Remodelace myokardu a c

1
Remodelace myokardu a cévní steny za
patofyziologických stavu. Metabolismus myokardu
za patologických stavu

• 8. 11. 2006

2
Srdce a jeho mechanický stav

• Mechanický stav srdce muže ovlivnovat srdecní
  frekvenci a rytmus. Napetí myokardu vyvolává
  okamžité i dlouhodobé odpovedi, které vedou až k
  arytmiím.
• Akutní mechanické napetí reverzibilne
  depolarizuje bunecnou membránu a zkracuje akcní
  potenciál. To je dáno aktivací mechanosenzitivních
  iontových kanálu (selektivní K, selektivní Cl-,
  neselektivní a ATP-senzitivní K kanály,
  neselektivní Na, neselektivní Ca2).
• Chronický stres aktivuje v srdci genovou expresi
  v kardiomyocytech i nonmyocytech. Signální
  transdukce ANF a rustových faktoru iniciuje
  remodelacní proces, který vede k hypertrofii a na
  druhé strane zvyšuje tendenci k arytmiím zvýšením
  senzitivity neselektivních iontových kanálu na
  napetí ve stene myokardu.

3
(No Transcript)
4
Schematický diagram zmen indukovaných akutním a
chronickým napetím na srdci, které mohou vést k
arytmiím
5
Zvýšené diastolické napetí steny levé komory
Produkce TNFalfa v myokardu
Dysfunkce a dilatace levé komory
6
Podrodiny mitogenem aktivovaných protein kináz
(MAPK) v kardiovaskulárním systému
7
Remodelace myokardu

• Hypertrofie kardiomyocytu
• Migrace a proliferace fibroblastu
• Zmeny v rozsahu a složení extracelulární matrix v
  srdci.
• Fibrotická remodelace zahrnuje zvýšenou expresi
  matrix metaloproteináz a humorálních faktoru
  (transforming growth faktor TGF-ß, angiotenzin
  II, endotelin-1 a tumor necrosis faktor-a).

8
Srdecní fibróza

• Depozice zesítovaného kolagenu je ve zdravém
  dospelém srdci velmi nízká.
• S vekem jeho obsah stoupá, což odpovídá menší
  roztažnosti tkáne.
• V nemocných srdcích ( srdecní hypertrofie,
  srdecní selhání, infarkt myokardu) se depozice
  kolagenu dramaticky zvyšuje.
• Dva typy fibrózy
• (1) reparacní fibróza (disperzní)
• (2) reaktivní fibróza (vzniká ve vztahu ke
  kapilárám, pak se rozptyluje v myokardu.
• Fibroblasty jsou senzitivní na cirkulující
  hormony,které ovlivnují jejich proliferativní
  odpoved na patologické stimuly.

9
Srdecní bunky

• Myocyty predstavují 75 tkáne normálního
  myokardu, ale jen 3040 celkového poctu bunek
  v srdci.
• Vetšina nonmyocytu jsou fibroblasty, v menší míre
  endoteliální bunky, hladké svalové bunky aj..
• Každý kardiomyocyt má ve zdravém myokardu poblíž
  svého fibroblasta. Pri patologických stavech se
  casto rozvíjí fibróza (ischemická choroba
  srdecní, revmatická choroba, hypertrofie,
  infarkt).
• Fibroblasty mají zachovaný proliferacní potenciál
  ve zdravém srdci dospelého cloveka (na rozdíl od
  myocytu).

10
Fibroblasty

• Fibroblasty jsou principiálne pohyblivé bunky,
  které obsahují aktin (hlavne a-aktin hladkých
  svalových bunek) a myozin.
• jsou pleiomorfní a jejich obsah aktinu a myozinu
  a jejich usporádání jsou ovlivneny okolními
  podmínkami, zejména mechanickými. Funkce
• sentinelové bunky, které fungují jako lokální
  imunitní modulátory.
• Ovlivnují srdecní elektrofyziologii.
• Další funkce pravdepodobné

11
Puvod srdecních fibroblastu

• Mezenchymální bunky, z nichž vznikají srdecní
  fibroblasty, mají dvojí puvod.
• (1) z proepikardiálního orgánu a
• (2) z epiteliálne mesenchymální transformace v
  prubehu tvorby chlopní.
• Jiné zdroje problematické z hlediska jejich
  relevance pro zdravý myokard (vyvíjející se
  kostní dren, neuronální lišta, diferenciace z
  cévních sten, z cirkulujících progenitorových
  bunek..).
• Obsah fibroblastu se zvyšuje behem normálního
  vývoje i s vekem.

12
Strukturální a funkcní charakteristika srdecních
fibroblastu

• Podílí se na strukturálních, biochemických,
  mechanických a elektrických vlastnostech
  myokardu.
• Jsou tradicne definovány jako bunky mezenchymu,
  které produkují intersticiální kolagen (oproti
  myocytum , které produkují kolagen typu IV jako
  cást své bazální membrány, fibroblasty produkují
  také kolagen typu typu I, III a VI).

13
Parakrinní efekty behem remodelace

• Angiotenzin II, TGF-ß a tumour necrosis factor-a
  se úcastní autokrinní a parakrinní regulace
  hypertrofie, porliferace fibroblastu obrat
  proteinu ECM.
• Angiotensin II dále stimuluje exprese
  kolagenových genu a syntézu kolagenu a redukuje
  degradaci kolagenu (snížením aktivity
  metaloproteináz v srdecních fibroblastech
• Endotelin-1 indukuje hypertrofii myocytu a
  stimuluje syntézu kooagenu.
• Remodelace myokardu je ovlivnena také chronickou
  adrenergní stimulací.
• Statiny inhibují proliferaci fibroblastu.

14
Transkripcní regulace genu kolagenu I TGF-beta

• Transforming growth faktor (TGF-beta je
  klícovým regulátorem remodelace extracelulární
  matrix.
• Dve komplementární cesty, které vedou k
• redukci degradace ECM
• stimulaci akumulace matrix
• Duležité pro pochopení vzniku a rozvoje
  fibrotických stavu.

15
TGF- signální transdukce
16
Transkripcní regulace genu kolagenu typu I
prostrednictvím TNF-alfa

• Tumor necrosis faktor alfa (TNF-alfa), uvolnovaný
  aktivovanými makrofágy, hraje klícovou roli v
  zánetlivých procesech (rheumatoidní arthritida a
  osteoartritida).
• Degradace ECM je klícovým krokem techto stavu a
  duležitou složkou morfogenezy, organogenezy a
  tkánové remodelace.

17
TNFalfa - signální transdukce
18
Matricelulární proteiny

• Jsou proteiny extracelulární matrix, které
  modulují interakce mezi bunkami a matrix a nemají
  zrejme prímou strukturální roli
• Jejich rodina zahrnuje tenascin-C (TN-C),
  tenascin-X (TN-X), osteonektin, osteopontin,
  trombospondin-1 (TSP1) a trombospondin-2 (TSP2).
• Jejich exprese je vysoká behem embryogeneze, ale
  témer chybí behem normálního postnatálního
  života.
• Objevuje se znovu jako odpoved na poškození.

19
Remodelace pri hypertrofii

• charakterizována
• Nárustem velikosti kardiomyocytu
• Vyšší syntézou proteinu
• Vyšší organizací sarkomery
• Reaktivací nekterých fetálních genu.
• Celý tento strukturální proces zahájen signálními
  kaskádami, které reagují na
• Zvýšenou pracovní zátež myokardu
• Poškození myokardu

20
Remodelace pri hypertrofii

• Tato strukturální remodelace je adaptivní
  odpovedí, která má zajistit
• normální tenzi steny myokardu
• srdecní výdej
• Déletrvající hypertrofie je maladaptacním
  procesem a vede k
• zvýšenému riziku arytmií
• rozvoji srdecního selhání
• Rozdíl mezi kompenzacní a maladaptivní
  hypertrofií je v tom, že pouze maladaptivní vede
  k srdecnímu selhání
• U kompenzacní hypetrofie (navozené
  cvicením-atleti) nikdy nedochází k velkému
  zesílení steny myokardu a není prítomna fibróza.
• V soucasnosti se nedá ríci, zda kompenzacní
  hypetrofie vždy prechází po delší dobe v
  maladaptacní nebo zda je v urcitých prípadech
  hypertrofie maladaptacní od samého zacátku.

21
Remodelace pri hypertrofii

• Zvýšené riziko fatálních ventrikulárních arytmií
• Príciny
• Alterace délky akcního potenciálu
• Porucha metabolismu kalcia v myokardu
• Re-entry kruhy v oblastech s pomalým nehomogenním
  vedením
• Blokády.
• Alterace vedení od bunky bunce dáno zrejme
  zmeneným expresním profilem a typem gap
  junctions.

22
Hypertrofická remodelace- gap junctions

• Gap junctions obvykle v interkalátních discích,
  cetné gap junction kanály.
• Kanály jsou tvoreny gap junction proteiny
  (konexiny)
• 6 konexinu vytvárí interakcí konexon (hemikanál)
  na povrchu jedné bunky, který leží naproti
  konexonu sousední bunky a tak spolecne tvorí
  intercelulární kanál.
• V kardiomyocytech se exprimují produkty 3
  konexinových genu, konexinu43 (Cx43), 40 (Cx40) a
  45 (Cx45).
• V komorách predominantní Cx43, exprimuje se ve
  velkých koncentracích ve všech bunkách pracovního
  myokardu a u cloveka i v celém prevodním systému.
• Cx40 a Cx45 jsou prítomny predevším v komorovém
  prevodním systému.

23
Hypertrofická remodelace-konexiny

• Pri maladaptacní hypertrofii dochází k poruše gap
  junctions intersticiální fibrózou.
• Behem iniciální fáze hypertrofie dochází zrejme
  k upregulaci konexinu.
• Konexiny jsou zrejme down regulovány behem
  prolongované hypertrofie, která prechází v
  srdecní selhání.
• O presných mechanismech, které rídí expresi
  konexinu behem hypertrofie se v soucasné dobe
  málo ví.

24
Úloha sodíku

• Zmeny v intracelulárních hladinách Na, Nai
  mohou mít velký úcinek na kontraktilní funkci
  prostrednictvím modulace výmeníku Na/Ca.
• U srdecního selhání se upregulace tohoto Na/Ca
  exchangeru považuje za mechanismus ke kompenzaci
  zpomaleného vychytávání Ca2 z cytoplasmy, které
  je zpusobeno defektní funkcí pumpy SERCA2a.

25
Patologická hypertrofie myokardu
26
Normal heart (cross section)
Koncentrická hypertrofie levé komory.
27
Normal heart (cross section)
Excentrická hypertrofie levé komory
28
Remodelace srdce po IM

• Rozsah akutního infarktu ( pocet mrtvých
  kardiomyocytu) je rozhodující pro remodelaci levé
  srdecní komory a pro riziko srdecního selhání.
• Pro chronický stav po infarktu existují další
  rizika
• Pozdní kardiomyocytární smrt
• Hypertrofie
• Fibróza
• Úcast apoptózy (byla detekována ve všech stadiích
  IM)

29
Remodelace myokardu po IM

• Behem hojení IM se uplatnuje proces srdecní
  remodelace
• Casná remodelace zahrnuje tvorbu jizvy
• Komorová remodelace ovlivnuje zejména viabilní
  nepostižený myokard se zvlášte hlubokými vlivy na
  extracelulární matrix.
• Velký vliv oxidacního stresu. Vliv ROS (volné
  kyslíkové radikály) muže být prínosný i
  poškozující podle koncentrace, místa produkce a
  celkového redox stavu bunky. ROS mohou být
  produkovány všemi srdecními bunkami.
• Za patofyziologických podmínek mohou být velkými
  metabolickými zdroji ROS mitochondrie xantin
  oxidáza a nefagocytující NADPH oxidázy.

30
Remodelace srdce po infarktu-pozdní fáze

• Behem subakutní fáze IM se zvyšuje proliferace
  nonmyocytárních bunecných populací v závislosti
  na proliferaci a infiltraci. Tyto bunky ovlivnují
  postinfarktovou remodelaci prostrednictvím
  syntézy extracelulární matrix a sekrecí cytokinu
  i parakrinních faktoru, které dále ovlivnují
  všechny prítomné populace bunek.
• Prespocetné nonmyocytární bunky jsou v pozdejších
  fázích odstraneny apoptózou.

31
(No Transcript)
32
Sínový myokard behem fibrilace síní.

• Zmeny sínového myokardu behem atriální fibrilace
  v rámci strukturální remodelace
• Zvýšený objem kardiomyocytu
• Ztráta sarkomer
• Akumulace glykogenu
• Abnormality mitochondrií
• U atriální fibrilace dochází zrejme ke kombinaci
  príznaku degenerace a príznaku odpovídajícím
  fetálnímu fenotypu, se snahou o dediferenciaci
  kardiomyocytu.

33
Remodelace cévní steny

• Je zmena kalibru cévy, obvykle s malou nebo
  žádnou zmenou v celkové hmotnosti tkáne.
• Jemný pohyb tkáne smerem k a od lumen, který
  snižuje nebo zvyšuje prusvit cévy
• Pri redukci obvodu cévy bez rozšírení intimy je
  možno pripsat redukci prusvitu cévy konstriktivní
  remodelaci.

34
Remodelace cévní steny

• Je fyziologický a patofyziologický proces v rámci
  dynamiky cévní steny.
• Pri zvetšení aterosklerotického plaku dochází i
  ke zvetšení prurezu cévy.
• Ke zúžení lumen však dochází jen pri prekrocení
  remodelacních schopností cévy.
• Redukce prutoku cévou je doprovázena konstrikcní
  remodelací cévy.

35
Remodelace cévní steny

• Jedná se o primárne fyziologický proces, který
  cévy používají k udržení adekvátního lumen jako
  odpovedi na zmeny prutoku.
• Pri remodelaci za fyziologických stavu (redukce
  prutoku v arteriální cirkulaci po narození) lze
  dosáhnout velkých zmen v kalibru cév
  koordinovanou proliferací a zánikem bunek médie.
  Takový koordinovaný proces muže efektivne
  svraštovat nebo naopak zvetšovat vrstvu médie,
  což vede k negativní nebo pozitivní remodelaci,
  nebo dokonce k okluzi dané cévy.
• Není dosud jisté, zda remodelace primárne zacíná
  v médii nebo adventicii poškozených cév, nebo zda
  proces probíhá jako kombinace deju v obou
  vrstvách cévní steny.

36
Remodelace cévní steny

• Pri casné ateroskleróze dochází k dilataci
  postižených cév v odpovedi na zvýšenou tlouštku
  intimy. Tato iniciální dilatace se muže podobat
  remodelaci po fyziologických zmenách v prutoku
  cév.
• Pri pokrocilé ateroskleróze se prusvit remodeluje
  neadekvátne. Skutecným cílem angioplastiky je
  proto zabránit cévám v hojení a v jejich
  opetovném nastavení na nevhodný kalibr po
  dilataci.
• Nesklerotické cévy se mohou dostatecne
  remodelovat a tvorit extenzivní množství intimy.

37
Remodelace cévní steny

• Velká reakce na poškození arteriální steny se
  objevuje i v adventicii cévy. V adveticii dochází
  po poškození cévní steny k nejvetší proliferaci
  s diferenciací adventiciálních fibroblastu na
  myofibroblasty a dochází k tvorbe neoadventicie.
  
• Adventiciální myofibroblasty jsou schopny
  syntetizovat kolagen i vytváret kolagenovou sít.
  To muže vést ke kontrakci adventiciální jizevnaté
  tkáne, což má za následek svraštení cévy vcetne
  médie. Adventiciální myofibroblasty jsou u
  cloveka schopny do jisté míry migrovat do médie a
  prispívat k tvorbe neointimy.
• Podíl adventicie na cévní remodelaci po poškození
  je zrejme u cloveka menší než u zvírat (hlodavci).

38
Remodelace cévní steny

• Remodelace cévní steny je postupný proces, kdy
  dochází dlouhodobe k vetším redukcím lumen.
• Smeruje dovnitr (negativní-konstriktivní
  remodelace nebo navenek (pozitivní-expanzivní
  remodelace).
• Restenóza muže být zpusobena negativní remodelací
  dilatované arterie s malou tvorbou neointimy.
• Pozitivní remodelace dilatované cévy muže
  zahrnout velké množství neointimy, aniž se céva
  stane stenotickou.
• Rozsah remodelace po angioplastice zrejme
  nekoreluje s rozsahem remodelace v oblasti
  primárních aterosklerotických zmen, což
  naznacuje, že schopnost negativní remodelace není
  jednoduchou vlastností této oblasti cirkulace.

39
Remodelace-ECM

• Remodelace zahrnuje také zmeny v extracelulární
  matrix (ECM).
• Angioplastika zpusobuje akutní zmeny v syntéze a
  degradaci extracelulární matrix, což má za
  následek zvýšenou syntézu kolagenu a sníženou
  aktivitu matrix metaloproteináz a tak sníženou
  degradaci matrix.
• Zmeny v matrix cévní steny mohou být behem tvorby
  restenózy stejne duležité jako zmeny v poctu
  bunek.
• Ruzný podíl obou jevu na tvorbe restenózy na
  zvírecích modelech oproti cloveku.

40
(No Transcript)
41
(No Transcript)
42
Mechanismy odpovedné za restenózu po angioplastice

• A Poškozená céva pred intervencí. Stenotický
  segment.
• B Po angioplastice roztažení intimy i plaku i
  medie s roztažením stenotického segmentu.
  Angioplastika je úspešná nebo komplikovaná
  trombózou a okluzí cévy. Casné selhání muže být
  zpusobeno elastickým stažením po dilataci.
• Pozdní selhání zpusobeno tvorbou trombu (bílého i
  cerveného (C)
• Ten po remodelaci bunkami hladkého svalstva,
  které se stehují z médie do intimy, vytvárí
  neointimu (D).
• Tvorba neointimy muže být zpusobena také migrací
  a proliferací hladkých svalových bunek z medie do
  intimy, zpusobenou poškozením (E).
• Restenóza muže být zpusobena také negativní
  remodelací (F). Pri poškození médie nebo
  adventicie dojde k proliferaci bunek a tvorbe
  kolagenu smerem k adventicii. Následná
  organizace kolagenu povede ke kontrakci a
  smrštení cévy.
• Nárust neointimy nepovede nutne k restenóze,
  pokud dojde k dostatecné dilataci (remodelacní)
  cévní steny
• Negativní remodelace muže vést k restenóze,
  ackoliv tvorba neointimy je minimální.

43
Tvorba neointimy

• Arteriální poškození po koronární intervenci
  indukuje množství zmen, které budou vést k
  proliferaci hladkých svalových bunek a jejich
  migraci do místa poškození.
• Angioplastika indukuje
• (1) mechanické napetí cévy s rupturou l.elastica
  interna a poškození médie
• (2) denudaci endotelu, což vede k k expozici
  cirkulujícím mitogenum ( AT II)
• (3) uvolnení mitogenu a cytokinu z krevních
  desticek, endoteliálních bunek, hladkých
  svalových bunek, zánetlivých bunek.

44
Tvorba neointimy

• Hladké svalové bunky jsou normálne v artériích
  dospelého cloveka v G0 fázi bunecného cyklu. Ve
  zvírecích modelech poškození/restenóza poškození
  indukuje proliferaci bunek intimy i médie po vlne
  exprese immediate early genu po vstupu hladkých
  svalových bunek do bunecného cyklu. Bunky pak
  mohou proliferovat, migrovat, nebo obojí, a
  syntetizovat extracelulární matrix a kolagen.
  Tyto procesy mohou být rízeny chemoatraktanty,
  cytokiny a mitogeny produkovanými místne
  destickami. Nerízená bunecná proliferace, migrace
  a syntéza matrix vede potom k tvorbe neointimy.

45
Mechanismy pusobení stentu

• Rozšírení lumen cévy je dáno kombinací
• redukce plaku (komprese/embolizace)
• osové redistribuce plaku v lézi (smerem
  proximálním i distálním od stentu ci
  angioplastiky),
• vypuzení plaku
• rozšírení cévy.

46
Restenóza po stentování

• Na rozdíl od angioplastiky, restenóza po
  stentování je dána predevším tvorbou neointimy).
• Stentování je spojeno s nárustem tvorby neointimy
  do 3 mesícu po intervenci, s malými zmenami do 6.
  mesíce. Mezi 6 mesíci a 3 lety dochází prekvapive
  k redukci neointimy, což znamená, že neointima je
  sama schopna remodelace.
• Role bunecné proliferace behem restenózy zustává.
  Patrne malá bunecná proliferace spolu se
  syntézou matrix stací k tvorbe neointimy.

47
Apoptóza

• Apoptóza (programovaná bunecná smrt) hladkých
  svalových bunek se výrazne podílí na mnoha
  cévních onemocneních souvisejících s
  atresklerózou, poškozením arterií a restenózami
  po angioplastikách.
• Apoptóza techto bunek je regulována
• Interakcí místního mezibunecného a cytokinového
  prostredí uvnitr cévní steny.
• Expresí pro- a antiapoptotických celulárních
  proteinu (death receptory, protoonkogeny a tumor
  supresorové geny

48
Abnormální baroreceptorové reflexy
Cytokiny (TNF ?)
NO
Volné O. radikály
Hormony (KA, ET-1, steroidy)
Genetické faktory
Vnejší faktory
Metabolický stav Celkové/místní faktory
Energetické rezervy
Funkce endotelu
Apoptóza kosterního svalstva
Klidový energetický výdej
Funkce kosterního svalstva
Funkce myokardu
Apoptóza myokardu
Srdecní sval
Cévní systém
Energetický stav
Kosterní sval
Zhoršení CHSS (chronické srdecní selhání)
49
Preference energetických substrátu v myokardu

• Fetus a novorozenec-glykolýza
• Dospelý jedinec-FFA
• Dospelý jedinec s ICHS anaerobní glykolýza
• Dospelý clovek s DM glykolýza
• Dospelý clovek se srdecní hypertrofií glykolýza
• Dospelý clovek se srdecním selháním glyko- a
  lipotoxicita?

50
PDK 1-4 PDP 1-2
Nárust vychytávání glukózy myokardiální bunkou,
zpusobený nezávisle insulinem a ischemií
51
Mechanismus, kterým insulin a ischémie zvyšují
myokardiální vychytávání glukózy

• Insulin podporuje translokaci GLUT4 z
  intracelulárního skladujícího kompartmentu do
  plasmatické membrány pres receptorem stimulovanou
  aktivaci fosforylacní kaskády zahrnující
  substráty pro insulinový receptor (IRS-1 a -2) a
  protein kinázy Akt/PKB a PI3-k.
• Ischemický signál má za následek translokaci
  GLUT4 jako následek redukovaného obsahu bunecné
  energie, což vede k aktivaci protein kinázy
  citlivé na AMP. Následné vychytávání glukózy vede
  k tvorbe ATP v procesu glykolýzy a komplexu
  pyruvát- dehydrogenázy (PDC), což vede k oxidaci
  glukózy.
• Adapted from McNulty PH, Ettinger SM, Gilchrist
  IC, et al. Cardiovascular implications of insulin
  resistance and noninsulin-dependent diabetes
  mellitus. J Cardiothorac Vasc Anesth.
  200115768-777.

52
Vnímání inzulinových signálu v hypotalamu

• Mediobazální hypotalamus-nucleus arcuatus
  primární receptivní oblast pro inzulin a leptin
• 2 typy neuronu
• Orexigenní NPY(neuropeptid Y)/AGRP (agouti-
  related peptide)?
• Anorexigenní POMC(proopiomelanokortin)/CART
  (cocaine-amphetamine-related transcript?

53
(No Transcript)
54
HIF-1

• HIF-1 je za normoxických podmínek ubikvitinován a
  následne degradován behem 5 minut.
• Pri nízké hladine O2 (lt5 O2) je HIF-1
  stabilizován, což vede k tvorbe funkcního
  komplexu transkripcního faktoru s ARNT (aryl
  hydrocarbon receptor nuclear translocator) .
• Tento komplex aktivuje geny úcastnící se v
  následných zmenách angiogenezy, erytropoézy a
  metabolismu glukózy.

55
Kompetice glukózy a volných mastných kyselin v
srdecní bunce
56
Glukotoxicita a lipotoxicita v myokardu pri
nadbytku glukózy a volných mastných kyselin
57
Myokardiální lipotoxicita a glykotoxicita pri
nadbytku glukózy a volných mastných kyselin (FFA)

• Vychytávání nadbytku FFA povede k útlumu
  vychytávání glukózy a tvorby energie z glukózy.
• Podpora syntézy ceramidu z cytosolového
  long-chain fatty acyl coenzymu A (LCFA).
• Akumulace ceramidu inciuje apoptózu. Nadbytek
  glukózy vede k tvorbe ROS a produktu pozdní
  glykace (AGE) srdecních proteinu a podpore
  glykosylace a defosforylace glukózou regulovaných
  jaderných transkripcních faktoru, což ovlivní
  transkripce funkcne významných myokardiálních
  genu
• PKCprotein kinase C PPPpentose phosphate
  pathway PP-2Aprotein phosphatase 2-A
  ATPadenosine triphosphate AMPKadenosine
  monophosphate-regulated kinase
  SERCA2sarcoplasmic reticulum calcium ATPase