Presentaci

1
CLAVES PARA EL DESARROLLO CLINICO DE UN PRODUCTO
BIOTECNOLOGICO Y SU POSTERIOR COMERCIALIZACION
Vicente Alfaro Medical Writer, Clinical
RD PharmaMar, PCB (Barcelona) valfaro_at_pharmamar.c
om
2
Sumario

• Desarrollo clínico de un producto biotecnológico
• Particularidades del ensayo clínico en
  Biotecnología
• Ahorro de costes/tiempo en investigación clínica
• Documentación de productos biotecnológicos para
  su registro en la EMEA

3
Desarrollo clínico de un producto biotecnológico
4
(No Transcript)
5
(No Transcript)
6
(No Transcript)
7
(No Transcript)
8
Nature Reviews Drug Discovery 2 75-79 (2003) THE
FURTHER EVOLUTION OF BIOTECH
Figure 1.  Deals, mergers and acquisitions in the
biotechnology industry in the past 10 years.  
Biotechnology is now becoming an industry that is
capable of supporting its own weight through
intra-industry deals, as indicated by the
increasing number of biotechbiotech deals, and
the increasing fraction of the total number of
deals involving biotech companies that these
biotechbiotech deals represent. Data are from
Decision Resources, Inc.
9
Las compañías farmacéuticas buscan
desesperadamente reafirmar sus bases con fármacos
blockbuster. El truco para un proyecto
biotecnológico en busca de financiación es
venderles un fármaco o tener compuestos
prometedores en la fase III de los ensayos
clínicos Biobolsa 1/8/2004
10
The optimum time for drug licensing, Nature
Reviews. Drug Discovery 2691-692 (2003)
11
The optimum time for drug licensing, Nature
Reviews. Drug Discovery 2691-692 (2003)
12
La industria farmacéutica/biotecnológica se mueve
en un entorno altamente regulado y complejo.
13
La comercialización de un medicamentodepende de
la aprobación por parte de la agencia reguladora
NO satisfacer requerimientos NO comercialización
14
Procedimientos de registro
Los medicamentos obtenidos por biotecnología (ADN
recombinante, hibridomas y anticuerpos
monoclonales, o terapia génica) y medicamentos
huérfanos han de seguir en la UE el procedimiento
de registro centralizado (Reg 726/204). En el
futuro próximo (2005) se incluirán indicaciones
como SIDA, cáncer, enf. neurodegenerativas,
diabetes, autoinmunes y víricas
15
Los medicamentos a comercializar deben ser
SEGUROS y EFECTIVOS
16
50 de cada 10.000 moléculas progresan a pruebas
preclínicas
10 moléculas superan la fase I de EECCs
3 moléculas superan la fase II de EECCs
Applied Clinical Trials Achieving Regulatory
Success in Phases IIIB and IV Alain
Bouckenooghe Aug 1, 2004
17
(No Transcript)
18
TNFerade terapia génica
El uso sistémico del TNFa parece ser efectivo en
algunas indicaciones de cáncer pero es altamente
tóxico. Se inyecta un adenovector que contiene
el gen del factor de necrosis tumoral (TNF)
ligado a un promotor que es sensible a la
radiación. El vector se administra en
combinación con radioterapia.
19
(No Transcript)
20
Las noticias sobre el desarrollo clínico de los
productos biotecnológicos tienen un claro impacto
económico.
21
30.000 Compuestos Nuevos sintetizados ? 2000
(6,7) entraron en desarrollo preclínico ? 200
(0,67) entraron en ensayos de Fase I ? 40
(0,13) entraron en ensayos de Fase II ? 12
(0,04) entraron en ensayos de Fase III ? 8
(0,027) fueron aprobados ? 1 (0.003) mostró
una recuperación de la inversión
satisfactoria
Kuhlman (1997). Drug research from the idea to
the product Int J Clin Pharm Ther 35541-552
22
(No Transcript)
23
El analista concluye que, con el fin de mantener
la atracción,las compañías biotecnológicas que se
encuentran desarrollando nuevos productos
terapéuticos tienen que demostrar que sus
plataformas y algoritmos pueden realmente
producir fármacos. Para ganarse la confianza de
los capitales de riesgo necesitarían revelar sus
objetivos y sus métodos para llevar de modo
convincente sus descubrimientos farmacológicos a
través de las distintas fases de los ensayos
clínicos. Las compañías biotecnológicas tendrán
que probar que pueden adquirir o aprobar
productos, validar objetivos farmacológicos,
producir adelantos en los objetivos y llevar los
ensayos clínicos y los asuntos regulatorios
aparte  de la producción,venta y comercialización
para asegurar el dinero de los capitales de
riesgo. Estos,por su parte,necesitan llegar a un
mayor entendimiento de la biotecnología y de la
gestación de los periodos necesarios,
desarrollar la visión necesaria para elegir una
tecnología con un futuro brillante,y lo mas
importante, mantener las inversiones durante el
largo periodo de los ensayos clínicos. Los
capitales de riesgo y los proyectos
biotecnológicos están preparados para
explorar,descubrir,desarrollar, producir y
recoger los beneficios.     Biobolsa
1/8/2004
24

• Qué es un Ensayo Clínico ?
• Cualquier investigación en sujetos humanos
  dirigida a
• Verificar los efectos clínicos, farmacológicos
  y/o farmacodinámicos
• Identificación de reacciones adversas
• Estudiar A.D.M.E.
• Determinar seguridad/eficacia
• Guía ICH de Buena Práctica Clínica (BPC)

25
Qué es un Ensayo Clínico ? Toda investigación
efectuada en seres humanos para determinar o
confirmar los efectos clínicos, farmacológicos
y/o demás efectos farmacodinámicos y/o detectar
las reacciones adversas, y/o estudiar la
absorción, distribución, metabolismo y excreción
de uno o varios medicamentos en investigación con
el fin de determinar su seguridad y/o su
eficacia. RD 223/2004
26
Tipos de Ensayo Clínico (según su validez)
27
Clinical trials are an extension of the
scientific method Bernard Fisher (1991)
Notificación de un caso Serie de casos Estudio
transversal Estudio de casos y cohortes Estudio
de cohortes ENSAYO CLINICO (gold standard)
Mayor validez científica
28
Los ensayos clínicos se dividen en diferentes
fases fase I a III (planes de desarrollo clínico)

• Desarrollo preclínico 5 - 6 años
• Desarrollo clínico 5 - 6 años
• Fases I, II, III
• Aprobación 1 - 2 años
• Total 11 - 14 años

Patente de producto 20 años
29
Según un estudio reciente del TUFTS center se
necesitan unos 810 millones de dólares y de 10 a
15 años en llevar un fármaco al mercado.
"El vacío entre el descubrimiento y el
lanzamiento del fármaco es enorme y se trata de
un factor critico que determina el éxito de una
compañía biotecnológica. Las compañías intentan
reducir este vacío a través de la integración de
la investigación básica y el proceso del ensayo
clínico para poder entenderse y beneficiarse
entre ellas, lo que facilita el  éxito de la
compañía. A pesar de que el proceso conlleve
tanto tiempo,cada vez mas capitales de riesgo se
abren a este acercamiento integrado", continua
este informe.
http//csdd.tufts.edu/
30
Primeras fases del desarrollo clínico y datos
necesarios para realizar el primer ensayo clínico
El ensayo clínico se realiza con un producto
medicinal en investigación (no comercializado). S
e ha de solicitar su autorización por el promotor
Clinical Trial Aplication (CTA)
31
Documentos requeridos para una solicitud de EC

• Datos administrativos
• Protocolo
• Manual del Investigador
• Investigational Medicinal Product (IMP) dossier
  (datos de calidad, no clínicos y clínicos (solo
  fase II y III) y un sumario integrado sobre la
  evaluación beneficio/riesgo)
• Información relacionada con los sujetos
  (consentimiento informado, métodos de
  reclutamiento)
• Información relacionada con el protocolo (lugares
  del ensayo, etc)
• Documentos de manufacturación (GMP, análisis,
  seguridad viral, etc.)
• Datos financieros seguros, contratos
• Aprobación Comités Eticos
• Número de identificación EUDRACT

Tiempos 60 días (Europa, más en terapia
génica) 30 días (USA).
32
ICH Topic S6. Note for Guidance on Preclinical
Safety Evaluation of Biotechnology-Derived
Pharmaceuticals (CPMP/ICH/302/95) Step 4. 16 July
1997.
Section 1.2 (Introduction) Regulatory standards
for biotechnology-derived pharmaceuticals have
generally been comparable among the European
Union, Japan and United States. All regions have
adopted a flexible, case-by-case, science-based
approach to preclinical safety evaluation needed
to support clinical development and marketing
authorization. In this rapidly evolving
scientific area, there is a need for common
understanding and continuous dialogue among the
regions.
The primary goals of preclinical safety
evaluation are 1) to identify an initial safe
dose and subsequent dose escalations schemes in
humans 2) to identify potential target organs
for toxicity and for the study of whether such
toxicity is reversible, and 3) to identify safety
parameters for clinical monitoring.
33
Case-by case Science-based approach Un error
común es realizar la batería de tests preclínicos
standard. Pruebas de toxicidad en especies no
relevantes pueden aportar datos irrelevantes.
34
Investigational Medicinal Product (IMP) dossier
CALIDAD/EFICACIA

• Análisis físicos y químicos que definen el
  principio activo
• Documentación sobre materiales de partida,
  especialmente los de origen animal
• Bioensayo(s) que relacione(n) potencia con
  efecto terapéutico
• Estudios de validación que demuestren
  estabilidad del producto en el período de
  duración esperado para el EC.
• Estudios que demuestren que el producto en
  prueba tiene una pirogenicidad y estabilidad
  aceptables (en caso apropiado).

Anticipating New Regulatory Hurdles Emmanuelle M.
Voisin Applied Clinical Trials May 1, 2004
35
La Directiva Europea sobre EECC (2001/20/EC)
contempla el cumplimiento de la normas de
correcta manufacturación (GMP) ya en la
producción del fármaco para estos ensayos y esto
se ha de incorporar en las legislaciones
nacionales.
36
Investigational Medicinal Product (IMP) dossier
SEGURIDAD EN ESTUDIOS PRECLINICOS

• Estudios de toxicidad aguda y repetida en
  especies relevantes.
• Estudios farmacocinéticos y de inmunogenicidad
• Farmacología de seguridad
• Carcinogenicidad, mutagenicidad, y genotoxicidad
  
• Toxicidad reproductiva
• Mecanismo de acción
• Infectividad y patogenicidad
• Autoinmunidad

Dependiendo de la naturaleza del producto y de
la indicación diana, estos Estudios pueden ser no
requeridos antes de realizar el primer EC.
Anticipating New Regulatory Hurdles Emmanuelle M.
Voisin Applied Clinical Trials May 1, 2004
37
Simulect, inmunosupresor que se une a
CD-25 Synagis, prevención en niños de la
infección por virus respiratorio sincitial (se
une a la proteína F del virus) Remicade, se une a
TNF-alfa (tratamiento de enfermedades autoinmunes
(artritis reumatoide, enf de Crohn)
Anticipating New Regulatory Hurdles Emmanuelle M.
Voisin Applied Clinical Trials May 1, 2004
38
Recomendaciones al crear el plan de desarrollo
clínico

• Fuerte y clara base científica.
• Validar el plan con expertos (KOLs) de los
  campos relevantes.
• Validar el plan con las autoridades reguladoras
  
• reuniones con autoridades nacionales
• consejo científico por parte de la EMEA
• asistencia en el protocolo si el producto es un
  medicamento huérfano.

39
EMEA Annual Report 2003
Presentar un plan de desarrollo clínico
previamente consensuado/revisado evita demoras
regulatorias.
40
Herramientas para el desarrollo clínico de un
producto biotecnológico Tipos de ensayo clínico
por fase
41
Herramientas para el desarrollo clínico de un
producto biotecnológico Tipos de ensayo clínico
por fase
42
Biotecnología Utilización de procesos celulares
y biomoleculares para resolver determinados
problemas (terapéuticos o no) o generar nuevos
productos imposibles de obtener a través de la
síntesis química.
Vacunas (90) Anticuerpos monoclonales (76)
Cancer y enfermedades relacionadas (154)
43
Los objetivos por fase pueden variar según el
área (p.ej., en Oncología)

• Fase I
• Búsqueda de dosis MTD, RD
• Identificación de DLT
• PK-PD
• (eficacia)
• Fase II
• Eficacia Respuesta
• Toxicidad
• PK-PD
• Fase III
• Eficacia Beneficio clínico
• Seguridad
• (PK-PD)
• Fase IV
• Seguridad

Farmacología humana
Terapéutico-exploratorio
Terapéutico-confirmatorio
Uso Terapéutico
44
Herramientas para el desarrollo clínico de un
producto biotecnológico Equipos humanos
La realización de ECs implica trabajar con
múltiples partes con lo que se precisa personal
altamente cualificado y con experiencia.
45
Esquema estándar de una Unidad de Investigación
Clínica
46
(No Transcript)
47
Herramientas para el desarrollo clínico de un
producto biotecnológico Inversión requerida
Stewart JJ, Allison PN, Johnson RS. Putting a
price on biotechnology.Nat Biotechnol. 2001
Sep19(9)813-7.
48
Costes hipotéticos del desarrollo clínico de un
producto biotecnológico
Fase 1 60 sujetos x 15.000 900.000 (661.667
- 110 millones ptas) Fase 2 200 sujetos x
15,000 3 millones (2,25 millones - 374
millones ptas) Fase 3 2.000 sujetos x 7,500
15 millones (11 millones - 1.830 millones
ptas) Estudios animales para apoyar la fase 2 1
millón (735.000 - 122 millones ptas) Estudios
animales para apoyar la fase 3 1.5 millones
(1.1 millones - 183 millones ptas) Aprobación
de la FDA 1.6 millones (1.2 millones - 199
millones ptas) Total costes 23 millones (17
millones - 2.828 millones ptas)
Stewart JJ, Allison PN, Johnson RS. Putting a
price on biotechnology.Nat Biotechnol. 2001
Sep19(9)813-7.
49
Encuesta FARMAINDUSTRIA 2003
50
El mayor porcentaje en costes en el desarrollo
clínico (incluido el de personal) se destina a
los EECCs de fase III.
51
Particularidades del ensayo clínico en
Biotecnología
52
Hemos de conocer como el cuerpo humano absorbe,
distribuye, metaboliza y excreta el principio
activo producido mediante técnicas
biotecnológicas.
53
Fase I seguridad y farmacocinética
54
Figure 3. Serum concentration-time profiles
(mean  SD) of the humanized monoclonal antibody
trastuzumab after first administration in
patients with HER2-overexpressing metastatic
breast cancer. Dose levels are 1 mg/kg (open
circles), 2 mg/kg (closed circles), 4 mg/kg (open
triangles), and 8 mg/kg (closed triangles). Like
many other monoclonal antibodies, trastuzumab is
characterized by dose-dependent pharmacokinetics,
with increasing half-life and decreasing
clearance if the dose level is increased.
Tokuda et al. Br J Cancer 8114191425 (1999)
55
Farmacocinética de productos biotecnológicos
Tang et al. Pharmacokinetic aspects of
biotechnological products J Pharm Sci
93(9)2184-2204 (2004)

• Técnicas
• Desarrollo de bioensayos para nuevas moléculas
• Vía de administración
• La inmunogenicidad es mayor en inyecciones
  extravasculares
• (formación de precipitados en el lugar de
  inyección).
• Reducción de inmunogenicidad con la pegilación.
• Distribución
• Cálculo de Vss (afectado por proteolisis en
  tejidos periféricos)
• Unión a proteínas plasmáticas
• Eliminación
• Proteolisis
• Endocitosis mediada por receptor

56
Fase II búsqueda de la dosis terapéutica
Estudios terapéuticos exploratorios, escalada de
dosis, doble-ciego, y controlados con placebo (si
éticamente aceptable).
57
Fase III evidencia de eficacia y seguridad
(relación beneficio/riesgo)
Ensayos aleatorizados y controlados. Ensayos
terapéuticos pivotales y confirmatorios
58
(No Transcript)
59
Aspectos característicos de los EECCs Guías de
la EMEA
El Ensayo Clínico con Productos Biotecnológicos
debe realizarse siguiendo las guías/legislaciones
generales sobre EECCs con productos medicinales
P.ej. Guía de BPC (ICH E6) Directiva
2001/20/EC- RD 223/2004. ICH E8 General
Considerations for Clinical Trials ICH E3
Content and Structure of Clinical Study
Reports etc.
60
http//www.emea.eu.int/
BIOTECHNOLOGY WORKING PARTY (BWP)
HUMAN MEDICINES BIOTECHNOLOGY GUIDANCE DOCUMENTS
14 guías aprobadas 4 en borrador
Biotechnology Working Party (BWP) Adopted
Guidelines CPMP/BWP/5180/03 Guideline on
Assessing the risk for Virus Transmission - New
Chapter 6 of the NfG on Plasma-derived medicinal
products (CHMP adopted October 2004)EMEA/BWP/5136
/03 Guideline on the Investigation of
Manufacturing Processes for Plasma-Derived
Medicinal Products with Regard to VCJD risk (CHMP
adopted October 2004)CPMP/BWP/4663/03 Guideline
on Requirements for Plasma Master File (PMF)
Certification (CPMP adopted February 2004)
(Guidance on the so-called "2nd step", click
here)CPMP/BWP/3794/03 Guideline on the
Scientific Data Requirements for Plasma Master
File (PMF) (CPMP adopted February
2004)CPMP/4548/03 Guideline on Requirements for
Vaccine Antigen Master File (VAMF) Certfiication
(CPMP adopted February 2004)CPMP/BWP/3734/03
Guideline on the Scientific Data Requirements for
Vaccine Antigen Master File (VAMF) (CPMP adopted
December 2003)CPMP/3097/02 Guideline on
Comparability of Medicinal Products containing
Biotechnology-derived Proteins as Drug Substance
Non Clinical and Clinical IssuesCPMP adopted
December 2003CPMP/BWP/3207/00 Rev.1Guideline on
Comparability of Medicinal Products containing
Biotechnology-derived Proteins as Active
Substance -Quality Issues (CPMPadopted December
2003) CPMP/BWP/2758/02 Guideline on
Pharmaceutical Aspects of the Product Information
for Human Vaccines (Adopted by CPMP December
2003)EMEA/410/01 Rev. 2 Note for Guidance on
Minimising the Risk of Transmitting Animal
Spongiform Encephalopathy Agents via Human and
Veterinary Medicinal ProductsCPMP/BWP/3068/03
Guidance on the Description of Composition of
Pegylated (Conjugated) Proteins in the SPC
(Adopted by CPMP July 2003)CPMP/BWP1793/02 Note
for Guidance on the Use of Bovine Serum in the
manufacture of Human Biological Medicinal
Products (Adopted by CPMP July 2003)CPMP/BWP/3354
/99 Note for Guidance on the Production and
Quality Control of Animal Immunoglobins and
Immunosera for Human UseCPMP/BWP/2490/00 Note
for Guidance on Cell Culture Inactivated
Influenza Vaccines (Adopted by CPMP January 2002)
- Annex to Note for Guidance on Harmonisation of
requirements for Influenza Vaccines
CPMP/BWP/214/96 See also EMEA/CPMP/BWP/498/01 -
Explanatory Note for Medicinal products for Human
use on the Scope of the Guideline.CPMP/BWP/3088/9
9 Note for Guidance on the Quality, Preclinical
and Clinical Aspects of Gene Transfer Medicinal
Products (Adopted April 2001)CPMP/BWP/269/95
Rev.3  Note for guidance on Plasma -Derived
Medicinal Products (CPMP adopted Jan.
2001).CPMP/BWP/328/99 Development Pharmaceutics
for Biotechnological and Biological Products -
Annex to Note for Guidance on Development
Pharmaceutics (CPMP/QWP/155/96) CPMP/BWP/477/97 
Note for guidance on Pharmaceutical and
Biological Aspects of Combined Vaccines, (CPMP
adopted Jul. 98). CPMP/BWP/214/96  Note for
Guidance on Harmonisation of Requirements for
Influenza Vaccines (CPMP adopted March
97)CPMP/BWP/243/96  Note for Guidance on
Allergen Products (CPMP adopted
March.96)CPMP/BWP/268/95  Note for Guidance on
Virus Validation StudiesThe Design, Contribution
and Interpretation of Studies validating the
Inactivation and Removal of Viruses (CPMP adopted
Feb.96)
61
EMEA/CPMP/3097/02
62
EMEA/CPMP/3097/02
63
Inmunogenicidad
EMEA/CPMP/3097/02
La inmunogenicidad del producto puede disminuir
su eficacia o producir acontecimientos adversos?
64
INMUNOGENICIDAD
65
Cómo evaluar la inmunogenicidad de un producto
biotecnológico?

• Características del bioensayo
• - Sensibilidad
• - Detección de anticuerpos neutralizantes
• - Correlación con los hallazgos clínicos
• Caracterización de los anticuerpos
• Considerar el estado inmunológico de los
  pacientes
• Efectos adversos
• - Cambios en la farmacocinética
• - Hipersensibilidad/anafilaxis
• - Autoinmunidad

66
(No Transcript)
67
Actividad biológica y farmacodinámica
68
Los fallos en la eficacia del principio activo
son responsables de la mayoría de abandonos de
proyectos.
Kuhlman (1997). Drug research from the idea to
the product Int J Clin Pharm Ther 35541-552
69
Criterios y datos apoyando el proceso de toma de
decisión para el desarrollo de un fármaco ( GO-
NO GO)
70
(No Transcript)
71
Farmacovigilancia (fase IV)
Aplasia de células rojas (reducción o ausencia de
precursores eritrocitarios en médula ósea) y
rHuEPO.
N Engl J Med 2002346469-475.
72
N Engl J Med 20043511403-8.
EPREX-epoetina alfa
73
La farmacovigilancia es el seguimiento de los
posibles efectos adversos de los medicamentos.
Directivas europeas (p.ej., 2001/83/CE) y
regulaciones nacionales determinan que los
Estados establecerán un sistema de
farmacovigilancia para reunir la información útil
para la supervisión de medicamentos. La EMEA
establezca, en colaboración con los Estados
miembros y la Comisión Europea, una red de
proceso de datos a fin de facilitar el
intercambio de información sobre
farmacovigilancia.
Estudios de fase IV estudios realizados
posteriormente a la autorización de un producto
medicinal. Son regidos por otra legislación
diferente a la de los EECCs (estudios
observacionales). REAL DECRETO 711/2002, de 19
de julio, por el que se regula la
farmacovigilancia de medicamentos de uso humano
(B.O.E. 173, de 20 de julio de 2002). Circular
15/2002. Procedimientos de comunicación en
materia de farmacovigilancia de medicamentos de
uso humano entre la Industria Farmacéutica y el
Sistema Español de Farmacovigilancia de
medicamentos de uso humano Diferentes
regulaciones autonómicas.
74
Seguridad viral
Especialmente relevante en el caso de vacunas.
CPMP/BWP/268/95 Virus Validation Studies The
Design, Contribution, and Interpretation of
Studies Validating the Inactivation and Removal
of Plasma Viruses CPMP/BWP/269/95 CPMP Note
for Guidance on Plasma-Derived Medicinal
Products Inactivación vírica efectiva CPMP/ICH/2
95/95 Note for Guidance on Quality of
Biotechnological products Viral Safety
Evaluation of Biotechnology Products derived from
Cell Lines of Human or Animal Origin ICH - M4Q
Common Technical Document for the Registration of
Pharmaceuticals for Human Use- Quality 3.2.S.2.3
Sumarios de seguridad viral para productos
biotecnológicos en el control de materiales
biológicos de partida.
75
Seguridad viral

• La seguridad viral de un producto biotecnológico
  se mantiene mediante un proceso de 3 fases
• Seleccionar y probar el material de partida como
  ausente de virus detectables
• Probar la capacidad de la producción para
  remover/inactivar virus
• Probar el producto en las fases apropiadas de
  producción como libre de virus detectables.

76
Riesgo ambiental
Relevante en la manufactura y uso de productos
modificados mediante ingeniería genética. Los
productos con organismos genéticamente
modificados requieren una evaluación del riesgo
ambiental para ser autorizados por registro
centralizado en EMEA. (Directive 2003/63/EC
amending Directive 2001/83/EC of the European
Parliament and of the Council on the Community
code relating to medicinal products for human
use)
77
Directive 2001/18/EC of the European Parliament
and of the Council on the deliberate release into
the environment of genetically modified organisms
and repealing Council Directive 90/220/EEC ANNEX
II PRINCIPLES FOR THE ENVIRONMENTAL RISK
ASSESSMENT Efectos directos sobre la salud
humana Efectos indirectos sobre la salud humana
(cadena de alimentación) Efectos inmediatos y
efectos retrasados

78
CPMP/SWP/4447/00 draft
79
Ahorro de costes/tiempo en investigación clínica
80
Plan Integral de Desarrollo de un Producto

• Conjunto de tareas, relaciones entre tareas,
  decisiones y responsabilidades necesarias para
  desarrollar un producto biotecnológico hasta su
  eventual registro y comercialización.
• Proceso lógico, escalonado, multidisciplinario,
  en el cual la información de los estudios
  iniciales, habitualmente pequeños, se usa para
  fundamentar los estudios sucesivos, más grandes.
• Es esencial identificar cuanto antes las
  características de las sustancias.

• En el Plan de Desarrollo convergen
• Intereses científicos
• Necesidades médicas
• Intereses empresariales
• Principios éticos

• El Plan ha de ser dinámico se evalúa y redefine
  tras cada etapa

81
(No Transcript)
82
Ensayos exploratorios paralelos

• EECCs pivotales o terapeútico-confirmatorios
  (base del dossier de registro)
• Demuestran/confirman eficacia
• Establecen perfil de seguridad
• Proporcionan elementos para establecer relación
  riesgo/beneficio
• Establecen relación dosis/respuesta

Durante la realización de un plan de desarrollo
clínico, los datos generados pueden precisar el
desarrollo de estudios exploratorios realizados
de forma paralela a los estudios pivotales.

• EECCs de viabilidad o terapéutico-exploratorios
  (fase I/II)
• Exploran el uso del fármaco en indicaciones
  específicas
• Pueden ayudar a precisar la dosis en un tipo de
  pacientes
• En general, generan hipótesis que precisaran
  estudios confirmatorios posteriores.

83
(No Transcript)
84
Las diferentes fases del plan de desarrollo
clínico han de solaparse en el tiempo.
85
Organización funcional
86
Organización matricial
87
Desarrollar fármacos es un proceso de alto coste
y con riesgo de fracaso como resultado final.
Los últimos datos de la patronal indican que el
coste de desarrollo de un nuevo medicamento ha
pasado de 138 millones de dólares en 1975 a 802
millones en 2000, y que los riesgos del proceso
de investigación implican que, de cada 5.000
nuevas moléculas seleccionadas, 250 entran en
ensayos preclínicos y, entre éstas, sólo cinco
pasan a ensayos clínicos y una recibe la
aprobación de la FDA. Además, sólo tres de cada
diez fármacos comercializados producen beneficios
que igualen o superen el coste medio de ID. 
88
(No Transcript)
89
Luis Orozco, de Novartis, señaló que "el riesgo
intrínseco de la ID y la carestía de llevar un
producto hasta el mercado, para el que se
necesitan 600 millones de euros sólo en el paso
de la fase II a la fase III, hacen obligatorio
buscar socios potentes para desarrollar con éxito
un producto". Subrayó también la escasez de
proyectos de ID de biotecnológicas españolas que
llegan a las multinacionales. "Puede ser la falta
de publicidad de la oferta, la falta de
iniciativa del país o la necesidad de más apoyo
por las instituciones", sugirió.
90
Estancamiento en fase I en una empresa spin-off?
(I)

• GENERACION DE LA EVIDENCIA
• Realización de ensayos exploratorios de fase II
  para validar la hipótesis generada en estudios
  preclínicos estudiar la viabilidad (proof of
  concept).

91

• Estudios farmacogenómicos poblaciones a tratar.

Nature Reviews Neuroscience 5, S51S57 (2004)
92
Estancamiento en fase I en una empresa spin-off?
(II)
93
(No Transcript)
94
Estancamiento en fase I en una empresa spin-off?
(III)
MEDICAMENTO HUERFANO (si posible)

• Reglamento CE 141/2000 UE Orphan Drug act.
  81983) USA
• Enfermedades baja incidencia (5/10.000 UE
  7-5/10.000 USA)

95
Estancamiento en fase I en una empresa spin-off?
(IV)
PROBLEMAS DE ESTRUCTURA
80 compañías biotech europeas están en fase 1/2
Necesidades de RRHH de una compañía
biotecnológica (Office for Partnerships for
Advanced Skills and the Biotechnological Human
Resource Council, 1999)
96
Documentación de productos biotecnológicos para
su registro en la EMEA
97
PRODUCTO BIOTECNOLOGICO
98
El Common Technical Document (CTD) contiene 5
módulos.
99
(No Transcript)
100
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104
El verdadero modo de no saber nada es aprenderlo
todo a la vez George Bernard Shaw
Before I came here I was confused about this
subject. Now having listened to your lecture, I
am still confused, but on a higher level Enrico
Fermi Premio Nobel de Física (1938)