Metabolismus myokardu

1
Metabolismus myokardu
VKP 22. 3. 2010
2
Mlinar B, 2007
Energetická homeostáza
3
Vnímání inzulinových signálu v hypotalamu

• Mediobazální hypotalamus-nucleus arcuatus
  primární receptivní oblast pro inzulin a leptin
• 2 typy neuronu
• Orexigenní NPY(neuropeptid Y)/AGRP (agouti-
  related peptide)?
• Anorexigenní POMC(proopiomelanokortin)/CART
  (cocaine-amphetamine-related transcript?

4
Preference energetických substrátu v myokardu

• Fetus a novorozenec-glykolýza
• Dospelý jedinec-FFA
• Dospelý jedinec s ICHS anaerobní glykolýza
• Dospelý clovek s DM FA oxidace
• Dospelý clovek se srdecní hypertrofií glykolýza
• Dospelý clovek se srdecním selháním glyko- a
  lipotoxicita?

5
Interakce faktoru úcastnících se v rízení
energetické rovnováhy u cloveka (von Haehling,
2007)
6
Patofyziologické mechanismy vedoucí k srdecní
lipotoxicite.

• (A) Zvýšený príjem tuku, hepatická lipogeneze a
  lipolýza vedou ke zvýšeným hladinám cirkulujících
  volných mastných kyselin (FFA) a triglyceridu.
  Obezita a inzulínová rezistence mení signalizaci
  adipokinu.
• (B) Zmeny cirkulujících FFA a signálních molekul
  vedou ke zvýšenému vychytávání FA, poklesu jejich
  oxidace a zvýšené syntéze toxických lipidových
  meziproduktu v srdci.
• (C) Tyto molekulární zmeny v konecné fázy
  prispívají k rozvoji srdecní steatózy,
  kontraktilní dysfunkce, mitochondriální
  dysfunkce, dysfunkcedysfunkce endoplasmatického
  retikula a apoptóze (Wende AR., Abel, ED
  Lipotoxicity in the heart, Biochimica et
  Biophysica Acta 1801 (2010) 311-319)

7
(No Transcript)
8
Kompetice glukózy a volných mastných kyselin v
srdecní bunce
9
PDK 1-4 PDP 1-2
Nárust vychytávání glukózy myokardiální bunkou,
zpusobený nezávisle insulinem a ischemií
10
Glukotoxicita a lipotoxicita v myokardu pri
nadbytku glukózy a volných mastných kyselin
11
Diabetická nemioc myokardu (DMD)

• Diabetická srdce mají primární defekt ve
  stimulaci glykolýzy a oxidaci glukózy. Primární
  prícinou je zrejme odchylka v rízení pohybu
  glukózy v myokardiálních bunkách v dusledku
  deficitu GLUT1 a GLUT4 nebo v jeho inhibici
  excesivním nárustem oxidovaných FFA a následným
  deficitem karnitinu.
• Bioenergetika myocytu je dále ovlivnena poruchami
  homeostázy kalcia (redukce Na/K a Na/Ca
  ATPáz) a deficitem myosinu.

12
Inzulínová rezistence

• Myokardiální onemocnení spojené s anbormálním
  metabolismem je možno najít u pacientu s
  diabetem, hypertenzí, obézních a s metabolickým
  syndromem.
• Endoteliální dysfunkce, zmeny modulace
  autonomního NS a zánetlivé procesy mohou dále
  hrát roli v rozvoji inzulínové rezistence.
• Inzulínová rezistence vede k casným diastolickým
  abnormalitám LK u hypertenze a obezity.

13
Mechanismy srdecní dysfunkce indukované FA u
diabetu Zvýšené vychytávání FA kardiomyocyty
zakládá vysfunkci kardiomyocytu nekolika
mechanismy Zvýšené tvorba ROS v cytosolu a v
mitochondriích Zvýšený ER stress Tvorba ROS v
dusledku zvýšeného vychytávání FA vede k
uncouplingu mitochondrií a redukci produkce
mitochondriální ATP FFA free fatty acids ROS
reactive oxygen species ER endoplasmic
reticulum Cyt. C cytochrome c FAOX Fatty acid
oxidation
14
(No Transcript)
15
K predchozímu obrázku

• Schematické shrnutí mechanismu lipotoxicity
• (A) Transgennní modely zvýšeného vychytávání a
  uvolnování lipidu (B) mechanismy zahrnují
  pokles mitochondriálního couplingu a oxidacní
  kapacity, stres ER, zmeny složení membrány a její
  funkce, zmenené genetické exprese prostrednictvím
  podpory uvolnení ligand pro transkripcní faktory
  (napr. PPAR).
• (C) Akumulace toxických meziproduktu vede až k
  bunecné smrti. ACS, acyl-CoA synthase FATP,
  fatty acid transport protein LpL, lipoprotein
  lipase DIO, diet-induced obesity ROS, reactive
  oxygen species DAG, diacylglyerol IMTG,
  intramyocellular
• triglycerides ER, endoplasmic reticulum FA,
  fatty acid PPAR, peroxisome proliferator-activate
  d receptors. Figure was produced using Servier
  Medical Art (www.servier.com).

16
Myokardiální lipotoxicita u diabetu

• DM typu 2 vetšinou asociován s obezitou, což vede
  myokardiální lipotoxicite. Ta navozuje apoptózu
  bunek a k srdecní dysfunkci.
• Diabetes, obezita, inzulínová resistence a
  porucha glukózové tolerance vedou ke zvýšení
  obsahu lipidu v myokardu, které je nezávislé na
  hladinách triglyceridu v cirkulaci.
• Tato intrakardiální akumulace triglyceridu
  souvisí s rozvojem diastolické, ne systolické
  dysfunkce. Není jisté, zda tatio akumulace je
  kauzální, nebo zda se jedná o marker
  metabolického prostredí v myokardu.
• U pacientu (i obézních) s dobre kompenzovaným
  diabetem nižší výskyt.

17
Mitochondriální dysfunkce u diabetu

• Redukce spotreby kyslíku mitochondriemi
• Zvýšená produkce H2O2.
• Defekt mitochondriálního ATP-senzitivního K
  kanálu, který snižuje schopnost prekondiciování
  myokardu a tím zvyšuje riziko myokardiálního
  infarktu myokardu.

18
Hypertrofie levé komory u DM

• Je nezávislý rizikový faktor srdecního selhání
  srdecního selhání, který se objevuje u DM 2
  nezávisle na krevním tlaku.
• Je publikován vztah mezi tlouštkou LK u žen s
  diabetem, nebo asociace u obou pohlaví.
• Zmeny v geometrii srdce patrí zrejme k
  dlouhodobým efektu, asociavaným s DM 2
• Obezita podporuje koncentrickou hypertrofii LK
  nezávislou na hypertenzi
• Cytokiny produkované v tukové tkáni leptin je
  asociován se srdecní hypertrofií u obézních
  jedincu (tvorba ROS pod vlivem ET-1
• Resistin (makrofágy tukové tkáne) indukuje
  hypertrofii cardiomyocytu in vitro via IRS-1 a
  MAPK cestou.
• Korelace mezi cirkulujícím interleukinem 6 a
  rizikem srdecního selhání spojeného s obezitou.
• Inzulínová rezistence a hyperinsulinémie
  korelovány se zvýšeno masou levé komory, srdecní
  hypertrofií, obezitou a zvýšeným rizikem
  srdecního selhání.
• Nárust aktivity PI3K aktivity asociované s IRS1.
  Insulinová signalizace zrejme pusobí jako
  rustový faktor pro srdecní tkán, protože delece
  inzulínového genu vedou k redukce velikosti
  srdce.

19
Bunecná smrt u DM

• U diabetických pacientu bez známek ischemické
  choroby srdecní zvýšený výskyt apopotické i
  nekrotické smrti všech typu srdecních bunek.
• Koexistence diabetu a hypertenze zvyšuje podíl
  nekrózy, ale nikoliv apoptózy.
• Activace systému renin-angiotensin system (RAS)
  vede ke zvýšení oxidativního stresu, apoptózy a
  nekrózy v kardiomyocytech a endoteliích pacientu
  s diabetem a konecným stadiem srdecního selhání

20
Intersticiální fibróza u DM

• Diabetická kardiomyopatie je charakterizována
  intersticiální a perivasculární fibrózou.
• Mechanismus ne zcela jasný
• Nárust denzity TGFß1 receptoru II v diabetickém
  myokardu. (Gen pro TGFß je zvýšene exprimován u
  diabetu).

21
Zmeny srdecní funkce u DM

• Diastolic dysfunkce (DD)
• Diabetická cardiomyopatie je charakterizována DD
  (40-75 všech pacientu s s DM 1a DM 2 bez CAD),
  která muže predcházet rozvoji SD.
• Indexy pro DD jako E/E a E/A pomery1 (kde E a A
  jsou mitral peak velocity casného a pozního
  plnení komor a E je casne diastolická mitrální
  anulární rychlost) jsou zmeneny u pacientu s DM
• Príciny akumulace lipidu, alterace homeostázy
  kalcia.
• Systolická dysfunkce (SD)
• SD se manifestuje pozdeji, obvykle po rozvoji DD.
  Vyskytuje se až u 24 diabetiku bez CAD a
  hypertrofie LK.

22
Snížení kontraktilní rezervy u DM

• Dysfunkce levé komory indukovaná cvicením
  porucha inervace srdecního sympatiku?

23
Zmeny v srdecním metabolismu u DM

• Snížená utilizace substrátu
• U diabetu vyšší koncentrace cirkulující glukózy a
  FFA. Srdce zvyšuje utilizaci FFA, tak jak klesá
  utilizace glukózy. U lidí s DM typ 2 a srdecním
  selháním byla prokázána myokardiální lipotoxicita
  s aktivací cílového genu pro PPAR alfa karnitin
  palmitoyl-transferázy 1 (svalové izoformy,
  mCPT1), který reguluje mitochondriální
  vychytávání FA.
• U pacientu s DM a srdecním selháním prokázána
  down regulace GLUT4 a MEF2C mRNA oproti pacientu
  se srdecním selháním bez diabetu.
• Protože jen FA jsou nedostatecné, u diabetických
  srdcí pozorujeme zvýšenou oxidaci FA, casto
  doprovázenou nárustem spotreby kyslíku myokardem
  a redukovaným srdecním výkonem, což pozorujeme
  také u pacientu s obezitou nebo inzulínovou
  rezistencí

24
Systém renin-angiotensin-aldosteron
RPR, renin/prorenin receptor Mas, mas oncogene,
receptor for Ang 17 AT2R, angiotensin type 2
receptorAT1R, angiotensin type 1 receptor, IRAP,
insulin-regulated aminopeptidase Ang IV receptor
AMPA, aminopeptidase A AMPM, aminopeptidase M
ACE, angiotensin-converting enzyme ACE2,
angiotensin-converting enzyme 2 NEP, neutral
endopeptidase.
25
Systém renin-angiotenzin-aldosteron a jeho
receptory
26
I/D ACE - genotyping
ID
DD
II
27
I/D ACE, nemoc koronárních arterií a diabetes
mellitus
28
I/D ACE, nemoc koronárních arterií a diabetes
mellitus
29
I/D ACE, nemoc koronárních arterií a diabetes
mellitus
30
Dekuji vám za pozornost