Presentaci

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Exposición humana a moléculas con efecto
hormonal II JORNADA "ACTUALIZACIÓN EN
ALIMENTACIÓN Y SALUD
Dpt. Nutrición y Bromatología Facultad de
Farmacia Universidad de
Granada Dra. Fátima Olea Serrano
2
En1991Muchos compuestos químicos de diferente
origen y naturaleza, introducidos en el medio
ambiente por la actividad industrial del hombre,
son capaces de modificar el equilibrio del
sistema endocrino en animales salvajes, en
ganadería e incluso en el propio
hombreStatement from the Work Session on
Chemically Induced alterations in Sexual
Developement. The Wildlife/Human Connection,1991
A comienzos de los años 60 Carson advirtió que
ciertos productos químicos se habían difundido
por todo el planeta y estaban afectando al
equilibrio entre las especiesPuso en evidencia
cómo estas sustancias se iban acumulando y
magnificando en los organismos vivos
3

• Algunas sustancias químicas se comportan como
  hormonas y alteran la homeostasis normal del
  sistema endocrino
• A estos compuestos se les denomina
• DISRUPTORES ENDOCRINOS (DEs)
• 1. Actúan en los estadios tempranos de la vida,
  produciendo lesiones irreversibles.
• 2. No existe un umbral preciso para el desarrollo
  del efecto tóxico.
• 3. Su acción puede ser sinérgica, antagónica o
  aditiva.

4
En principio, los disruptores hormonales a los
que un individuo de nuestra colectividad está
expuesto, sin considerar la utilización
farmacológica de sustancias hormonales, pueden
tener diferente origen 1) Hormonas naturales
contenidos en carnes y otros derivados animales,
2) Hormonas sintéticas introducidos en el
hombre por las mismas vías que los naturales, y
utilizados como finalizadores en ganadería e
incluso anabolizantes, utilizados por humanos 3)
Estrógenos naturales de origen no animal, como
los fitoestrógenos y 4) Sustancias químicas de
muy diverso origen y estructura contaminantes del
medioambiente y los alimentos
estradiol
5
Mecanismos de acción de los disruptores
endocrinos 1) Mimetizan la acción hormonal2)
Antagonizan la acción de las hormonas 3)
Alteran su patrón de síntesis y metabolismo4)
Modulan los niveles de los receptores
correspondientes
6
H. esteroidea
H tiroidea
H. de crecimiento
O
R
R
Receptor de membrana
Nucleo
Transmision de señal
DNA
Sintesis proteina
RNA
Expresion de funcion
7
H. esteroidea
Disruptor endocrino
Nucleo
Transmision de señal
DNA
Sintesis proteina
RNA
Expresion de funcion
8
Evidencias epidemiológicas en animales
alteraciones de la función tiroidea en aves y
pecesdisminución de la fertilidad en aves,
peces, moluscos, reptiles y mamíferos
disminución de la eficacia en el proceso de
incubación en peces, aves y tortugasdesmaculiniz
ación y feminización de peces, aves y
mamíferosalteraciones del sistema inmune en
aves y mamíferos.
(Colborn y col. 1998)
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Riesgo para animales y hombre no totalmente
establecido. Dificultades

• 1. Frecuente extrapolación de los resultados de
• experimentación animal al hombre.
• 2. Difícil definición de
• efecto insignificante y riesgo
  cero.
• 3. Posibilidad de efectos aditivos o sinérgicos.
• 4. Falta de información sobre efectos de
  coadyuvantes y materiales inertes de formulación
  
  (Stimmann, 1994)

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• Asociación entre xenoestrógenos y patologías
  hormonodependientes
• Difícil por
• 1. Baja potencia hormonal de los xenoestrógenos
  2. Naturaleza y estructura química variada3.
  Posibilidad de efectos combinados y no
  disponibilidad de métodos para evaluarlos 4.
  Incertidumbre sobre el efecto depende del órgano
  blanco y de las circunstancias de la exposición.

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Posiblemente las incógnitas planteadas se
resolverían con Medida de niveles
hormonales en individuos de riesgo
y Estudio comparativo
de grandes series de casos y controles apareados
12
Plaguicidas organoclorados DDT,
Clordecona, Endosulfán,
etc. Bifenilos policlorados (PCBs) Agentes
tensioactivos y alquilfenoles,
plastificantes
ftalatos, etc
Monómeros del plástico poli carbonato y
BFA,BFF... resinas epoxi
Componentes de alimentos no
Isoflavonas,
esteroideos
Cumestanos, Lignanos, etc.
Productos químicos sintetizados por el
hombre Sustancias naturales de los alimentos
Diversidad estructural imposible predecir efecto
hormonal
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Pesticida Toda sustancia química, natural o
sintetizada, utilizada en agricultura para
controlar los diversos "organismos
perjudiciales", a excepción de los productos de
uso en veterinaria El término pesticida deriva
de la palabra inglesa pest que se asigna a todo
animal o planta (virus, bacterias, setas,
hierbas, gusanos, moluscos, insectos, roedores,
pájaros y mamíferos) susceptible de perjudicar al
hombre y a su medio ambiente. Constituyen un
conjunto de compuestos muy amplio y
heterogéneno. Resulta más cómodo clasificarlos
según el tipo de organismo que se desea
eliminar herbicidas, fungicidas, nematicidas,
molusquicidas y los helicidas, rodenticidas,
corvicidas y los corvífugos,
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Müller en 1939, descubre las propiedades
insecticidas del DDT Revolución en el campo de
los pesticidas y la incorporación de productos
derivados de síntesis orgánica a la lucha contra
plagas y enfermedades, DDT significó el
espolonazo decisivo hacia tal clase de derivados
con los que, hasta entonces, no se había
familiarizado el agricultor. Al ser el DDT un
derivado clorado búsqueda de materias activas en
este campo, desarrollándose así un conjunto de
productos cuya lista no está acabada, y que
ocupan un lugar de gran importancia en el total
de pesticidas empleados. Reacción contra el uso
de estos derivados, por el hecho de que son
insecticidas "persistentes" y "acumulativos", Per
o no puede olvidarse el gran beneficio que para
la salud humana ha significado el DDT y otros
productos similares. Müller recibió el
Premio Nóbel de Medicina por haber descubierto la
acción insecticida del DDT. Pero, como producto
químico, fue sintetizado por Zeidler a fines del
siglo XIX, por lo que en algunos paises se le
denomina también "Zeidane".
15
La mayoría de los pesticidas organoclorados1)
de alta persistencia 2) contaminantes medio
ambientales
16
Las fuentes de contaminación fundamentales son
1) Alimentos 2) Agua 3) Exposición
laboral.
A través de la cadena alimentaria se pueden
encontrar en la leche de los mamíferos
(Olzyna-Marzys, 1978).
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Ejemplo Población de estudio
458 mujeres residentes en Granada y Almería
tratadas quirúrgicamente por cualquier tipo de
enfermedad en los hospitales Clínico y Virgen de
las Nieves de Granada y Torrecárdenas de
Almería. 200 Mujeres sanas entre 17 a 35 años
procedentes de provincias de Almería y Granada
parto vaginal y cesáreas Las pacientes
participaron ? Permitiendo la obtención de una
muestra de tejido adiposo, suero y en la segunda
serie, además, leche/calostro. ? Contestando una
encuesta epidemiológica
Rivas A Botella B Crespo J Jiménez MCerrillo
I Campoy C Olea N Olea F
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Encuesta epidemiológica ? Características
socio-demográficas ? Historia reproductiva ?
Aspectos relacionados con la nutrición ? Hábitos
de vida Consumo de tabaco y/o alcohol
19
Número de muestras positivas para cada pesticida.
suero
tejido adiposo
20
Mayor IMC Mayores niveles DDE
Mayor edad Mayores niveles DDE
p0.055
p0.010
21
Mayor edad Aumento de DDE
Bajo nivel escolar
OR8.882 p0.040
Mayor ruralidad
Actividad agrícola
Mayor IMC
Bajo nivel escolar Mayores
niveles DDE (plt0.005) Desarrollo de
trabajos agrícolas Mayores niveles DDE

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Embarazo y lactancia Mecanismos de depuración
Endrín Dieldrín Endosulfán-eter Endosulfán-diol En
dosulfán-sulfato DDT DDE Metoxicloro
Lactancia Descenso en los niveles medios de
23
Media st.
Gr Al Edad
28,1 4,6 26,2 5,4
Estudios 2,9 0,7 2 ,4 0,7
Sc-econ. 3,1 0,5 2,8 0,9
Peso final 61,3 10,6 59,6
9,0 Altura 160,9 5,4
160,9 7,0 Estudios 1 Analfabeta 2
Primarios 3 secundarios 4 Superiores. Nivel
socio-económico 1 Bajo 2 Bajo-medio 3
Medio 4 Medio-alto 5 Alto.
24
Pesticidas organoclorados determinados en calostro
ng/mL
25
DDE DDD Endrin Metoxicloro Endosulfán-diol Endosul
fán-sulfato
Paridad Descenso en los niveles
medios de
26
(plt0.005)
Mayores niveles aldrín
Paridad
(plt0.001)
Mayor ruralidad Actividad agrícola
27
Mayores niveles lindano
Lactancia
(plt0.05)
Trabajos agrícolas
Mayor ruralidad
(plt0.01)
(plt0.05)
Uso de pesticidas
(Serie mayores)
28
Resumiendo
? La actividad profesional condiciona
significativamente la exposición. ? Embarazo y
lactancia no han demostrado ser mecanismos de
depuración en nuestra serie. ? La exposición a
pesticidas organoclorados de la mujer de las
provincias de Granada y Almería es un hecho
frecuente. ? Tanto compuestos antiguos de uso
histórico como los de empleo actual han accedido
y acceden al interior del organismo humano y se
depositan en el tejido adiposo.
29
BISFENOLES
En 1936 Dodds demostró que derivados dihidroxi
fenil metanos administrados ratas
ovariectomizadas ocasionaban cornificación
vaginal Donde se encuentra el Bisfenol A y sus
derivados? Fundamentalmente son los componentes
de materiales poliméricos de elevada calidad
comercial resistentes a temperaturas elevadas.
Sus oligomeros más frecuentes son Bis fenol A
de glicidil eter (BADGE), Metacrilato del
bisfenol A diglicidil eter (Bis-GMA), Di
metacrilato del Bisfenol A (BisDMA) y algunos
etoxilatos, propoxilatos de Bisfenol A. Estos
materiales se emplean con gran frecuencia como
barnices protectores de las latas de conservas de
alimentos.
Brotons, JA Pulgar R, López MJ Granada AOlea
N Olea F
30
(No Transcript)
31
(No Transcript)
32
Frecuencia de BPA en los envases alimentarios
Procedencia de las muestras BPA (µg/Kg) BPA (µg/Kg) BPA (µg/Kg)
Media DE positivas
Españolas 235.48 25.07 60
Belgas 3.11 0.53 60
Italianas 18.42 1.96 70
Portuguesas 177.35 22.97 88
Estudio realizado en colaboración con OCU y grupo
Conseur (Bélgica, Italia y Portugal), publicado
en OCU-Compra Maestra de enero, 2002
33
FTALATOS
Los ésteres del ácido ftálico se han utilizados
como plastificantes y sus concentraciones en los
artículos ha sido tanto como el 50 del peso
final de producto.
34

• ...........Ftalatos
• La primera evidencia de los efectos causados
  sobre órganos reproductivos en ratas machos fue
  un estudio del National Toxicology Program (UK)
  en 1991,
• Aparecen anormalidades en el tracto reproductivo
  
• Ausencia o subdesarrollo de epidídimo y vesículas
  seminales,
• Hipospadias,
• Disminución del peso de los órganos
  reproductivos,
• Pérdida de células germinales a nivel testicular
• Alteraciones en la fertilidad.
• Otros estudios dentro del mismo protocolo
  muestran que algunos ftalatos son tóxicos
  reproductivos tanto en el desarrollo embrionario
  como en la edad adulta.

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DBP en las muestras de envases alimentarios
DBP (µg/Kg) DBP (µg/Kg) DBP (µg/Kg)
Media DE positivas
Españolas 384.48 30.25 90
Belgas 390.51 35.15 100
Italianas 469.24 52.60 80
Portuguesas 1974.9 173.2 100
Estudio realizado en colaboración con OCU y grupo
Conseur (Bélgica, Italia y Portugal), publicado
en OCU-Compra Maestra de enero, 2002
36
En definitiva
El empleo de material reciclado en la
constitución de envases alimentarios debería
considerar la contaminación por compuestos
químicos de interés toxicológico como bisfenoles
y ftalatos La transferencia de monómeros del
material polimérico y de aditivos del
papel/cartón a los alimentos contenidos debería
ser investigada desde el punto de vista de la
actividad hormonal
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ALQUILFENOLES

• Se utilizan ampliamente como surfactantes y
  aditivos de materiales plásticos.
• Componente clásico de los detergentes son los
  tensioactivos, responsables de la dispersión de
  la materia grasa.
• No iónicos alcoholetoxilatos, esteres de ácidos
  grasos y de poliglicoles, alquilfenoles
  polietoxilatos etc.
• La concentración media de los lodos de estaciones
  depuradoras puede elevarse hasta 1g/Kg de peso
  seco.
• Los alquil fenoles desde C-4 a C-12 presentan
  efecto estrogénico.
• inductor de proliferación celular de líneas
  estrógeno dependientes (MCF-7)
• manifestó efecto mitótico en útero de ratas.
• capacidad de estos derivados para estimular la
  expresión génica de vitelogenina de los
  hepatocitos de truchas y ratas.

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BIFENILOS POLICLORADOS (PCBs)
Los PCB (bifenilos policlorados) son
organohalógenos, Se utilizan principalmente en
forma de refrigerantes incorporados en los
condensadores y transformadores de las
subestaciones eléctricas 209 isomeros. La
eliminación de estos componentes refrigerantes es
muy costosa, pero si no se eliminan bien, llegan
tarde o temprano a los océanos. Al principio se
creía que la gran masa oceánica podría
disolverlos sin problema No son solubles en
agua, pero lo son en grasas y aceites.
39
DIOXINAS
Seveso, 1976
Incineradoras
Niveles importantes de dioxinas en los humos de
las incineradoras Cuando compuestos orgánicos
clorados y no clorados se incineran juntos
40
Dioxinas sustancias de origen natural y
sintético que contienen oxigeno en su molécula
unido en forma de enlace éter y generalmente
entre dos anillos de 6 C. Dibenzo-p-dioxinas
cloradas quizá tóxicos sintetizados por el ser
humano más potentes que se conocen Tertacloro
dibenzo-p-dioxina (TCDD) 22 isomeros en medio
ambiente 2,3,7,8 tetracloroisomero mayor grado
de toxicidad. Solido cristalino incoloro p de
f 305ºC A 700ºC se descompone lipofílica,
se une fuertemente a materia orgánica sólida.
41
Modo de acción toxica y toxicidad TCDD amplio
rango de efectos en humanos y en animales de
experimentación. Lesiones diferentes según la
especie animal Manifestación mas frecuente
cloro-acné. (2-3 semanas tras exposición)
tarda años en desaparecer.
1.- Riesgo cero no existe 2.- El daño celular
no se repara aunque la exposición sea a bajas
dosis, similar a exposición a la radiación 3.-
Es preciso considerar el principio de
precaución 4.- ALARA (tan bajo como sea posible)
42
La exposición accidental en Seveso, en 1976,
escape producido en una fabrica de
triclorofenol efectos claramente
establecidos -cloroacné -fatiga -alteración en
respuesta de terminaciones nerviosas
periféricas -toxicidad hepáticahepatomegalia y
modificación en niveles enzimáticos Estudios
sobre la contaminación de Seveso concluyen -No
hay un aumento de casos de cáncer de
mama -Inversión de la ratio (relación ) macho/
hembra Habitualmente en todos los países es
Macho/hembra 0,517 de niños llegados a termino
43
Regiones donde se ha detectado contaminación por
dioxinas manifestación constante cloroacné en
Seveso, en Bupal (India), Agente naranja en
Vietnam en Brasil en fabricas de DDT, (1998
declaraciones en un congreso de Sao Paulo)
Efecto teratogénico? Estudio en los veteranos de
Vietnam Sin conclusión Estudio epidemiológico
sugieren sin embargo la influencia de TCDD en
canceres de tejidos blandos en humanos
(Suecia) Análisis rutinarios de alimentos como
leche, pescados, carnes, grasa animales presentan
concentraciones del orden de 1ppt. Los informes
hasta el momento de exposición humana
accidentales y a través de la piel.
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FITOESTROGENOS
Los fitoestrógenos son moléculas que han recibido
este nombre por tratarse de compuestos derivados
de las plantas que han demostrado tener algún
tipo de actividad estrogénica, y dentro de los
cuales se incluyen los siguientes grupos
químicos lignanos, isoflavonas, cumestanos, y
lactonas del ácido resorcílico
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ISOFLAVONAS
FORMOMETINA
BIOCHANINA A
demetilacion
DIETA PRECURSOR
DIETA PRECURSOR
BACTERIAS INTESTINALES
GENISTEINA
DAIDZEINA
glicosidadsas
DAIDZEIN
GENISTIN
46
FITOESTROGENOS se comportan como hormonas
-alteran las funciones de los tejidos
hormono-dependientes. -hormonas no serian
convenientes para ningún animal o humano.
-fitoestrógenos aplicados en un momento
equivocado pueden presentar efectos adversos para
la salud. "Los estrógenos son claramente un arma
de doble filo"
47
EVALUACIÓN DE LOS EFECTOS BENEFICIOSOS DIFICIL Y
DEPENDE - Clase y dosis de fitoestrógeno
consumido - Edad, genero y estado de salud de la
persona - Muchos alimentos pueden interferir
con los centros de mensajes endocrinos durante
el desarrollo del feto o del bebé Pueden
proteger al adulto de cáncer de próstata o de
mama Por qué? Evidencia alta exposición a
estrógenos naturales (E2) incrementa el riesgo de
cáncer hormonodependiente Fitoestrógenos ayudan
al reducir tiempo de exposición al competir con
el receptor de estrógenos
48
Posibles mecanismos de acción Isoflavonoides y
Lignanos compiten con el E2 por el
RE Isoflavonas y enterolactona inhiben la
aromatasa que permite la conversión de
androstendiona en estrona Producen efectos
similares a hormonas estrogénicas in vivo e in
vitro
49
Estrogenicidad de los fitoestrógenos Ensayo
E-Screen
50
Andrógenos y anabolizantes Testosterona
principal andrógeno Sintetizado por testículos,
ovarios y corteza suprarrenal Reducida por la
enzima 5-alfa reductasa a dihidrotestosterona Medi
ador intracelular de la mayoría de las acciones
de la hormona
51
QUÉ SON LOS ANABOLIZANTES? Drogas que mimetizan
los efectos de la hormona natural masculina
testosterona. Se comercializan bajos diferentes
nombres POR QUÉ SE USAN? Generalmente en el
deporte con el fin de obtener un mejor
rendimiento. Para Incrementar la masa muscular
Incrementar su potencia/resistencia muscular
Entrenar con más dureza Reducir el tiempo de
recuperación tras el esfuerzo físico
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CUÁLES SON LOS RIESGOS-DAÑOS ASOCIADOS AL USO DE
ANABOLIZANTES? Incremento del riesgo de ataques
cardíacos. Aparición de acné. Alteración del
estado de ánimo y agresividad. En hombres puede
causar Infertilidad Reducción de los
testículos Crecimiento de los pechos En
mujeres puede ocasionar Voz más grave
Crecimiento del vello corporal Crecimiento
del clítoris Algunos de estos efectos en las
mujeres pueden ser irreversibles. SON ADICTIVOS
LOS ANABOLIZANTES? Según se desprende de los
últimos estudios este tipo de drogas sí puede
causar adición. Algunas personas necesitan
asistencia médica cuando desean dejar de tomar
anabolizantes y experimentan síndrome de
abstinencia.
nandrolona
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Motivos para el uso de EAA por los
deportistas a) causas psicofisiológicas p. ej.,
alivio del dolor, rehabilitación de lesiones,
aumento de la energía y la alerta y control del
peso b) efectos psicológicos y emocionales p.
ej., miedo al fracaso, para ser competitivo,
confianza en sí mismo, el "complejo de Supermán"
y el perfeccionismo c) causas sociales p. ej.,
querer parecerse o comportarse como otros
deportistas de elite, presión de los compañeros y
para recibir apoyo social. (Anshel, en
prensa) Por los efectos perjudiciales del
consumo de EAA en el organismo humano, la
Sociedad Internacional de Psicología del Deporte
respalda la prohibición del uso de EAA por los
deportistas
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• Comisión de las Comunidades Europeas
• Estrategia comunitaria en materia de disruptores
  endocrinos
• Cuando existen dudas sobre la existencia o
  alcance de riesgos para la salud de las personas,
  las instituciones pueden adoptar medidas de
  protección sin tener que esperar a que se
  demuestre plenamente la realidad y gravedad de
  tales riesgos