hiperIgM
sendromu) interlökin reseptör ortak gamma zinciri
(agir kombine immün yetmezlik) Wiskott-Aldrich
sendromu Bruton hastaligi Properdin yetmezligi
22
Immün Yetmezlik Sendromlari
Immunobiology Online (www)
23
Olasi Nedenler IV
Seks kromozomlari III X kromozomundaki bütün
genler inaktive olmamaktadir Bu gibi genlerin
(örnegin EIF2G, SEDL, CRSP2) kadinlarda iki misli
miktarda ürün verecegi ve bunun cinsiyet farki
gösteren hastaliklarin patogenezinde rol
oynayabilecegi de öne sürülmüstür
24
Olasi Nedenler IV
Seks kromozomlari IV Seks kromozomlari
epigenetik mekanizmalarla da cinsiyet
farkliliklarina yol açabilir (imprinted-X
liability threshold model) X kromozomunda
paternal imprinting gösteren bir koruyucu gen
bulunmasi halinde bundan sadece kiz çocuklar
yararlanacaktir. Erkeklerde daha sik görülen
autism hastaligi için böyle bir mekanizmanin
mümkün olabilecegi öne sürülmüstür
25
Olasi Nedenler V
Mitokondrial DNA mutasyonlari mtDNA yalnizca
kadinlar tarafindan iletildiginden, erkeklerde
hastaliga yol açacak mtDNA mutasyonlari negatif
seçime maruz kalmayacaktir (örnek Leber kalitsal
optik nöropati) Erkeklerde daha fazla rastlanan
hastaliklarda mtDNA mutasyonlarinin rol
oynayabilecegi teorik bir düsünce olarak öne
sürülmüstür
26
Olasi Nedenler VI
Farmakogenetik farkliliklar I Siçanlarda,
farelerde ve hatta Drozofila'da xenobiotik
enzimlerin aktivitesi cinsiyetler arasinda
degisiklik göstermektedir Akciger kanserinde,
karsinojen metabolizmasinda rol alan CYP1A1 ve
GSTM1 enzimlerinin genlerindeki polimorfizmler
hastalik ile iliskilerinde cinsiyete göre
degisiklik göstermektedir
27
Olasi Nedenler VI
Farmakogenetik farkliliklar II Tütündeki
karsinojenlerle olusan DNA hasarini onarim
kapasitesi benzer sekilde cinsiyete göre
degisiklik göstermekte olup kadinlarda daha
düsüktür. Bu bulgular kadinlarin esdeger tütün
kullanimi ile olusan akciger kanserine daha
duyarli olusunu açiklayabilir Çocukluk çagi
lösemilerindeki farmakogenetik çalismalar
cinsiyete özgü sonuçlar vermistir
28
Olasi Nedenler VII
Oksidatif hasar Oksidatif hasar hayvan
deneylerinde oldugu gibi insanlarda da erkeklerde
daha agir sonuçlar dogurmaktadir Bu bulgu
erkeklerde daha fazla kanser olgularina
rastlanmasinin bir nedeni olabilecegi gibi, daha
özgün olarak, hemokromatozis geni HFEnin C282Y
mutasyonu ile çocukluk çagi ALL iliskisinin
yalnizca erkeklerde görülmesinin bir nedeni de
olabilir
29
Özgün Hipotez I
Sorun 1 Erkeklik X kromozomunda immün sistemle
ilgili genlerin iyi bilinen hastalik ve
sendromlara yol açan mutasyonlarinin disinda,
hafif islevsel etkili mutasyonlari erkeklerin
daha fazla kanser ve enfeksiyonlara
yakalanmasinin bir nedeni olabilir Erkekler
kendilerinde tek olan X-kromozomu nedeniyle
X-linked genetik yükün etkisine daha çok maruz
kalmaktadir Bu konu bugüne kadar hiçbir
çalismada ele alinmamistir
30
Lemahieu V et al. Novel Mutations in the
Wiskott-Aldrich Syndrome Protein Gene. Human
Mutation 19991454-66
31
Özgün Hipotez II
Sorun 2 Erkeklik Gebeligin baslangicinda
160100 olan erkek-kiz orani, doguma kadar
106100e düsmektedir (54/160 erkek
kayip) Kendiliginden olan düsüklerde erkek-kiz
orani oldukça yüksek Diabetik annelerdeki ölü
dogum erkek çocuklarda daha fazla
32
Özgün Hipotez II
Sorun 2 Erkeklik Erkeklere karsi dogum öncesi
baslayan seçim HLA çalismalarinda da
gösterilmistir Tekrarlayan düsükler sonrasi
dogan çocuklarda lösemi riski artmistir Her iki
hastalik da HLA homozigotlugu ile iliski
göstermektedir Embriyonik ve fetal dönemde
kendilerine karsi seçimden kurtulan erkek
bebekler dogumdan sonra ayni genlerin etkisi ile
lösemiye daha fazla yakalaniyor olabilirler
33
Erkekler esige daha yakin mi yasiyor?
esik
esik
gerekli ek duyarlilik
gerekli duyarlilik
erkeklere özgü genetik yük
E
K
34
EVET ! http//dorakmt.tripod.com/epi/gender.html
http//dorakmt.tripod.com/epi/gender-tr.html