Presentazione di PowerPoint

1
EDUCAZIONE CONTINUA IN MEDICINA Corso di
Formazione per Medici di Medicina
Generale FARMACOVIGILANZA ED ERRORE TERAPEUTICO
La prescrizione off-label dei farmaci in
pediatria e in medicina generale
Annalisa Capuano
Napoli , 27 gennaio 2007
2

• Prodotti off -label
• Prescrizioni di farmaci al di fuori delle
  indicazioni, delle vie o modalità di
  somministrazione o dalle utilizzazioni
  autorizzate dal Ministero della Salute.

3
Nel 1997 in Italia solo 123 farmaci su circa
10.000 in commercio (1,3 ) erano distribuiti
sulla base di evidenze cliniche dimostrate nel
bambino. (European Commission Better medicines
for children 2002)
4
La situazione attuale

• 20 popolazione attuale EU è di età lt16 anni
  prematuri, neonati, nati a termine, infanti,
  bambini, adolescenti
• 50-90 dei farmaci pediatrici non è stato
  sperimentato e valutato in bambini

5
(No Transcript)
6
In Europa(EMEA 1995-2001)

• 123 NCE
• 70 potenzialmente duso pediatrico
• - 17 registrate per l uso pediatrico in
  tutte le età
• - 15 registrate per l uso pediatrico in
  alcune fasce detà

New Chemical Entities
T Jong GW, et al. Acta Paediatr 2002911233-8
7
(No Transcript)
8
(No Transcript)
9
Uso di un farmaco al di fuori di quanto
riportato nella sua licenza di uso, in
particolare in riferimento a
Off-label

• Età
• Indicazione
• Dosaggio (dose/frequenza)
• Via di somministrazione

10
ESEMPI DI USO OFF-LABEL

• DIAZEPAM in soluzione rettale nei bambini sotto
  lanno (off-label per età)
• AMILORIDE a compresse nei bambini (off-label per
  formulazione)
• LORAZEPAM per via rettale nei bambini con
  convulsioni (off-label per via di
  somministrazione)

11
EXAMPLES OF OFF LABEL DRUG USE EXAMPLES OF OFF LABEL DRUG USE
Drug Off label use
Beclometasone Used in infants under 12 months. Licensed for 2 years and over in Italy
Fluticasone 250 µg twice daily in 4 year old. Maximum dose 100 µg twice daily
Trimeprazine Used as sedative in child with pneumonia. Licensed for urticaria, pruritus, and pre-anaesthetic medication
Rifampicin Used for enzyme induction in infant with biliary atresia
Salbutamol Used two hourly (12 times daily). Licensed for 4 times daily
Tobramycin Used once daily in neonate. Licensed for twice daily

Sharon Conroy, Survey of unlicensed and off label
drug use in paediatric wards in European
countries. BMJ 200032079-82
12

• Rischi delluso off-label
• Eventi avversi (overdosing)
• Inefficacia (underdosing)
• Formulazioni improprie
• Aumento dellerrore terapeutico
• (età pediatrica 12 volte?adulto)

13
PRESCRIZIONE OFF-LABEL REAZIONI AVVERSE IN
PEDIATRIA E IN MEDICINA GENERALE
14
Ufer M et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2004
13147-152
15
PRESCRIZIONI OFF LABEL NEI REPARTI DI PEDIATRIA
GENERALE IN ITALIA GIFC 15,1,2001Mario Negri e
Farmacisti Ospedalieri SIFO.

• 1461 BAMBINI RICOVERATI monitoraggio per 12
  settimane consecutive in 9 H italiani di tutte le
  prescrizioni effettuate in B. di età compresa da
  1 mese a 14 anni (56 maschi, 44 femmine)
• 467 SPECIALITA MEDICINALI
• 231 PRINCIPI ATTIVI

16
60 SONO RISULTATI OFF-LABEL

• E risultato che il 60 dei farmaci somministrati
  non aveva lindicazione pediatrica
• La percentuale variava dal 4471 a seconda dei
  reparti considerati

Ai bambini sono somministrati farmaci senza
adeguata conoscenza del profilo beneficio/rischio
17

• 41 /1619 bambini (2.5) hanno sviluppato ADR.
• In 29 bambini (1.8) durante la degenza, 11
  conseguenti ad uso off-label (38).
• 12 bambini ricoverati per ADR (10.3 dei ricoveri
  dal pronto soccorso) , 5 conseguenti ad uso
  off-label (42).

GIFC 20011511-14
18
Distribuzione ADR pediatriche (n1589) per
farmaco
N. segnalazioni
Cum
amoxicillina
114
10
amoxi-clavulanico
112
20
cefacloro
56
24
claritromicina
38
28
ceftriaxone
37
31
paracetamolo
34
34
niflumico/morniflumato
28
36
azitromicina
23
38
metoclopramide
22
40
Dati GIF Focus Novembre 2003
19
Progetto ARNO. RP 2004120
20
Esempi di prescrizioni di farmaci off-label in
Medicina Generale
21
Un esempio significativo di prescrizione
off-label di farmaci psichiatrici riguarda gli
antipsicotici atipici (risperidone, olanzapina,
quetiapina, clozapina, aripiprazolo) in varie
forme di demenza. I SOLI ANTIPSICOTICI (TIPICI E
ATIPICI) CHE HANNO IN ITALIA LINDICAZIONE PER IL
TRATTAMENTO DELLA DEMENZA SONO Aloperidolo,
Zuclopentixolo, Clozapina Allarmanti
interrogativi sullimpiego di questi farmaci
derivano dalluso diffuso che ne viene fatto al
di fuori delle indicazioni autorizzate
(schizofrenia), con particolare riferimento alla
prescrizione off-label in pazienti con demenza,
con rilevanti implicazioni sulla loro efficacia e
sicurezza
22
(No Transcript)
23
La Nota AIFA specifica che aripiprazolo
(Abilify), un antipsicotico atipico da poco
introdotto in commercio, non è autorizzato per
il trattamento della psicosi e/o dei disturbi
comportamentali correlati a demenza e non è
raccomandato per l'uso in questo gruppo
particolare di pazienti La nota origina dai
risultati di studi clinici che hanno evidenziato
possibili rischi tossici riguardanti aripiprazolo
e il suo uso nei pazienti anziani affetti da
demenza relativamente allo sviluppo di eventi
avversi cerebrovascolari
24
Barbui et al. Study Group. Prescribing
second-generation antipsycotics and the evolving
standard of care in Italy Pharmacopsychiatry
200235239-43
In Italia, negli ultimi anni, nonostante in
letteratura siano stati documentati casi di
aumento dei rischi cerebrovascolari nei pazienti
con demenza trattati con antipsicotici, la
prescrizione off-label di questi farmaci (in
particolare quelli atipici) è sensibilmente
cresciuta Ad esempio, nel 2000, la prescrizione
off-label di farmaci antipsicotici di seconda
generazione è incrementata del 52.
25
Sono stati esaminati i dati di 465.061 pazienti,
presenti nelle liste di 320 medici di medicina
generale La prescrizione off-label è risultata
più frequente con gli atipici rispetto agli
antipsicotici di prima generazione. In
particolare, lindicazione off label più
frequente per gli atipici è stata la demenza
senile (29,8 delle prescrizioni off-label),
mentre per gli antipsicotici tipici i disturbi
dansia non associati a disturbi psicotici
26
Da questi dati emerge chiaramente la necessità
di una maggiore cautela nella prescrizione di
questi farmaci e della opportunità di effettuare
studi che valutino lefficacia e la sicurezza
degli antipsicotici nei pazienti con demenza,
tenuto conto, oltre che del loro profilo
farmaco-tossicologico, dei vari tipi di demenza,
di eventuali terapie di base effettuate in questi
pazienti (es. inibitori dellacetilcolinesterasi
e memantina nella malattia di Alzheimer) e di
conseguenza delle possibili interazioni
27
(No Transcript)
28
Roma, 28/12/2006 Comunicato AIFA
IL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DEI DISTURBI
PSICOTICI NEI PAZIENTI AFFETTI DA DEMENZA
AGGIORNAMENTO.
Il presente Comunicato, che deriva dalla
discussione della CTS del 9-10 maggio 2006, fa
seguito al precedente ed ha lo scopo di fornire
ulteriori aggiornamenti ed integrazioni in merito
allutilizzo dei farmaci antipsicotici (ATC
N05A), nei pazienti affetti da demenza. Il
medico prescrittore, quindi, dovrà acquisire il
consenso informato dal paziente, secondo le norme
vigenti, previa informazione, puntuale ed
esaustiva, sui farmaci e il rischio di reazioni
avverse. La prescrizione dei farmaci
antipsicotici nella demenza dovrà essere
effettuata attraverso i centri specialistici
autorizzati, identificati dalle regioni, con la
procedura di rimborsabilità, da parte del SSN,
in regime di distribuzione diretta. Le aziende
sanitarie dovranno adottare il modello unico di
scheda (in allegato) per la prescrizione di
inizio trattamento e una serie di schede di
monitoraggio (in allegato) per ogni paziente con
diagnosi di demenza e in trattamento con
antipsicotici. Tale modulistica supera e
sostituisce ogni altra in uso.
29
IMPIEGO CLINICO DEI FARMACI OFF-LABEL IN PEDIATRIA
30
FARMACI E BAMBINI
IL CASO PROZAC
Negli USA, la Food and Drug Administration, ha
approvato luso della Fluoxetina Cloridrato in
pazienti di età compresa tra i 7 e i 17 anni
vittime di episodi ossessivi-compulsivi associati
a depressione, avendo riscontrato risultati
significativi in terapia e pur non conoscendo
ancora gli effetti a lungo termine del farmaco
(nonostante sia noto come luso prolungato
istigherebbe al suicidio) in pazienti così
giovani.
Alcuni genitori, che hanno assistito al suicidio
dei propri figli, lamentano di aver notato che
dopo lassunzione del farmaco, i piccoli pazienti
diventavano estremamente agitati ed ansiosi,
manifestando sintomi quali acathisia, impulsi
improvvisi che si trasformavano in istinto
suicida. La FDA ha invitato pertanto i medici a
prestare attenzione ai genitori che segnalano
sintomi di acathisia e informare con campagne di
formazione sui relativi sintomi, in modo che i
giovani pazienti possano essere meglio controllati
31
FARMACI E BAMBINI
PAROXETINA
La Commissione Unica del Farmaco (CUF) denuncia i
risultati di trials clinici condotti su bambini e
adolescenti in trattamento per depressione, che
non hanno dimostrato lefficacia della paroxetina
rispetto al placebo e hanno altresì evidenziato
un maggior rischio di comportamenti autolesivi e
suicidari nel gruppo trattato con paroxetina
rispetto al placebo. Le specialità contenenti
paroxetina sono pertanto autorizzate negli adulti
per il trattamento della depressione e del
disturbo ossessivo-compulsivo ma le indicazioni
attualmente autorizzate non prevedono luso del
farmaco in età pediatrica. Sulla base di questi
dati la CUF considera il rapporto
rischio/beneficio della paroxetina nel
trattamento dei disturbi depressivi nei bambini
non favorevole e raccomanda che i farmaci
contenenti paroxetina non siano utilizzati per il
trattamento della depressione nei bambini e
adolescenti di età al di sotto di 18 anni.
32
FARMACI E BAMBINI
VENLAFAXINA
Il 22 Agosto 2003 Wyeth ha inviato una "Dear
Health Care Professional" ai medici Usa
informandoli del crescente numero di segnalazioni
di idee suicidarie e di autolesionismo con
l'impiego della Venlafaxina (in Usa Effexor, in
Italia Efexor) nei bambini e negli adolescenti.
Le segnalazioni di gravi reazioni avverse
provengono da studi clinici condotti su pazienti
di età compresa tra i 16 ed i 17 anni con
depressione maggiore o disturbo d'ansia
generalizzato. L'impiego della Venlafaxina nei
pazienti in età pediatrica (al di sotto di 18
anni) non è autorizzato. Le più comuni reazioni
avverse che hanno portato all'interruzione dello
studio in almeno l'1 dei casi dopo trattamento
con la Venlafaxina sono stati i seguenti a)
pazienti con disturbo depressivo maggiore
ostilità, ideazione suicidaria b) pazienti con
disturbo d'ansia generalizzato alterazioni del
comportamento.
33
14 Settembre 2004
A black box warning on the risk of suicidality
in pediatric patients should be added to
antidepressant drug labeling, a joint FDA
advisory committee concluded.
34
Farmaci e Finanziaria 2007
35
Legge 27 dicembre 2006, n. 296 Disposizioni per
la formazione del bilancio annuale e pluriennale
dello Stato (Legge Finanziaria 2007) Contenimento
della spesa farmaceutica Art. 1, Comma 796
36
Lettera z) Limitazione delluso delle terapie
off label (modalità/indicazioni diverse da quelle
registrate) alle sole sperimentazioni cliniche
37
Obiettivi da raggiungere per un uso più
appropriato dei farmaci in pediatria

1. Incrementare le sperimentazioni cliniche in
   pediatria
2. Incrementare la disponibilità di farmaci
   autorizzati per il loro impiego specifico in
   soggetti in età pediatrica
3. Assicurare limplementazione di meccanismi di
   farmacovigilanza
4. Evitare lo svolgimento di studi clinici non
   necessari ottimizzando i flussi informativi
   relativi alle sperimentazioni in corso di
   svolgimento
5. Stabilire una lista di priorità per la ricerca
   pediatrica
6. Sviluppare centri di eccellenza europei per la
   RS e la sperimentazione clinica in pediatria
7. Assicurare il rispetto di elevati principi etici
   conformemente a quanto già previsto dalla
   direttiva 2001/20/EU sulla Buona Pratica Clinica?

? La direttiva definisce come assolutamente
indispensabile la sperimentazione sui minori in
quanto non sostituibile dalla sperimentazione su
soggetti adulti, data peculiarità della
farmacodinamica e della farmacocinetica nel
bambino, nonché lunicità di molte patologie
pediatriche.