Insuffisance R

1
Insuffisance Rénale et antalgiques

• JB CAILLET

2
Propriétés pharmacocinétiques

• Absorption digestive
• 1er passage hépatique avec de grandes variations
  individuelles et circonstancielles
• Très inégale selon les substances
• Buprénorphineseulement 10 de la dose orale se
  retrouve dans la circulation systémique

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Propriétés pharmacocinétiques

• Liaison protéique ? globulines,
• albumine,
• de 7 pour la codéine à 93 pour le sufentanil
• Rôle des métabolites
• Svt moins actifs
• Pfs plus actifs (M6G)
• Antagoniste (M3G)
• Élimination rénale le plus souvent
• Taille de la molécule son poids moléculire

4
Davies clin pharmacokinetics 1996
5
(No Transcript)
6
Morphine

• Largement distribuée à tous les tissus, avec de
  grandes variations individuelles
• Vd 1.1 l/kg à 5.3 l/kg
• Catabolisme hépatique glucuronides
• Clearance haute 48 l/h à 1OO l/h
• 2 métabolites principaux
• Morphine 6 glucuronide
• Morphine 3 glucuronide

7
(No Transcript)
8
Morphine et Insuffisance Rénale

• Dosages sur chromatographie liquide
• Accumulation des métabolites
• En bolus
• En administration continue
• IR sévère
• ? duVd, ? de la clearance
• T1/2 délimination est maintenu

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Morphine et Insuffisance Rénale

• Métabolites
• ? du pic de concentration
• ? de laire sous la courbe
• Relation proportionnelle entre la clearance de la
  créatinine et la clearance des métabolites
  glucuronides

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Morphine et Insuffisance Rénale

• Dialyse péritonéale
• Pas dinfluence sur le T1/2 des métabolites qui
  est comparable au groupe insuffisants rénaux
  sévères non dialysés
• Au niveau central
• La concentration dans le LCR de M6G est ?
  parallèlement à la concentration plasmatique (X
  15) 24h après une administration unique

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Morphine et Insuffisance Rénale

• Dialyse conventionnelle 2 à 5 h
• ? de la concentration de morphine plasmatique de
  75 (47 à 100) sil sassocie une hémofiltration
  
• ? de 48 si dialyse seule (24 à 84)
• T1/2 est corrélé au volume dhémofiltration
• Dialyse continue avec ou sans hémofiltration
• Intérêt dans lélimination du M6G ou du M3G

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Morphine et Insuffisance Rénale

• Pour certains la morphine elle même ne
  saccumulerait pas, seuls M6G et M3G
  saccumuleraient très rapidement

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(No Transcript)
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Fentanyl

• Propriétés
• Puissant
• Très liposoluble
• Action courte 0,5 à 1 H
• Rapidement métabolisé et excrété T1/2 de 3,5 h
• Catabolisme hépatique
• Métabolites inactifs et non toxiques
• 7 à 10 éliminé sous forme libre dans les urines
• Phénomène daccumulation en continue ou doses
  répétées

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Fentanyl et Insuffisance Rénale

• En bolus
• la clearance ne change pas
• ? duT1/2 (25 H)
• ? du Vd
• En continue
• Il y aurait un risque daccumulation plus
  important indépendant de linsuffisance rénale
• Il ny a aucune étude pour la voie transdermique
  qui évite le 1er passage hépatique
• Dialyse cinétique classiquement peu modifiée
  mais possibilité dépuration avec certaines
  membranes

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Alfentanil

• Propriétés
• Durée daction très courte 5 à 10
• Puissance 10 x morphine
• Moins liposoluble que le fentanyl
• Vd réduit 30 l
• T1/2 court 1,5 h
• Catabolisme hépatique
• Métabolites inactifs , élimination rénale

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Alfentanil et Insuffisance Rénale

• Peu de modification de la pharmacocinétique
• Vd et T1/2 ? mais de manière non significative
  dans lIR sévère
• ? de la fraction liée aux protéines
• Pas de modification de posologie nécessaire

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Sufentanil

• Propriétés
• Très puissant x 10 /fentanyl
• Très lipophile x 2 / fentanyl
• Distribution rapide 30
• Liaison protéique 93
• Vd important 120 l
• Catabolisme hépatique N et Odéalkilition
• Métabolites faiblement actifs
• T1/2 3h

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Sufentanil et Insuffisance Rénale

• Pas de différence significative pour tous les
  paramètres(clearance, T1/2, Vd,)
  entre patients IR sévères et patients ayant une
  fonction rénale normale
• Une seule étude rapporte un retard dautonomie
  respiratoire en post-op et une autre de grandes
  variabilités de clearance et T1/2 mais chez
  lenfant

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Rémifentanil

• Propriétés
• Durée daction ultra-courte
• Catabolisme par de-estérification non spécifique
• Métabolite acide carboxylique peu actif (0,3)
• Clearance 4 à 5 l/mn
• Vd 25 à 40 l
• Indépendant de la dose administrée

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Rémifentanil et insuffisance rénale

• Aucune différence significative entre groupe
  témoin et IR sévère
• 1étude absence de sensibilité accrue pour la
  dépression respiratoire chez les patients IR
  traités par rémifentanil
• Pas détude sur son utilisation prolongée
• ½ vie contextuelle stable 10 mn

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Hydromorphone

• Propriétés
• Forme LP orale
• Liaison protéique faible 8
• Catabolisme hépatique
• Métabolites H3G ,dihydromorphine et dihydro
  isomorphine(faiblement actifs)

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Hydromorphone
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Hydromorphone et Insuffisance Rénale

• Augmentation non significative de
• Aire sous la courbe
• Des concentrations maximales et minimales
• Pas daccumulation de métabolites
• 1 étude signale une accumulation de métabolites
  chez lIR sans effets cliniques

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Oxycodone et i Insuffisance rénale

• Liaison protéique 50
• Catabolisme hépatique avec 2 métabolites
  principaux Noroxycodone et Oxycodone(4 à 6)
• IR sévère ? clearance, ? Vd

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(No Transcript)
27
Oxycodone et i Insuffisance rénale

• Métabolites
• Oxymorphone 20x plus puissant que oxycodone
• Élimination principale rénale
• Accumulation si IR
• dialyse Pas de données
• À éviter ou prudence en cas dinsuffisance
  rénale sévère et pour la dialyse (manque de
  recommandations)

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Méthadone et IR

• Fixation protéique 85
• Biodisponibilité 80
• Catabolisme hépatique
• Élimination digestive, mais 20 sous forme libre
  par voie rénale
• Dans l IR on observe une ? de lexcrétion
  digestive
• Cinétique peu influencée par la dialyse ( sauf
  membrane de trés haute perméabilité)

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Buprénorphine

• Propriétés
• Agoniste partiel
• Puissance 30 x morphine
• Effet plafond
• Catabolisme hépatique
• Métabolites B3G, NORbuprénorphine peu actif
• Élimination biliaire

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Buprénorphine et Insuffisance Rénale

• Pas de modification significative
• Si insuffisance rénale sévère et administration à
  forte dose accumulation de nor-buprénorphine
  et prolongation de leffet clinique
• Limitée par effet plafond et non antagonisable

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Codeïne et insuffisance rénale

• T1/2 ? à 18H chez le patient hémodialysé(4H pour
  le volontaire sain)
• Peu liée aux protéines 7
• Métabolites peu actifs mais 16 sous forme
  inchangée
• Accumulation en doses répétées pour 2/3 des
  patients dialysés (Guay et al)
• Plusieurs cas de dépression centrale et
  ventilatoire décrits

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Dextropropoxyphène et IR

• Catabolisme hépatique
• Métabolite actif et toxique Nor propoxyphène
  delimination rénale
• Liaison protéique 80
• Inefficacité de lhémodialyse
• Accumulation et dépression respiratoire chez
  lanimal
• Risque dhypoglycémie majeure , trbles de
  conduction cardiaque(effet quinidine like)
• A EVITER

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Tramadol et Insuffisance rénale

• 2 mécanismes daction
• µ opioïde
• Inhibition de recapture des monoamines sur les
  voies de contrôles descendantes
• Catabolisme hépatique 85
• 1 métabolite actif (O- Déméthyl tramadol) éliminé
  par le rein
• ½ vie délimination (5h) est x 2 si IR sévère
• Cas de dépression respiratoire pour IR
• Dialyse Dose maximale recommandée 50mg x 2 /J
• Au minimum diminuer les doses et espacer les
  prises(Murthag et al 2007)

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Nefopam (Acupan) et Insuffisance rénale

• Mode daction antalgique
• Inhibiteur de la recapture de monoamines sur les
  voies de contrôle descendantes
• Liaison protéique 71 à 76
• Catabolisme hépatique , élimination urinaire
  (85)( 5 ss forme inchangée)
• Toxicité neurologique convulsions
• Cas de toxicité neuro et tbles du rythme
  cardiaque pour des patients insuffisant rénaux en
  administration continue
• dialyse ??

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Paracétamol et Insuffisance rénale

• Mode daction blocage des COX du SNC
• Catabolisme hépatique
• Toxicité hépatique
• Pas dajustement de la posologie à la fonction
  rénale
• Antalgique de choix pour les douleurs faibles à
  modérées
• Dose max 4 G /J

36
Murtagh et al 2007
37
AINS et Insuffisance rénale

• Mode daction blocage des Cox 1 et 2 tissulaires
• Toxicité
• Rénale ? fitration glomérulaire, effet toxique
  direct tubulaire
• Hématologique ? aggrégabilité plaquettaire
• Gastrique
• Antagoniste de lADH, ?lhyponatrémie ( oedêmes)
• Ces effets toxiques sont ?? par linsuffisance
  rénale
• Toxicité rénale tts les AINS ne sont pas
  superposables
• ? - toxique indométacine gt naproxen,
  diclofenac, ibuprofen gt aspirine
• Dialyse risque de réduire la diurése
  conservée

38
Les co-antalgiques

• Antidépresseurs tricycliques
• Antiépileptiques
• Anesthésiques locaux
• Alpha 2 agonistes
• Ketamine

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Les co-antalgiques

• antidépresseurs tricyliques
• Douleurs neuropathiaques
• Amitriptyline le utilisé
• Catabolisme hépatique
• Métabolite nor amitriptyline
• Laccumulation et la très longue ½ vie des
  métabolites peut entrainer des effets
  secondaires(hépatotoxicité)
• Aux doses antalgiques pas de modifications de
  posologie titration lente

40
Lieberman et al 1985
41
(No Transcript)
42
Les co-antalgiques

• Anticonvulsivants
• Gabapentine
• Analogue stucturel du GABA
• Effets secondaires somnolence, ataxie
  ,léthargie ...
• Gabapentine est excrété inchangé voie rénale et
  dépend de la filtration glomérulaire
• Extraction par dialyse 35
• ½ vie délilination pour le patient dialysé
  132h
• Pour le patient dialysé dose de charge maxi
  300mg suivie de 300mg après chaque dialyse
• Une dose de 300mg / j ne doit pas être dépassée
  pour les patients hémodialysés

43
Les co-antalgiques

• Carbamazépine et phénitoïne( Dilantin)
• Pas dajustement des doses mëme si insuffisance
  rénale sévère
• Métabolisme hépatique pur
• Effets secondaires qui rendent la tolérance
  difficile
• Surveillance NF(agranulocytose)
• Taux sanguins réguliers

44
Les co-antalgiques

• Prégabalin
• Éliminé sous forme inchangé par voie rénale
• Réduction des doses maximum 600mg /j si
  clearance gt 60 ml /mn
• 75 mg /j en dose maxi de départ si clearance
• entre 30 et 60 ml/mn (maxi 300mg/j )
• Commencer par 25 mg si clearance lt 15 ml/mn
  (maxi150mg/j) en une dose unque
• Ajouter une dose suplémmentaire après chaque
  hémodialyse de 4h
• Effets secondaires somnolence,étourdissements ,
  oedèmes périphériques

45
Les co-antalgiques

• Valproate de sodium (Dépakine)
• Catabolisme hépatique
• Fortement lié aux protéines diminuer les doses
  en cas de hypoprotéinémie et surveiller les taux
  sanguins
• Rappel toxicité hépatique
• 21 décès denfant en 2000 en GB

46
Les co-antalgiques

• Anesthésiques locaux
• Catabolisme hépatique
• Taux sanguins très variables suivant la voie
  dadmnistration
• ? des riques deffets secondaires si IR sévère(
  fortement liés aus protéines, modif du volume de
  distribution)
• Levobupivacaïne et ropivacaïne sont recomandées
• Mais limiter au maximum les concentrations et
  volumes
• Etude L bupi 0,5 (50ml) en bloc axillaire pas
  de ? avec le gpe témoin sur 11 patients au niveau
  cinétique et effets secondaires

47
Les co-antalgiques

• Kétamine
• Tt et prévention des phénomènes d
  hypersensibilisation (anti NMDA)
• Infusion lente( 0,005 à 0,25 mg/kg/h) ou bolus
  (1mg/kg)
• Pas dinfluence de la fonction rénale
• 10 sont éliminés par hémodialyse ou
  hémofiltration
• Seul pb / pas encore de consensus pour les
  posologies

48
Les co-antalgiques

• Alpha 2 agoniste Clonidine
• Voie orale ou injectable
• ½ vie augmentée de 12 à 40h
• 50 métabolisée par el foie le reste sous
  forme inchangée par voie rénale
• ? les posologies si insuffisance rénale sévère
• Dialyse ?

49
Les co-antalgiques

• biphosphonates
• TENS
• Acupuncture et électroacupunture

50
conclusions

• Manque détude
• Pour les drogues nouvelles
• En fonction des voies dadministration
• Sur la cinétique de certains métabolites
• Voie dadministration peu pratique pour les
  molécules intéressantes

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conclusions

• Morphine reste la plus mauvaise solution
• Fentanyl , alfentanil, ramodol , paracétamol sont
  les premiers choix
• Buprénorphine reste intéressante en théorie
• hydromorphone,et oxycodone sont à tester en 2ème
  intention avec beaucoup de prudence
• Dextropropoxyphène , codéine sont à éviter
• Titration indispensable