Les anti-Cox-2

1
Les anti-Cox-2

• Le risque cardio-vasculaire.
• Une affaire de famille?

R. Niamane. Hôpital Militaire Avicenne. Marrakech.
2
Naissance dune nouvelle classe
danti-inflammatoires

• En 1998, naissance de la classe des inhibiteurs
  spécifiques de la Cox-2.
• En 1999, lancement au Maroc de 2 représentants de
  cette classe Celebrex (Pfizer) et Vioxx
  (Merck)
• Leurs avantages une même efficacité que les
  anti-inflammatoires classiques avec une meilleure
  tolérance gastro-intestinale.
• 30 septembre 2004 Merck retire Rofecoxib du
  marché international? début dune polémique sur
  la tolérance CVx des coxibs.

3
Historique de la polémique

• Février 1999 commercialisation du celecoxib
  (Celebrex, Pfizer) aux USA.
• Juin 1999 commercialisation du rofecoxib (Vioxx,
  Merck) en Angleterre.
• Septembre 2000 Publication de létude CLASS
  Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study.
  Silverstein FE, et al. JAMA 2000
  2841247-1255.
• 11Novembre 2000 publication de létude
  VIGOR  Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research.
  
• Bombardier C, et al. N Engl J Med 2000
  3431520-1528.

4

• Août 2001 Risk of cardiovascular events
  associated with selective COX-2
  inhibitors.Mukherjee D, et al..JAMA 2001
  286954-959.
• Mars 2002 Commercialisation du parecoxib
  (Dynastat, Pfizer) en Angleterre, Norvège, et
  Islande.

5

• Avril 2002
• La FDA met en garde sur un possible risque CVx du
  rofecoxib (Vioxx, Merck).
• Commercialisation de letoricoxib (Arcoxia,
  Merck) en Angleterre.
• Commercialisation du valdecoxib (Bextra, Pfizer)
  aux USA.
• Septembre 2004 Etude APPROVe (Adenomatous Polyp
  Prevention on Vioxx) montre que les malades qui
  prennaient Vioxx étaient deux fois exposés à des
  événements CVx.
• 30 Septembre 2004 Merck retire rofecoxib (Vioxx)
  du marché international.

6

• Décembre 2004
• Pfizer annonce la mise en évidence dune
  augmentation du risque CVx avec le celecoxib
  (Celebrex) dans létude APC ( Adenoma Prevention
  with Celecoxib). Une autre étude, PreSAP
  (Prevention of Spontaneous Adenoma Polyps) ne
  montre aucun risque CVx.
• NIH arrête létude ADAPT ( Anti Inflammatory
  Prevention Trial) à cause dune augmentation du
  risque CVx avec le Naproxène (Alève, Bayer).
• FDA recommande des limites dans lusage des
  coxibs.
• 21 Janvier 2005 LAgence Européenne des
  Médicaments fait une mise au point sur les
  coxibs.
• Février 2005 Meeting FDA pour étudier la
  balance risque bénéfice des coxibs et AINS.
• 7 Avril 2005 FDA et Agence Européenne demandent
  à Pfizer de retirer le Valdecoxib (Bextra).

7
Les inhibiteurs de la Cox 2

• Mécanismes daction

8
La Cascade
ac. arachidonique
cyclo-oxygénase
prostaglandines
(PGG2)
prostaglandines
(PGH2)
PGE
PGF
PGD
PGI
TXA
9
COX-1 COX-2
Stimulus Inflammatoires
Stimulus Physiologique
Macrophages / autre cellules
Toutes les cellules
COX-1 constitutive
COX-2 inductible
Autres médiateurs de linflammation
Prostacyclin (endothelium , muqueuse
gastrique )
Thromboxane A2 ( plaquettes)
Prostaglandins E2 (rein)
Protéases
Prostaglandines
Inflammation
10
Classification / sélectivité

• Groupe A.I.N.S.
• anti-COX 1 préférentiel Aspirine
• Indométacine
• anti-COX non sélectif Diclofenac
• Ibuprofène
• Naproxène
• anti-COX 2 préférentiel Méloxicam
• Nimesulide
• anti-COX 2 sélectif

Piret et al 1997 Patrignani et al 1997 Bejarano
1999
11
6 molécules développées
Molécules Spécialité Remarques
Célécoxib Pfizer Celebrex 100. 200. 400 PR. Arthrose. Douleur aiguë.
Rofécoxib Merck Vioxx 12,5. 25. 50 PR. Arthrose. Douleur aiguë. Dysménorrhée
Etoricoxib Merck Arcoxia 30. 60. 90 PR. Arthrose . Goutte. Douleur chronique. Arthrose. Hémophilique
Parecoxib Pfizer Dynastat 20. 40 mg IV Douleur post-opératoire.
Valdecoxib Pfizer Bextra 10. 20 PR. Arthrose. Dysménorrhée
Lumiracoxib Novartis Prexige 100. 200. 400 PR. Arthrose
12
Effets cardio-vasculaires
13
le retrait du Vioxx (rofécoxib ), le début
dune polémique

• Le 30 septembre 2004 , les laboratoires Merck
  annoncent le retrait mondial du Vioxx dont les
  risques sont jugés supérieurs aux bénéfices.
• Lors dune étude clinique (ApproVe) évaluant le
  Rofecoxib à 25 et 50 mg dans la prévention des
  polypes colorectaux pendant 18 mois de traitement
  continu les résultats ont montré une augmentation
  du risque cardiovasculaire (crise cardiaque, ou
  accident cérébro vasculaire)

14
Etude APPROVe Cardiovascular Events Associated
with Rofecoxib in a Colorectal Adenoma
Chemoprevention Trial.

• Etude contrôlée en double aveugle.
• Rofecoxib vs placebo.
• 2586 patients gt 59 ans.
• Durée 3 ans.
• Intérêt de 25 mg de rofecoxib dans la prévention
  des polypes colorectaux.
• Les deux groupes étaient comparables en termes de
  terrain vasculaire ou de prise daspirine.

Robert S. N Engl J Med 20053521092-102.
15
(No Transcript)
16
Fréquence de lHTA, oedèmes et insuffisance
cardiaque.

• Retrait du Rofecoxib.
• Effet classe ?

Robert S. N Engl J Med 20053521092-102.
17
Etude VIGOR

• Etude randomisée et contrôlée dans la
  polyarthrite rhumatoïde.
• Rofecoxib ( 50 mg/j) vs Naproxène (1000 mg / j.
• 8076 patients ne prenant pas daspirine à visée
  cardiovasculaire.
• Bénéfice digestif était confirmé.
• Augmentation significative des infarctus du
  myocarde.

18
VIGOR ÉVÉNEMENTS CARDIOVASCULAIRES
Rofécoxib50 mg/j (n4047)
Naproxène1000 mg/j (n4029)
p
Décès toutes causes confondues
0,5
0,4
NS
Décès doriginecardiovasculaire
0,2
0,2
NS
Infarctus du myocarde - ensemble population (100
) - population sans nécessité de prophylaxie
secondaire cardiovasculaire par aspirine (96 )
0,4
0,1
lt 0,05
0,2
0,1
NS
Accident Vasculaire Cérébral ischémique
0,2
NS
0,2

• ? (IDM) dans le groupe rofecoxib (0,4 versus
  0,1 ) dans le groupe naproxène.

Bombardier C et al. N Engl J Med 2000 343
1520-1528
19

• 4 des patients dans VIGOR avaient une
  indication à laspirine en prévention secondaire.
• 38 des IDM sont survenus chez ces 4 de
  patients
• Deux hypothèses
• Effet aspirine-like du naproxène par le biais
  de son activité anti-agrégeante déjà démontrée.
• Action dinhibition sélective de la COX-2
  déséquilibre dans la synthèse des PG (excès de
  synthèse de thromboxane plaquettaire).

20
Relative Risk of MI/Coronary Death Use of COXIBs
or NSAIDs vs. Non-use
3
All users
2
1.70
Relative risk
1.03
1
1
0.93
0.91
0.96
0.94
0
Non-use
naproxen
celecoxib
rofecoxib
ibuprofen
celecoxib
rofecoxib
gt300mg
gt25mg
lt 300mg
lt 25mg
Ray et al. Lancet 2002 3601071-73
21
Relationship between selective cyclooxygenase-2
inhibitors and acute myocardial infarction in
older adults.

• Étude cas-témoins Comparer risque dIDM chez
  des utilisateurs de rofecoxib, celecoxib et AINS
  classiques.
• 10895 patients âgés de plus de 65 ans, victime
  dIDM entre 1999 et 2000.
• Évaluation du risque relatif dIDM selon la
  nature de lAINS.
• ? OR dIDM
• Rofecoxib vs celecoxib (OR 1,24).
• Rofecoxib vs AINS classiques (OR 1,14).
• Risque de développer un IDM entre 1 et 3 mois de
  traitement
• Rofecoxib ? OR 1,40.
• Pas de différence au delà de 3 mois.
• 3 biais
• Prise daspirine interdite.
• Naproxène a un effet anti- plaquettaire.
• Étude cas témoins.

Solomon DH et al. Circulation. 20041092068-2073.
22
Risk for Myocardial Infarction in NSAID and
Coxib Users 65 Years, All Doses1
Reference PopulationNonusers
Reference PopulationNaproxen Users
Reference PopulationIbuprofen Users
Reference AOR1.0
Adjusted Odds Ratio (AOR)
1.14
.93
1.17
.95
1.21
.98
Solomon DH et al. Circulation. 20041092068-2073.
23
Risk of Acute Myocardial Infarction and Sudden
Cardiac Death with Use of COX-2 Selective and
Non-Selective NSAIDs.

• Etude sponsorisée par FDA.
• Bases de données Kaiser Permanente health
  system ( Californie).
• Patients de 18 à 84 ans ( AINS ) / Contrôles.
• De Janvier 1999 à Décembre 2001.
• Déterminer le risque de décès par événement CVx
  chez des patients traités par celecoxib,
  ibuprofène, naproxène, rofecoxib ou autres AINS.
• 1,394,764 patients inclus.
• 8199 cas dIDM.

Graham. The International Society for
Pharmacoepidemiology, 2004, Bordeaux, France.
Abstract 571 at http//www.oroalliance.com/CHARLES
/ispe2004.ppt.
24
(No Transcript)
25
COX-2s vs. Nonspecific NSAIDs Rates of
Congestive Heart Failure Among Elderly Patients
Rates of Hospital Admissions for CHF1 (April
2000 to March 2001)


2
Time-to-EventAdjusted Rate Ratios
1.8
1
1.4
1.0
1.0
0
Control
ns-NSAIDs
Rofecoxib
Celecoxib
(n100,000)
(n5391)
(n14,583)
(n18,908)
Statistically significant vs. control and
celecoxib (Plt0.05) error bars represent
comparison vs. control.
1. Mamdani M, Juurlink D et al. Lancet 2004
3631751-1756.
26
Quen est-il des autres inhibiteurs de la Cox-2?

• Toutes les études réalisées sur 12 mois avec le
  Celecoxib nont jamais démontré de problème
  cardiovasculaire.
• 2 études contradictoires dans la prévention du
  cancer du côlon
• Létude APC
• réalisée à 2 et à 4 fois les doses usuelles a
  révélé une augmentation du risque
  cardio-vasculaire.
• Létude PreSap
• Réalisée à 2 fois la dose usuelle na associé le
  Celecoxib a aucune augmentation du risque
  cardiovasculaire.

27
Sporadic Adenomatous Polyps trials (SAP)

• Colonic Adenomatous Polyps.
• Deux essais cliniques avec celecoxib
• APC (005) preSAP (018)
• Etude contrôlée versus placebo sur 3 ans.
• Hypothèse réduction du taux de récidive des
  polypes (gt 35 ) chez des patients de plus de 30
  ans.

28
Cardiovascular Risk Associated with Celecoxib in
a Clinical Trial for Colorectal Adenoma
Prevention (APC).

• Étude à long terme dans la prévention du cancer
  sponsorisée par le National Cancer Institute
  (NCI).
• La durée moyenne de traitement était de 33 mois.
• 2035 malades ayant un cancer colorectal.
• Deux doses de celecoxib (200 mg ou 400 mg deux
  fois/j).
• Résultats

Nombres de patients dincidents CV OR
placebo 7 / 679 1.0
celecoxib 200 mg x 2/j. 16/ 685 2.3 2.3
celecoxib 400 mg x 2/j 23 / 671 3.4 3.4
Scott D. et al N Engl J Med 20053521071-80.
29
Létude PreSap (Prevention of Spontaneous
Adenomatous Polyposis)

• Durée moyenne de traitement 32 mois.
• Posologie 400 mg/j.
• Les événements CV étaient évalués par le même
  comité de pharmacovigilance que APC.
• Résultats

Nombres de patients Nombres dincidents CV de patients
Placebo 628 11 1,8
Celecoxib 400 mg 933 16 1,7
Celecoxib est comparable au placebo
30
Alzheimers Disease Prevention Trial (ADAPT)

• Evaluation celecoxib 200 mg x 2/j ou naproxène
  (220 mg x 2/j) vs placebo.
• Sujets âgés (gt70 ans) ayant un risque de maladie
  dAlzheimer.
• FRCVx
• Hypothèse réduction de lincidence de la maladie
  gt30..
• Etude suspendue.
• Aucune augmentation dans risque pour le
  celecoxib.
• Augmentation apparente des événements CVx et
  cérébro- VCx avec le naproxène.

31
Effets classe ?

• Effet intrinsèque
• A- Sélectivité
• déséquilibre dans la synthèse des PG
• ? TXA plaquettaire (médiateur pro-aggrégant).
• ? PGI2 vasodilatateur.
• Moins un coxib est COX-2 spécifique, moins il
  risque de provoquer des accidents CVx.
• Célécoxib le moins COX-2 selectif.
• (celecoxib 30, rofecoxib 276, valdecoxib 261,
  lumiracoxib 433, etoricoxib 344)

Thrombose et accidents CVx
Widlansky et al. Hypertension Septembre 2003.
32

• B- Demi-vie
• demi-vie courte ? cc plasmatique diminue au cours
  du nycthémère ? permettrait aux tissus cibles, en
  particulier vasculaires, de retrouver leur
  homéostasie
• Celexocib 11 heures.
• Lumiracoxib 6 heures
• Rofecoxib 17 heures.

33

• C- Fonction endothéliale
• Celecoxib amélioration du dysfonctionnement
  endothélial mais non avec le rofecoxib.
• Hermann M et al. Circulation. 20031082308-11.
• Celecoxib ? Vasodilation , ? Stress oxydatif,
  CRP us et LDL oxydés chez des patients ayant
  plusieurs sténoses coronaires (2,6) serrées
  (gt75).
• Rémy C et al. Circulation 2003 107 405-409.
• Celecoxib ? inhibe la prolifération des
  cellules endothéliales par apoptose.
• Niederberger E et al. Biochem. Pharmacol 2004
  68 341-50.
• Rofecoxib ? Peroxydation des LDL, formation de
  cellules spumeuses, instabilité de la plaque
  athéromateuse? Thrombose.
• Walter MF et al. Atherosclerosis 2004 177
  235-43.

34
Celecoxib se loge profondément et stabilise la
membrane lipidique
Diminue le stress oxydatif
Oxidative Free radicals
Walter M et al. Atherosclerosis 2004 177 235243
35
Rofecoxib se loge près de la surface et
interrompt la structure de la membrane lipidique

Perméabilité de la membrane et libération des
radicaux libres Oxydation des LDL dans la
membrane augmente l'instabilité de la plaque
Oxidative Free radicals
Oxidation of membrane lipids and LDL
Walter M et al. Atherosclerosis 2004 177 235243
36

• D- Structure moléculaire
• Les Coxibs, une même famille ,mais structure
  moléculaire différente
• Structure moléculaire
• Rofecoxib sulfone.
• Celecoxib sulfonamide.
• Contrairement au rofecoxib, le celecoxib a un
  effet inhibiteur sur lanhydrase carbonique ?
  effet antihypertenseur.
• Weber A et al. J. Med. Chem 2004 47550-557.
• Métabolisme différent
• Rofecoxib ionise un anion O2 avec formation dun
  dérivé potentiellement toxique ( Anhydride de
  lacide maléique).
• Reddy and Corey Tetrahedron Lett 2005
• 1990 Nobel Laureat in Chemistry

37

• Hypertension artérielle
• Les coxibs sont des AINS ? la TA sys denviron
  35 mm Hg.
• Rofecoxib
• Etude APPROVe ? TA de (2,4 à 4 mm Hg).
• Celecoxib
• Etude CRESCENT (Celecoxib Rofecoxib Efficacy and
  Safety in Comorbities Evaluation Trial)
• Evaluation par MAPA des variations de la PA Sys
  (à 6 sem.), chez des sujets à la fois
  arthrosiques, diabétiques et hypertendus traités
  par IEC.

n Déséquilibre TA
Rofecoxib 138 30
Celecoxib 136 16
Naproxène 130 19
Sowers JR et al. Arch Intern Med 2005165161-8
38
AINS et IDM

• Aspirine

Aspirine (325 mg/j) ? AVC et IDM. Baron et al.
N Engl J Med 20033488919.

• AINS

RR
AINS vs non users 1,52
AINS PR ou Lupus 3,68
Arrêt récent dun AINS 2,60
AINS classiques et risque dIDM. Étude cas
témoins (8688 cas vs 33923 témoins).
Fischer M et al. Arch Intern Med 2004 164
2472-6.
39
Et les autres ?
40
Valdecoxib ( Bextra Pfizer)

• Raisons du retrait du valdecoxib ( FDA)
• Un manque de données adéquates sur la sécurité
  cardio-vasculaire d'usage à long terme de
  valdecoxib.
• Le risque augmenté d'événements CVx en cas de
  pontage coronaire ( Etude CABG).
• Réactions cutanées potentiellement mortelles.
• Manque d'avantages démontrés pour valdecoxib
  comparé avec dautres AINS.

41
Parécoxib (Dynastat- Pfizer)

• Analgésie post-opératoire
• Chirurgie dentaire ( 4 essais, n 1 465).
• Chirurgie orthopédique ( 2 essais, n 412).
• Chirurgie gynécologique ( 2 essais, n 410).
• Epargne morphinique ( 4 essais, n 1 074).
• Mais Sur terrain à risque (Chirurgie de
  revascularisation chez les coronariens)
  Augmentation des effets indésirables
  cardiovasculaires / Placebo

42
Complications of the COX-2 Inhibitors. Parecoxib
and Valdecoxib after Cardiac Surgery. Nancy A.
et al . N Engl J Med 20053521081-91.

• 1671 malades, âge moyen 62 ans, si FRCVx.
• Pontage coronarien.
• ? Fréquence dévénements cardio-vasculaires.

Parexocib IV (3j) Valdecoxib peros (10 j) N 555 Placébo IV Valdecoxib per os (10 j) N 556 Placebo IV (3 j) Placebo peros (10 j) N560 OR (placebo vs parecoxib Valdecoxib)
Effets indésirables 40 (7,4 ) 40 (7,4 ) 22 (4 ) 1,9
Evénements CVx 11 (2 ) 6 (1,1) 3 (0,5) 3,7
IDM 1 (0,2) 1 (0,2) 0
Arrêt cardiaque 3 (0,6) 2 (0,4) 0
AVCI 1 (0,1) 1 (0,2) 0
Embolie pulmonaire 2 (0,4) 2 (0,4) 1 (0,1 )
Décès 4 (0,7 ) 3 ( 0,6 ) 1 (0,2 ) 4,1
43
Lumiracoxib Prexige

• TARGET (The Therapeutic Arthritis Research and
  Gastrointestinal Event Trial).
• Double dose pendant 12 mois ( lt 18 mois).
• 18 325 patients Evaluation selon le critères
  IDM .
• Patients à risque cardiovasculaires HTA et
  aspirine.
• Demande dAMM ajournée (2007).

Prexige vs naproxène Prexige vs Ibuprofène
Événements CVx 40 vs 19 27 vs 21
Décès 11 vs 8 10 vs 8
Schnitzer T.J et al. Lancet 2004
364(9435)665674. Farkouh ME et al. Lancet 2004
364(9435)675684.
44
Etoricoxib (Arcoxia)

• Étude EDGE (Etoricoxib Diclofenac
  Gastrointestinal Evaluation).
• 7111 patients arthrosiques 90 mg Etoricoxib /
  150 mg Diclofenac
• Suivi de 12 mois.
• Pas daugmentation de problème cardiovasculaire.
• Étude MEDAL (Multinational Etoricoxib vs
  Diclofenac Arthritis Long-term)
• En cours Sous contrôle dun comité scientifique
  indépendant
• 20 000 malades souffrant darthrose et de PR.
• Période 3 ans.
• Risque CVx ???

Herbert Presentation  832 Poster Board
Number 212
45
Recommandations
46
Décision des autorités réglementaires Américaines
et Européennes17-18 février 2005
47
Décision EMEA ( Agence Européenne du
Médicament)Décision de lAFSSAPS (Agence
Française de Sécurité Sanitaire des Produits de
Santé)

• Le bénéfice des Cox2 est supérieure au risque
• Toute prescription dinhibiteur sélectif de la
  Cox-2, devrait être basée sur l'évaluation faite
  par le médecin de lensemble des risques
  cardiovasculaires et gastro-intestinaux chez les
  patients.
• Nouvelles CI
• chez les patients présentant une maladie
  cardio-vasculaire
• ou une maladie cérébro-vasculaire
• Nouvelle mise en garde Les Coxibs doivent être
  utilisés avec prudence chez les patients
  présentant des facteurs de risque
  cardiovasculaire, tels qu'une hypertension, un
  taux de cholestérol élevé, un diabète ou un
  tabagisme
• Il convient de respecter les indications des
  coxibs, d'utiliser les doses les plus faibles et
  le traitement le plus court possible.

48
Décision du comité consultatif de la FDA

• Le comité a réaffirmé que les inhibiteurs de la
  Cox-2 sont dimportantes options thérapeutiques
  pour la prise en charge des patients arthritiques
  aux Etats-Unis
• 31/ 32 membres du comité consultatif de la FDA
  ont voté le maintien de Celebrex sur le marché
• Lensemble des données présentées par le
  laboratoire démontrent que le risque associé au
  Celebrex est similaire à celui associé aux AINS
  classiques

49
Recommandations FDA (coxibs et AINS) 25 avril
2005

• Inclure mise en garde sur boite qui alerte du
  risque cardio-vasculaire et gastro-intestinal.
• CI en cas de pontage coronaire récent.
• Encouragez médecins à discuter avec les malades
  des avantages et risque des coxibs et des autres
  AINS.
• Encouragez l'usage de la dose efficace la plus
  faible pour la durée la plus courte.
• Encourager des études supplémentaires pour
  évaluer la sécurité du celecoxib, naproxène et
  les autres AINS classiques.

50
Réflexions

• Réduction possible de lactivité anti- agrégante
  plaquettaire de laspirine si co-prescription
  dun AINS non sélectif et aspirine.
• Blocage du site actif de la COX1 par lAINS non
  sélectif est susceptible dempêcher laspirine
  dexercer son action anti agrégeante ? Risque
  thrombotique.

51

• Deux études
• 1 Cohorte TAYSIDE
• Taux de survie des patients / en prévention
  secondaire par laspirine.
• Sur morbidité en cas de co-prescription AINS non
  sélectif- aspirine ( p 0,03).
• 2 PHS
• Aspirine / placébo réduction 1 IDM 44 à 5
  ans chez lhomme sain.
• Co prescription avec AINS pendant plus de 30
  jours ? perte du bénéfice Cardiovasculaire.

Mac Donald et al. Lancet 2003 Kurth et al.
Crculation 2003
52

• Sujet âgé avec plusieurs FRCVx, sous aspirine
• Coxibs ?
• Recommandations à éviter.
• Perte du bénéfice digestif.
• AINS classique IPP ?
• Risque de perte de leffet cardioprotecteur de
  laspirine.
• Majoration du risque CVx (AINS).
• Quelle alternative?