Metabolismul proteinelor

1
Metabolismul proteinelor
2
Obiectivele

• Nevoile de proteina în alimentatie. Starea
  dinamica a proteinelor. Valoarea biologica a
  proteinelor. Bilantul azotat.
• Digestia proteinelor în stomac si intestin.
• Endo- si exopeptidazele, specificitatea de
  actiune a proteinkinazelor.
• Proenzimele proteinkinazelor si mecanismul
  convertirii lor la enzime active.
• Reglarea secretiei sucului gastric, pancreatic si
  intestinal.
• Absorbtia aminoacizilor în intestin.
• Putrefactia aminoacizilor în intestin.
• Alimentatia proteica parenterala.
• Compozitia sucului gastric si modificarile lui în
  patologie

3
Proteinele substante macromoleculare de natura
polipeptidica. Au un rol fundamental atît prin
functiile lor structurale (matricea tuturor
tesuturilor) cît si dinamice (rol de transport,
control metabolic, medierea unor reactii
biochimice etc.)
4
Necesarul de proteina în alimentatie

• Sunt substante nutritive deosebit de importante
• sunt singura sursa de N asimiabil de organism
• sunt furnizatoare de AA esentiali
• Aportul zilnic exogen de proteine este
• La un adult 100-120 g
• La un efort fizic 130-150 g
• La copii 55-75 g

5
Starea dinamica a proteinelor

• Proteinele din organism se reînnoiesc permanent.
• Pentru mentinerea constanta a proportiei lor în
  tesuturi, vitezele de sinteza si de degradare a
  proteinelor trebuie sa fie egale, ceea ce
  constituie o stare dinamica stationara.

6

• Vitezele de reînnoire a proteinelor se exprima
  prin timpul de înjumatatire (T1/2), ce difera în
  diferite organe.
• De exemplu
• T1/2 Pr musculare 30 zile
• T1/2 Pr hepatice 5-6 zile
• T1/2 enzimelor ore, minute.

7
Bilantul azotat- BA

• Starea dinamica a proteinelor este reflectata de
  BA.
• BA al organismului - raportul dintre cantitatea
  de N îngerat si cantitatea de N excretat din
  organism (urina, fecale, saliva, gl.sudoripare)
• exprimat în g/24 ore.
• Deosebim 3 tipuri de BA
• echilibrat - Nîng Nexcr
• pozitiv cantitatea de N îngerat gt N eliminat
  (specific pentru organisme în crestere, femeile
  în perioada de gestatie, lactatie)
• negativ cantitatea de N ingeratlt N eliminat.
• BA negativ se întîlneste la persoanele de
  vârsta a treia si în patologii cancerul, însotit
  de casexie, tuberculoza, nefrite, combustii,
  înanitie.

8

• Starea functionala normala a organismului depinde
  de aportul de proteine (AA) din exterior.
• De mentionat, ca ea este influentata nu numai de
  cantitatea ei ci si de calitatea proteinelor
  alimentare, ce au valoarea biologica diferita.

9
Valoarea biologica a proteinelor

• VB înalta poseda proteinele ce au o componenta
  structurala mai apropiata de cea a proteinelor
  umane si care pot fi hidrolizate complet în TGI.
• VB a proteinelor alimentare este determinata de
  2 factori
• AA ce întra în componenta lor - de cantitatea AA
  indispensabili - AA care nu se sintetizeaza în
  celulele organismului ( 8 AA Val, Leu, Ile Liz,
  Met, Tre, Tri, Fen si
• AA semidispensabili - Arg, His).
• 2. capacitatea organismului de a asimila AA
  proteinei date.

10
Valoarea biologica a proteinelor

• Lipsa sau carenta unui AA indispensabil din
  alimente duce la afectarea absorbtiei celorlalti
  AA.
• În aceste cazuri cresterea, dezvoltarea si
  functionarea organismelor vii e determinata de
  acea substanta indispensabila, care e absorbita
  din alimente în cantitate cea mai mica (legitatea
  de minimum a lui Liebig).

11
Fondul metabolic comun (FMC) al AA

• Spre deosebire de glucide, ce se acumuleaza în
  muschi si ficat, sau lipide, ce se depun în
  tesutul adipos, proteinele si AA nu depoziteaza.
• Unica rezerva a lor o prezinta FMC al AA
• FMC- este totalitatea AA liberi în organism de
  origine atât exogena (alimentele) cât si endogena
  (degradarea proteinelor) care sunt utilizati
  pentru sinteza proteinelor de catre celule.
• Ei prezinta circa 30g din totalitatea de 15kg de
  proteinele ale organismului.
• Cantitatea majora o constituie AA sanguini
  (0,35-0,65g/l).
• În conditii extremale (nu este aport de AA din
  mediul ambiant) FMC este completat prin
  degradarea proteinelor plasmatice si ale
  ficatului.

12
(No Transcript)
13
(No Transcript)
14
Digestia proteinelor în TGI

• Digestia proteinelor are loc în stomac si
  intestinul subtire sub actiunea E proteolitice
  (hidrolaze) din sucul gastric, pancreatic si
  intestinal.
• Toate aceste E catalizeaza hidroliza legaturii
  peptidice
• între ele exista diferente de specificitate.
• sunt secretate de celulele producatoare în forme
  inactive numite proenzime (zimogeni).
  Activarea are loc prin
• proteoliza partiala (detasarea unor oligopeptide
  de la capetele lor sau din interior, în urma
  careia are loc formarea conformatiei active a CA
  al E.)
• autocatalitic

15
E proteolitice

• Se disting endo- si exopeptidaze.
• Endopeptidazele care asigura scindarea
  legaturilor peptidice din interiorul lanturilor
  polipeptidice.
• Exopeptidazele E ce scindeaza legaturile
  peptidice formate de AA terminali.

16
(No Transcript)
17
E proteolitice ale sucului gastric

1. Pepsina
2. gastrixina
3. renina (sugari).

18
Pepsina

• se sintetizeaza de celulele principale ale
  mucoasei stomacului sub forma de pepsinogen.
• Pepsinogenul este activat la pepsinagt
• 1. proteoliza partiala (H (HCl))
• 2. autocatalitic
• H
• Pepsinogen -------------? Pepsina
• -42 AA
• PH optim 1-1,5
• este endopeptidaza,
• Specificitatea - ataca legaturile peptidice la
  care participa prin gruparile aminice AA
  aromatici si într-o mica masura - Met, Leu si AA
  dicarboxilici

19

• Gastrixina (pepsina C) un analog structural al
  pepsinei.
• pH-ul optim de actiune 3, deaceia activitatea ei
  predomina la copii.
• Specificitatea de actiune se manifesta asupra
  legaturile peptidice din interiorul lanturilor
  proteice, formate de a/a dicarboxilici.
• Chimozina (renina) este prezenta în sucul
  gastric al sugarilor.
• În prezenta ionilor de Ca2 chimozina transforma
  cazeina laptelui în paracazeina (hidrolizata apoi
  de pepsina).
• Punctul izoelectric al reninei 4,5.
• În stomac, ca urmare a actiunei hidrolitice
  specifice a pepsinei si gastrixinei, din proteine
  se obtin polipeptide si eventual oligopeptide, nu
  însa AA liberi.

20
Rolul HCl

• denaturarea partiala a proteinelor alimentare si
  hidroliza proteinelor compuse
• activarea pepsinogenului
• mentinerea pH optim
• actiune antimicrobiana
• participa la absorbtia Fe2
• Stimuleaza secretia secretinei

21
Sinteza HCl în stomac

• un proces complex asigurat de celulele secundare
  ale mucoasei.
• 
  CA
• Sinteza acidului carbonic CO2 H2O ---?
  H2CO3
• disociaza
• H2CO3 ---------? HCO3 H
• Protonii H sunt transportati în lumenului
  stomacului printr-un mecanism asemanator cu
  transportarea protonilor dependent de ATP la
  functionarea ATP-azei din membrana interna a MC.
• Ionii de Cl provin din NaCl sanguin.
• NaCl H2CO3 ?NaHCO3 (în plasma) HCl (se
  secreteaza)

22
Reglarea secretiei HCl

• În reglarea secretiei HCl în mucoasa gastrica un
  rol important îi revine H- K- ATP-azei
• E e localizata în membrana apicala a celulelor
  epiteliale din mucoasa
• Este alcatuita din 2 subunitati a (functie
  catalitica) si o ß subunitate (glicoproteid, ce
  determina localizarea E în membrana si regleaza
  functia ei de transport)
• Rolul catalizeaza hidroliza ATP la ADPP,
  cuplata cu sistemul de schimb al H intracelular
  pe K extracelulart

23
(No Transcript)
24
Secretia HCl din celule este activat de

• Gastrina, histamina, acetilcholina
• Histamina actioneaza nemijlocit, pe când
  gastrinele prin marirea cantitatii de histamina
  activeaza adenilatciclaza, care la rîndul ei prin
  intermediul AMPc si PK-aza activeaza
  carbanhidraza (e activa în forma fosforilata).
• În rezultat creste cantitatea de H - ce se
  foloseste la sinteza HCl.
• Secretina si somatostatina inhiba secventa
  prin diminuarea formarii gastrinelor (4
  polipeptide sintetizate în partea pilorica a
  stomacului).

25
Schema influentei gastrinei la sinteza HCl

26
E proteolitice ale sucului pancreatic

• tripsina (endopeptidaza),
• chimotripsina (endopeptidaza),
• elastaza (endopeptidaza),
• carboxipeptidaza (exopeptidaza).

27
Tripsina

• Endopeptidaza
• Se sintetizeaza sub forma de tripsinogen
• este convertit în tripsina prin
• 1.proteoliza limitata (îndepartarea din capatul
  N-terminal a unui hexapeptid) sub actiunea
  enterochinazei (E secretata de mucoasa
  intestinala)
• autocatalitic.
• Enterochinaza
• Tripsinogenul-----------------?Tripsina
• Ca2
• Specificitatea hidrolizeaza legaturile peptidice
  cu participarea grupelor carboxil ale lizinei si
  argininei.
• Tripsina participa si la activarea altor E din
  lumenul intestinului.

28
(No Transcript)
29
Chimotripsina

• se sintetizeaza din chimotripsinogen
• sub actiunea tripsinei (prin îndepartarea a
  doua dipeptide)
• autocatalitic.
• tripsinei
• Chimotripsinogen-------?chimotripsina
• Ca2
• Deosebim câteva forme de chimotripsine a, d
  si p
• Specificitatea hidrolizeaza legaturile
  peptidice formate de grupa COOH a Phe, Tyr, Tri.
  
• scindeaza amide, esteri, derivati acil.

30

• Elastaza
• Se obtine din proelastaza (sub actiunea
  tripsinei)
• Specificitatea catalizeaza hidroliza legaturile
  peptidice formate de AA hidrofobi relativ mici
  Gli, Ala, Ser.
• Carboxipeptidaza A
• Este o exopeptidaza
• Este o metaloproteina (E ce contine Zn)
• Specificitatea scindeaza legaturile peptidice
  formate de AA aromatici
• Atunci cînd ionul de Zn gtCa se declanseaza
  activitatea esterazica
• Carboxipeptidaza B - actioneaza asupra
  legaturile peptidice din capatul C terminal,
  formate de Arg si Lyz

31
E sucului intestinal

• Aminopeptidazele
• exopeptidaze
• Ala aminopeptidaza ? specifica numai pentru Ala
• Leu aminopeptidaza ?
• contine Zn, pe care o poate activa Mn
• e specifica pentru toti AA N terminali
• Dipeptidazele glicil-glicina prolinaza (COOH),
  prolidaza (NH).
• Sub actiunea tuturor acestor enzime are loc
  scindarea totala a proteinei pîna la AA liberi.

32
Reglarea proteazelor

• Reglarea secretiei enzimatice se face cu
  participarea urmatoarelor substante active
• gastrina - stimuleaza secretia pepsinogenului si
  a HCl.
• Histamina - stimuleaza secretie HCl.

33

• sinteza si secretia sucului pancreatic e reglata
  de secretina si colecistokinina Secretina
  stimuleaza eliminarea unui suc pancreatic bogat
  în bicarbonati si sarac în E, ce are menirea de
  a
• neutraliza HCl, ce patrunde cu bolul alimentar
  din stomac
• de a crea pH optim pentru actionarea E
  pancreatice 7,5-8,5.
• Sinteza secretinei în mucoasa duodenului este
  stimulata de HCl.
• Colecistokinina - stimuleaza eliminarea unui suc
  pancreatic bogat în E (stimuleaza contractia
  vezicii biliare) si sarac în bicarbonati.

34
Absorbtia

• are loc la nivelul intestinului subtire
• este un proces activ cu solicitare de energie,
  cuplat cu transportul ionilor de Na.
• Absorbtia AA prin difuzie e limitata.
• Transportul în celulele epiteliale intestinale se
  efectueaza cu ajutorul unor proteine
  specializate, numite translocaze.
• Exista urmatoarele translocaze de grup
• pentru AA neutri cu molecule mici
• pentru AA neutri cu molecule mari (a/a aromatici)
• pentru AA bazici si cisteina
• pentru AA acizi
• pentru Pro si hidroxiprolina
• Dupa alimentatie, concentratia max de AA în sânge
  se înregistreaza la o ora.

35
Putrefactia AA în intestin

• O parte din AA alimentelor este scindata de E
  microflorei intestinale, ce catalizeaza reactii
  deosebite de cele din tesuturi.
• Acest proces se numeste putrefactie.
• La scindarea Cis, Met (contin sulf), în intestin
  se formeaza H2S, metilmercaptanul (CH3SH).
• Ornitina si Lys se decarboxileaza cu formarea
  aminelor - putrescina si cadaverina.

36
(No Transcript)
37
(No Transcript)
38

• 3. La o decarboxilare bacteriana din Phe, Tyr,
  Trp se formeaza aminele biogene corespunzatoare
  feniletilamina, tiramina, triptamina.
• 4. Degradarea catenelor laterale ale AA ciclici
  duc la formarea produselor toxice
• din Tyr se formeaza crezol, fenol
• din Trn scatol, indol.

39
(No Transcript)
40
Neutralizarea

• Aceste produse toxice se absorb din intestin si
  sînt neutralizate în ficat.
• în ficat - în prealabil substantele toxice sînt
  oxidate (scatol scatoxil, indol indoxil).
• Ficatul contine E specifice arilsulfotransferaza
  si UDP glucoroniltransferaza ce transfera
  resturile de acid (a sulfuric sau glucuronic) la
  substantele toxice, rezultând compusi conjugati
  netoxici, eliminati prin urina.
• Mentionam ca resturile de acid sunt în formele
  active
• A sulfuric PAPS - 3 fosfoadenozin
  5fosfosulfat
• A glucuronic - UDP-glucuronat
• scatoxil UDP-glucuronat---scatoxilglucuronat
  UDP
• indoxil PAPS --- indoxilsulfat PAP

41
(No Transcript)
42

• Sarea de potasiu a indoxilsulfatului se numeste
  indican.
• Cantitatea de indican din urina indica gradul de
  putrefactie în intestin si starea functionala a
  ficatului.

43
Proba Kwick

• Metoda de apreciere a functiei de detoxifiere a
  ficatului
• Se administreaza 4 g benzoat de Na, care
  conjungîndu-se în ficat cu glicina formeaza acid
  hipuric eliminat cu urina. Daca functia de
  bariera a ficatului este normala, peste 6 ore în
  urina se determina nu mai putin de 3,6 g acid
  hipuric

44
Soarta aminoacizilor absorbiti.AA

• Participa la formarea fondului metabolic comun al
  AA care vor fi utilizati pentru
• sinteza proteinelor
• sinteza glucidelor
• sinteza lipidelor
• sinteza hormonilor
• sinteza de baze azotate purinice, pirimidinice
• sinteza hemului
• Sinteza neurotranslatorilor
• Sinteza porfirinelor
• Sinteza anserinei, carnozinei
• Formarea aminelor biogene

45
Transportul aminoacizilor în celule.

• Se realizeaza cu ajutorul
• Transportorilor membranari (reglati de insulina)
• ciclului ? Glutamil Transferazic (activ în
  intestin, creier, rinichi, glande salivare)
• E- ? glutamiltransferaza
• Co - glutationul

46
(No Transcript)
47
Aminoacid în afara celulei
Transferaza
Gama- Glutamil
Membrana citoplasmatica
Translocaza
Gama Glutamil Cisteinil Glicina
Cisteinil Glicina
Purtator
Gama Glutamil AA
Dipeptidaza
Glutation sintetaza
?-GlutamilcicloTrasferaza
Glicina
Gama Glutamil Cisteina
Eliberarea AA
AA în celula
Cisteina
?-Glutmil Cisteinil Sintetaza
5-Oxoprolina
5 oxoprolin
Glutamatul
48

• Caile generale de catabolizare a AA

49
Obiectivele

• Soarta aminoacizilor absorbiti. Transportul
  aminoacizilor în celule.
• Metabolizarea NH2-grupelor
• Dezaminarea aminoacizilor. Tipurile.
  Glutamatdehidrogenaza.
• Transaminarea aminoacizilor. Aminotransferazele
  si importanta clinica a determinarii activitatii
  transanminazelor.
• Dezaminarea indirecta a aminoacizilor.
• Decarboxilarea aminoacizilor. Influenta aminelor
  biogene asupra functiilor fiziologice ale
  organismului. Detoxifierea aminelor biogene.
• Metabolizarea ?-cetoacizilor rezultati din
  aminoacizi.
• Detoxifierea amoniacului sinteza glutaminei,
  carbamoilfosfatului, aminarea reductiva a
  ?-cetoglutaratului.
• Biosinteza ureei. Importanta clinica a
  determinarii ureei în sînge si în urina.
• Biosinteza aminoacizilor neesentiali în
  organismul animal.

50
Cai generale si particulare de catabolizare a AA

• caile de degradare, legate de transformarea
  gruparilor NH2
• decarboxilarea gr. a COOH ale a/a cu formarea
  aminelor biogene.
• caile de degradare a scheletelor de atomi de
  carbon ale a/a

51
Caile generale

• de catabolizare pot fi divizate în urmatoarele
  grupe
• Dezaminarea.
• Transaminarea
• Decarboxilarea

52

• Dezaminarea scindarea grupelor NH2 din pozitia
  ? ale AA sub forma de NH3

53

• Sunt posibile 4 tipuri de dezaminare
• reductiva
• 2H
• R-CH-COOH -----? R-CH2-COOH NH3
• ?
• NH2
• hidrolitica
• H2O
• R-CH-COOH ------? R-CH-COOH NH3
• ?
  ?
• NH2 OH
• intramoleculara
• R-CH2-CH-COOH ? R-CHCH-COOH NH3
• ?
• NH2
• oxidativa
• 1/2O2
• R-CH-COOH -------? R-C-COOH NH3
• ?
  ??

54
Dezaminarea oxidativa

• Pentru majoritatea organismelor, inclusiv omul si
  animalele, este caracteristica DO
• directa
• indirecta - transdezaminare
  
  
• a. transaminare
• b. Dezaminarea acidului glutamic

55
DO directa

• E oxidazele
• Co -L-AA ? FMN si FADD-AA ? FAD
• FADH2O2--------FADH2O2
• H2O2-----------H2O1/2O2

56
DO a AA

• În tesuturi la pH fiziologic e activa numai
  oxidaza D-AA, pe când toti AA alimentari
  (tesuturile org.) gt L AA.
• pH optim pentru L oxidaze gt pH10,0 gt în
  conditii fiziologice e activa numai L-enzima, ce
  catalizeaza dezaminarea oxidativa a a. glutamic
  gt glutamatdehidrogenaza (enzima anaeroba).
• Co - NADP , NAD
• GluDH gtcompusa din 6 subunitati
• Activatori ADP, GDP inhibitori ATP, GTP

57
(No Transcript)
58

• Oxidativ direct în organism sunt dezaminati 3 AA
  Ser, Tre (E- dehidrataze Co- B6), Cis (E-
  desulfhidrataza)

59
(No Transcript)
60
(No Transcript)
61
Transaminarea

• este transferul aminogrupei de la orice AA la
  a-cetoacid, cu formarea unui nou AA si nou
  cetoacid fara formarea de NH3.
• sunt reactii reversibile
• E ? transaminaze (aminotransferaze)
• coenzime piridoxalfosfat (PALP) si
  piridoxaminfosfatul (PAMP)
• E manifesta specificitate de grup (utilizând în
  calitate de S cîtiva AA)
• exceptie gt Liz si treonina.

62

• În calitate de acceptor de gr.NH2 servesc 3
  cetoacizi
• a-cetoglutaratul gt Glu
• piruvat ? Ala
• OA ? Asp

63
(No Transcript)
64
(No Transcript)
65

• Alaninaminotransferaza (ALAT sau GPT- glutamic
  piruvic transaminaza)
• Aspartataminotransferaza (ASAT sau GOT
  glutamic-OA transaminaza)
• Cresterea nivelului seric al lor este cauza
  leziunilor celulare la nivelul tesutului afectat
  (sd de citoliza a tesuturilor în care se afla
  aceste E)
• ALAT se afla în faza solubila a celulei si în C
  mult mai mari în hepatocite (raportul nivelul
  hepatic/nivelul extrahepatic 10/1)
• ASAT ficat, inima,muschii sceletici (raportul
  nivelul hepatic/nivelul extrahepatic 1/1)

66

• ALAT
• hepatita infectioasa
• hepatite antiicterice - perioada de incubare
• hepatopatie toxica
• hepatita cronica.
• în ciroza ficatului si icterul mecanic cresc
  putin.
• ASAT
• ? infarct miocardic în 95
• ?raportului DE RITTIS (GOT/GPT, norma 1,33)
• ? activ. sale apare peste 4-6 ore,
  manifestându-se celor 24-36 ore dupa 3-7 zile gt
  activitate atinge valori normale.

67
Mecanismul transaminarii

• 1. Legarea PALP de un rest de Lys al E (compus de
  tip baza Schiff)

68

• 2. PALP reactioneaza cu AA, formând o baza
  Schiff, care se detaseaza de molecula E
• 3. deplasarea dublei legaturi (aldemina
  cetimina), eliberarea alfa-cetoacidului si
  formarea intermediara a PAMP

69
Mecanismul transaminarii
Prima etapa
70
Mecanismul transaminarii
A doua etapa
71
(No Transcript)
72
Sensul biologic al reactiilor de transaminare

• consta în adunareasau colectarea gr.NH2 ale
  tuturor AA în structura moleculei de acid
  glutamic.
• Glu gt patrunde în mitocondrii gt dezaminarea
  propriu zisa a acidului glutamic
• E glutamatdehidrogenaza (GluDH)
• Co - NADP , NAD

73
(No Transcript)
74
Reactia de transdezaminare

• În prima etapa toti AA întra într-o reactie de
  transaminare cu
• ?-cetoglutaratul, rezultînd Glu - localizat în
  citoplasma.
• Glu este dezaminat cu participarea enzimei
  glutamatdehidrogenaza (GluDH) - mitocondrii

75
(No Transcript)
76
Soarta a cetoacizilorrezultati din AA

• Biosinteza AA dispensabili-transreaminare
  (sinteza AA din a cetoacizii corespunzatori)
• Biosinteza Gl si glicogenului
• Biosinteza AG si lipidelor
• Ciclul Krebs pîna la CO2 si H2O

77
Sinteza AA neesentiali

• din intermediarii de degradare a glucidelor
• glutamat piruvat------- ?-cetoglutarat
  alanina
• 3-fosfoglicerat ----------- serina ----
  glicina
• ribozo-5-fosfat fosforibozilpirofosfat--His
• din metabolitii ciclului Krebs prin
  transreaminare 1. ?-cetoglutarat NH3 ------
  glutamat
• 2. glutamat oxaloacetat----- ?-cetoglutarat
  aspartat
• din aminoacizi esentiali
• O2 NADPH2
• Phe----- --------- Tyr NADP H2O
  
  
• Met --------------- Cys

78
Ficat
Proteinele celulare
Ceto acizii
AA
Ala din muschi
Glu din muschi si alte tesuturi
79
Decarboxilarea AA

• scindarea CO2 de la gr. a-carboxil a AA cu
  formarea de amine biogene.
• E- decarboxilaza (Co- PALP)

80
(No Transcript)
81
(No Transcript)
82
aminele biogene

• Triptofan ? triptamina
• 5 oxotriptofan ? serotonina
• 3, 4 dioxifenilalanina ? dofamina
• histidina ? histamina
• glutamatul ? ? aminobutirat

83
(No Transcript)
84
(No Transcript)
85

• GLU ??gamma-aminobutitar (GABA)

86
Rolul aminelor biogene

• Serotonina mediator chimic, vasoconstrictor
• la reglarea TA
• t corpului
• Respiratiei
• filtratiei renale
• este mediator al SNC
• participa în dezvoltarea alergiei, toxicozei în
  timpul graviditatii, diatezelor hemoragice.
• Dofamina ? sinteza catecolaminelor
• Histamina
• vazodilatator,
• ? secretia HCl,
• participa în reactiile de sensibilizare si
  desensibilizare a organismului.
• ? aminobutiratul efect inhibitor în substanta
  cenusie a creierului. Se utilizeaza pentru
  tratarea afectiunilor sistemului nervos,
  provocate de excitatii excesive.

87
Neutralizarea aminelor biogene

• E mono- sau diaminooxidazele
• Proces ireversibil
• 2 etape
  
• R-CH2-NH2 E-FAD H2O ?R-COH NH3 E-FADH2
• E-FADH2 O2 ? E-FAD H2O2
• 2H2O2 ? H2O O2

88
Soarta amoniacului

• NH3 se formeaza în urmatoarele procese
• dezaminarea AA
• detoxifierea aminelor biogene
• degradarea BA purinice si pirimidinice
• dezaminarea amidelor AA (Asn, Gln)
• Putrefactia AA în intestinul gros sub actiunea
  microflorei

89

• NH3 o combinatie toxica, îndeosebi pentru
  celulele nervoase.
• Efectul toxic se exprima prin C mare de
  ioni de amoniu, ce dezechilibreaza reactia
  catalizata de GluDH, cu formarea Glu (o
  transformare excesiva).
• Aceasta cauzeaza epuizarea a-cetoglutaratului
  (produs intermediar al ciclului Krebs) cu
  reducerea reactiilor de generare a ATP.
• Carenta energetica conduce la micsorarea sintezei
  mediatorilor nervosi si dereglarea transmiterii
  impulsului blocarea functiei SNC.
• a-cetoglutarat NH4 NADPH H ? glutamat
  NADP

90
Caile de neutralizare a NH3

• 1.În tesuturi(muschi, creier, glande)
• are loc sinteza glutaminei sub actiunea
  glutaminsintetazei citoplasmatice (ATP si Mg) ?
• Glu NH3 ATP ? Gln ADP Pa
• - proces ireversibil
• Gln sânge ficat si rinichi
• c Gln în sînge - de 3-5 ori mai mare fata de
  alti AA

91

• 2. În ficat si rinichiGln (sub actiunea
  glutaminazei mitocondriale)
• Gln H2O gt Glu NH3 proces ireversibil
• Aceste 2 etape împreuna - ciclul
  glutamina-glutamic
• În ficat - 80-90 din continutul total de NH3 -
  sinteza ureei.
• În tubii renali NH3 este neutralizat cu formarea
  sarurilor de amoniu.
• NH3 H Cl- ? NH4Cl

92
Ciclul Ala-Gl

• În muschi
• AA (prin dezaminare oxidativa)- NH3
• NH3alfa-cetoglutarat??Glu (GDH)
• GluPiruvat ?? alfa-cetoglutarat Ala
• În sânge Ala ?? în ficat
• În ficat Ala alfa-cetoglutarat ??PiruvatGlu
  (GDHNH3uree)
• Piruvatul prin gluconeogeneza --- Gl
• Gl în sânge ??muschi ??piruvat

93
Sinteza ureei (Krebs-Henseleit)ciclul ornitinic
sau ureogenetic

• în mitocondrii
• Sinteza carbomoil
• fosfatului
• E carbomoilfosfatsin-tetaza (E biotinica,
  modulata pozitiv de N-acetilglutamat)

94
2. Transferul carbomoilfosfatului pe ornitina-
citrulinei

• E- ornitin-carbomoil-transferaza

95
În citozolCondensarea citrulinei cu Asp
96
(No Transcript)
97
E- ArginazaActivata- Co, MnInhibata- ornitina
si Lyz
98
Ornitin Carbamoil Transferaza
Citrulin
Ornitin
ArgininoSuccinat Sintetaza
Aspartat
Arginaza
Ureea
ATP
Arginino Succinat Liaza
Arginina
ArgininoSuccinat
99
Stoichiometria procesului

• CO2NH33ATPAsp2H2O Urea2ADP2PiAMPPPifumara
  t
• Pentru sinteza ureei sunt necesare 4 legaturi
  macroergice fosfat
• Ureea este netoxica se elimina prin urina
  (15-30g/24 ore)- variaza proportional cu
  cantitatea de proteine îngerate

100
Relatia ciclul ornitinic- ciclul Krebs

• Ciclul ornitinic e dependent energetic si
  metabolic de ciclul Krebs
• Energetic sinteza ATP în ciclul Krebs si
  consumul lui în ciclul ornitinic
• Metabolic fumarat (se include în ciclul Krebs)
  ----OA
• OA---prin transaminare --- Asp
• Asp---ureogeneza

101
(No Transcript)
102

• Urea Cycle
• Enzymes in mitochondria
• 1. Ornithine
• Trans- carbamylase
• Enzymes in cytosol
• 2. Arginino-
• Succinate
• Synthase
• 3. Arginino-
• succinase
• 4. Arginase.

103
(No Transcript)
104

• METABOLISMUL INTERMEDIAR AL UNOR AMINOACIZI

105
OBIECTIVELE

1. Metabolismul fenilalaninei, tirozinei si
   triptofanului. Rolul acestor aminoacizi în
   sinteza altor compusi.
2. Metionina. S-Adenozilmetionina. Rolul acestui
   aminoacid în organism. Sinteza creatinei.
3. Acidul tetrahidrofolic. Rolul lui în sinteza
   serinei, metioninei, glicinei, timinei.
4. Metabolismul glicinei, serinei si cisteinei.
5. Metabolismul aminoacizilor dicarboxilici.
6. Glutamina si rolul ei în organism glutaminaza
   rinichilor.
7. Patologia metabolismului proteic. Tulburarile
   congenitale ale metabolismului aminoacizilor.

106
Soarta scheletului de carbon
107
Utilizarea scheletului de carbon al AA

• Scheletul de carbon al celor 20AA se modifica
  în piruvat, acetil CoA acetoacetil CoA OA,
  alfa-cetoglutarat succinil CoA fumarat.
• AA glucoformatori servesc pentru sinteza Gl
• AA cetoformatori servesc pentru sinteza de
  lipide si corpi cetonici. Leu exclusiv cetogen
• AA gluco si cetoformatori Phe, Tyr, Trp, Ile,
  Lys

108
Soarta scheletului de carbon
109
Metabolismul Phe (Fen) si TyrA. Sinteza

• Fen AA esential
• Tyr AA neesential- se
• sintetizeaza din Fen

110
(No Transcript)
111

• Lipsa fenilalaninhidroxilazei fenilcetonurie
  acumularea Phe- fenilpiruvat- fenillactat sau
  fenilacetat (eliminati prin urina). În ficat
  fenilacetat Gln- fenilacetilGln (urina)
• Fenilpiruvatul - substanta toxica în special
  pentru SNC
• Retard mental
• Demielinizari ireversibile
• Diminuata sinteza DOPA- melaninei serotoninei.
• Dieta stricta (pâna la 6 ani)

112
B. Catabolismul Fen si Tyr

• Pîna la fumarat si acetoacetat

113
(No Transcript)
114
(No Transcript)
115

• Alcaptonuria - lipsa homogentizinatoxidazei
  acumularea a.homogentizinic în tesuturi si
  eliminarea lui cu urina (urina se coloreaza în
  albastru sau negru). Colorarea tesuturilor
  (conjunctivcartilagiile nasului, urechile se
  întuneca).
• Tirozinemia de tip I- lipsa de fumarilacetoacetaza
  , maleilacetoacetaza voma, diaree, deficienta de
  crestere (acuta- exitus 6-8 luni, cronica
  moartea la 10 ani)
• Tirozinemia de tip II
• lipsa Tyr transaminazei ficatului marirea
  cTyr, afectiuni a pielii si ochiului, retard
  mintal moderat, dereglarea coordonarii miscarilor
• Tirozinemia neonatala- deficit de
  hidroxifenilpiruvathidroxilaza-
• marirea c de Fen si Tyr în sânge în
  urina Tyr, tiramina, hidroxifenilacetat.

116
C. Reactiile metabolice

• Din Phe si Tyr se sintetizeaza
• dopamina
• Adrenalina, noradrenalina (hormonii
  medulosuprarenali)
• Iodtironinele (triiodtironina, tiroxina)-
  hormonii tiroidei
• Melanina (pigmentul organismului)
• biosinteza proteinelor, enzimelor, unor hormoni,
  peptidelor biologic active etc.

117
Sinteza catecolaminelor
118
(No Transcript)
119
(No Transcript)
120
2. Sinteza melaninei
121
(No Transcript)
122
Albinismul

• apare în rezultatul deficientei echipamentului
  enzimatic participant la biosinteza melaninei.
  Bolnavul este lipsit de pigment
• alb absolut (pielea si parul se decoloreaza)
• dezvoltati mintal normal.
• Sunt afectati de razele solare directe (pielea se
  afecteaza, apare hiperemie, ulceratii etc.)

123
Metabolismul Trh

• A.Trh AA esential, glucogen si cetogen
• B. Catabolismul Trh acetoacetil CoAAcetil CoA
• în timpul catabolizarii produce
• Ala - piruvat
• NAD si NADP (din hidroxiantranilat)

124
(No Transcript)
125
Maladia Hartnup

• Insuficienta E implicate în catabolismul Trh
  (tiptofan pirolaza)
• Uriticarie a pielii
• Retard mintal, ataxie cerebrala
• Matirea c de Trh si indolacetic în urina
• În colon sub influienta microflorei bacteriene
  Trh---- indolilacetic

126
C. Reactiile metabolice

• sinteza serotoninei
• sinteza triptaminei
• sinteza Ala
• Sinteza NAD

127
Metionina. S-Adenozilmetionina

• A. Met AA esential, glucogen
• S-adenozil metionina - donor de gruparea CH3

128
B. Catabolismul Met succinil CoA

• Met---S-adenozilMet---S-adenozil-homocistein--homo
  cisteinadenozin

129

• b. HomocisteinaSer---cistationina
• c. Cistationina---NH3, Cis, cetobutirat
• d. Cetobutiratul---propionil CoA----metilmalonil
  CoA---succinil CoA

130
(No Transcript)
131
C. Reactiile metabolice

• S-adenozil-Met participa la sinteza
• Fosfatidilcolinei
• Adrenalinei
• Creatinei
• La metilarea BA purinice si pirimidinice
  N1-metiladenozin, metilguanozin (N2,N7)

132
(No Transcript)
133

• Creatinfosfatul singurul compus cu legaturi
  macroergice pe care organismul îl poate depozita
  în muschi.
• La un efort fizic se elibereaza ATP mai rapid
  decît formarea lui pe seama glicolizei sau a LR
• Creatinina se elimina cu urina

134
Acidul tetrahidrofolic - THF

• Derivat al AF
• AFNADPHH------dihidrofolat NADP
• DHF NADPHH-----THF NADP

135
Rolul

• de transportator al unor fragmente cu un atom de
  carbon
• -metil (-CH3),
• -metilen (CH2-),
• -metenil (-CH),
• -formil (- CHO)
• -oximetil (-CH2-OH)
• -formil amino (-CHNH)
• THF participa ca coenzima în reactiile de
  biosinteza a serinei, glicinei, metioninei,
  timinei.

136
La sinteza Gli (Ser)
137
(No Transcript)
138
Metabolismul glicinei, serinei si cisteinei

• Gli, Ser, Cis AA neesentiali, glucogeni
• A. Sinteza Gli
• Tre
• Ser
• CO2NH3N5-N10-metilenTHF
• din etanolamina

139
A. Sinteza Ser

• a. din Gli
• b. din 3-fosfoglicerat
• c. din fosfatidilserina

140
Formation of Serine
Dehydrogenase
Glycolysis
Glucose
NAD NADH H
3 Steps
3-Phospho- glycerate
3-Phospho- hydroxypyruvate
Pyruvate
Inhibits
Glutamate
Transaminase
a-Ketoglutarate
Phosphatase
Serine (Ser)
3-Phosphoserine
141
Sinteza Cis

• din Ser homocisteina
• din cistina

142
B. Catabolismul

• Gli
• Gli ---Ser----Piruvat
• Gli---a glioxilic (NH3)----CO2acid formic
  (captat de FH4)
• Gli---CO2NH3N5-N10-metilenTHF
• Ser- piruvat
• Serindehidratazei
• Prin transaminare cu piruvatul hidroxipiruvat2fo
  sfoglicerat---fosfoenolpiruvat---piruvat
• Cis- piruvat sulfit (sulfat)

143
(No Transcript)
144
Reactiile metabolice a Gli

• Gli participa la sinteza
• Serinei
• Creatinei
• Hemului
• Glutationului
• AB conjugati
• Acidului hipuric
• purinelor
• Gli intra în componenta colagenului
• Gli---glicinamida ( intra în componenta
  oxitocinei, vasopresinei)

145
(No Transcript)
146
Reactiile metabolice a Ser

• Ser participa la sinteza
• Cis
• Gli
• Sfingolipidelor (SM)
• Etanolaminei (la sinteza cholinei)
• Fosfatidilserinei
• Fosfatidiletanolaminei

147
Reactiile metabolice ale Cis

• Formarea legaturilor disulfidice din proteine, E,
  Co
• La sinteza
• glutationului
• taurinei (AB)
• fosfopanteteinei (grupare prostetica a PPA si
  grupa functionala a HSCoA)

148
AA dicarboxilici

• Asp si Glu AA neesentiali, glucoformatori
• Sinteza
• prin reactii de transaminare
• Din alfa cetoglutarat (Glu)
• Catabolismul
• Asp - OA
• Glu alfa - cetoglutarat

149
(No Transcript)
150
Reactiile metabolice

• Glu participa la sinteza
• Gln
• Pro
• Arg
• ? aminobutiratului
• ? carboxiglutamatului
• Glutationului
• Este implicat în reactiile de DO transaminare

151
Reactiile metabolice

• Asp participa la sinteza
• Asn
• Ureei
• BA purinice si pirimidinice

152
(No Transcript)
153
(No Transcript)
154

• METABOLISMUL NUCLEOPROTEINELOR

155
OBIECTIVELE

• Digestia si absorbtia acizilor nucleici.
• Biosinteza nucleotidelor purinice, reglarea.
• Biosinteza nucleotidelor pirimidinice, reglarea.
• Degradarea nucleotidelor purinice si pirimidinice
  în tesuturi. Guta.

156
Digestia si absorbtia NP

• NP alimentare se supun în TGI urmatoarelor
  modificari
• în stomac - denaturarea NP - separarea
  componentei nucleinice de proteina. (P se
  digera dupa mecanismul clasic)
• În intestin sub actiunea endonucleazelor
  (dribonucleazelor sau ribonucleazelor, E
  pancreatice) se scindeaza polinucleotidele pîna
  la oligonucleotide
• Sub actiunea fosfodiesterazelor (pancreatice)
  se elibereaza 5-3 nucleotide, iar a
  nucleotidazelor (intestinale) are loc scindarea
  pâna la nucleozide si P
• Nucleozidele sub actiunea nucleozidazelor sunt
  scindate pâna la BA (purinice sau pirimidinice)
  si pentoza (R sau dR)

157
Absorbtia

• R sau dR si P se absorb prin difuzie
• BA purinice în celulele mucoasei intestinale sunt
  transformate în acid uric, eliminat apoi din
  circulatie prin urina
• BA pirimidinice se transporta cu ajutorul
  transportatorilor membranari
• O parte din produsii de digestie a NP se absorb
  sub forma de nucleozide

158

• BA purinice si pirimidinice alimentare nu sunt
  utilizate la sinteza AN tisulari
• Fondul nucleotidelor în organism se realizeaza
  prin
• Sinteza de novo
• Conversia partiala a ribonucleotidelor în
  dribonucleotide
• Interconversia nucleotidelor
• Reutilizarea bazelor purinice

159
Biosinteza de novo a nucleotidelor purinice

• 1. Sinteza IMP
• Are loc în citozol
• Succesiune de 10 reactii (Gli, Asp, Gln, CO2,
  FH4)
• Necesita Mg, K, ATP. Se consuma 6 legaturi P
  (proces exergonic)
• ireversibil
• Predomina în ficat

160
(No Transcript)
161
2. Formarea 5-fosforibozil-aminei
162
Reglarea

• La nivelul PRPP sintetazei
• A Pi
• I AMP, GMP, ATP,GTP,NAD, FAD, CoA
• Gln amidotransferaza
• A Gln, PRPP
• I AMP,GMP,IMP, azaserina, acivicina
• (anologii structurali ai Gln)

163
Glucoza-6-P
Ciclul pentozofosfat
Riboza-5-P
Se consuma 6 leg P, Proces ireversibil
Sinteza inozin monofosfatului (IMP)
164
Precursorii nucleului purinic
165
(No Transcript)
166
Sursa de atomi pentru IMP
167
(No Transcript)
168
(No Transcript)
169
(No Transcript)
170
(No Transcript)
171
(No Transcript)
172
Biosinteza nucleotidelor cu legaturi fosfat
macroergice
173
Reglarea la nivelul AMP si GMP

• Inhibitie feed-back de produsi finali
• AMP-inhiba Adenilosuccinat sintetaza
• GMP- inhiba IMP DH
• Utilizarea încrucisata ca substrate
• ATP stimuleaza sinteza GMP
• GTP - stimuleaza sinteza AMP

174
PRPP sintetaza
PRPP amido-transferaza
IMP
GMP
AMP
GDP
ADP
Înhibitia alosterica a sintezei purinelor ATP
stimuleaza sinteza GMP GTP stimuleaza sinteza
AMP.
175
Interconversiunile si reutilizarea purinelor

• La hidroliza AN, nucleozidelor se formeaza BA
  purinice libere
• 1. Nucleotidele H2O??nucleozid Pi
• Pe acesta cale se formeaza inozina si guanozina
• IMPH2O ??inozina Pi
• GMPH2O ??guanozina Pi
• AMPH2O ??adenozina Pi
• Ultima reactie este neînsemnata adenozina se
  formeaza prin scindarea S-adenozil-homocisteinei

176

• Nucleozidele sunt scindate la BA libere printr-o
  reactie fosforolitica, sub actiunea nucleozid
  fosforilazei
• Nucleozid Pi lt?? purina R-1-P
• IMP (GMP) Pi lt?? hipoxantina (G) R-1-P
• Adenina prin acesta cale nu se elibereaza din
  adenozina.
• 2. dezaminarea (AMP-dezaminaza sau
  GMP-dezaminaza)
• AMPH20 ?? IMPNH3
• GMPH20 ?? xantina NH3

177

• Aceste împreuna cu BA sintetizate de novo
  alcatuiesc fondul metabolic comun accesibil
  tuturor celulelor

178
Reutilizarea bazelor purinice

• Purinele libere se reutilizeaza în nucleotide si
  sunt utilizate din nou la sinteza AN.
• Se cunosc 2 cai de reîncorporare a bazelor
  purinice în nucleozide (sau nucleotide)
• I. Condensarea BA cu PRPP
• 1. Adenina PRPP ---AMP PP
• E adenilofosforiboziltransferaza
• 2. Guanina PRPP GMP PP
• 3. Hipoxantina PRPP --- IMP PP
• E hipoxantin guanilatfosforiboziltransferaza
• Sinteza din produse finite este mai economa
  pentru celule decît sinteza de novo.

179
(No Transcript)
180
II cale Încorporarea purinei în nucleotid în
doua etape (minora)

• 2a.ribozo-1-fosfat purina lt?? nucleozidH3PO4
• E-nucleozidfosforilaza
• 2b. nucleozid ATP ?? nucleotid ADP
• E- nucleozidkinaza

181
Biosinteza dezoxiribonucleotidelor

• Reducerea de ribozil (în pozitia 2) din nucleozid
  difosfati în 2- dezoxiribozil
• 1. Echivalentii reducatori de pe NADPHH sunt
  transferati pe o proteina mica tioredoxina ,
• 2. sub actiunea tioredoxin reductazei
  tioredoxina se reduce.
• 3. sub actiunea ribonucleozid reductazei se
  reduce restul ribozil la dezoxiribozil

182
(No Transcript)
183
(No Transcript)
184
Catabolismul purinelor
185
(No Transcript)
186
Acidul uric

• Acidul uric se formeaza din
• Nucleotide exogene (intestin)
• Din AMP si GMP rezultate din degradarea AN
  tisulari
• Din GMP si AMP sintetizati de novo
• Acidul uric compus greu solubil în H2O. În
  plasma si lichidele interstetiale se gaseste ca
  sare monosodica- monourat de sodiu, fiind ceva
  mai solubil.
• Este un AO puternic
• Excretia de acid uric în 24 ore este de 400-600
  mg.

187
Guta

• Se caracterizeaza prin hiperuricemie.
• Deosebim
• Primara rezultat al erorilor înascute a
  metabolismului
• Secundara cauzata de alte maladii (cancer,
  insuficienta renala cronica, traumatisme,
  chimioterapii, infectii cronice, acidoza
  metabolica)

188
Guta

• Dureri artritice episodice, cronice reactia
  inflamatorie declansata de cristalele de urat
  fagocitate de leucocite
• Nefrolitiaza favorizata formarea calculilor de
  urat (în urinele mai acide si de acid uric)
• Depozite de acid uric în tesuturi moi (tofi
  gutosi) cresterea c uratului în sânge,
  depasirea pragului de solubilitate, determina
  precipitarea uratului monosodic în jurul
  articulatiilor de la extremitati

189
Guta
190
Guta. Etiopatogeneza.

• Factorul decesiv al hiperuricemiei este
  cresterea c de PRPP, rezultatul unei sinteze
  crescute sau încetinirii ritmului de utilizare.
• Deficitele enzimatice ce maresc nivelul de PRPP
  (acid uric) pot fi
• PRPP-sintetaza activitate catalitica crescuta
  (sensibilitate redusa la I)
• Deficienta de hipoxantin-guanin- fosforibozil
  transferazei (HGPRT) -reutilizarea guaninei si
  hipoxantinei la sinteza de IMP si GMP
• Deficit de Gl-6 fosfotaza (Gl 6 P nu ia calea
  gluconeogenezei dar a ciclului pentozofosfat
  creste c de R-5P creste C si de PRPP.

191
Tratamentul gutei

• Administrare de alopurinol (analog structural al
  hipoxantinei) inhiba xantinoxidaza si împedica
  transformarea hipoxantinei în xantina si în acid
  uric. Hipoxantina si xantina (sunt mai solubile(
  nu se depun în tesuturi si sunt excretate ca
  produsi finali ai purinelor.

192
Biosinteza de novo a nucleotidelor pirimidinice

• Precursorii nucleului pirimidinic

193
Biosinteza de novo a nucleotidelor pirimidinice

• 1. Formarea carbomoil fosfatului (citozolica)

194
(No Transcript)
195
(No Transcript)
196
Formarea de UTP si de CTP

• 1. UMP ATP ??UDPADP
• 2. UDP ATP ??UTPADP
• CTP se formeaza din UTP sub actiunea CTP-
  sintetazei

197
Sinteza CTP
198
Sinteza de d-TMP

• Se formeaza din dUMP
• dUDP?dUTP?dUMP?
• dTMP
• dCDP?dCMP?dUMP?
• dTMP

199
(No Transcript)
200
INHIBITORS OF N5,N10 METHYLENETETRAHYDROFOLATE
REGENERATION
dUMP
dTMP
thymidylate synthase
DHF
N5,N10 METHYLENE-THF
X
NADPH H
FdUMP
GLYCINE
dihydrofolate reductase
serine hydroxymethyl transferase

NADP
SERINE
X
THF
METHOTREXATE AMINOPTERIN TRIMETHOPRIM
201
Reglarea metabolismului pirimidinic

• dATP inhiba reducerea sa si stimuleaza
  reducerea dUDP si dCTP
• TTP inhiba reducerea pirimidinelor si
  stimuleaza reducerea purinelor.

202
Reutilizarea nucleotidelor pirimidinice

• BA pirimidinice nu sunt reutilizate ci degradate
  (beta-Ala, beta-aminoizobutiric CO2 NH3)

203
Catabolismul pirimidinelor
204
Catabolismul pirimidinelor
205
Catabolismul pirimidinelor
206

• METABOLISMUL CROMOPROTEINELOR

207
Obiectivele

• Structura chimica si rolul biologic al
  cromoproteinelor.
• Digestia si absorbtia cromoproteinelor.
• Biosinteza hemului. Reglarea procesului.
• Catabolismul hemoglobinei în tesuturi. Legatura
  dintre pigmentii sanguini, biliari, urinari si a
  maselor fecale. Importanta determinarii lor în
  diagnosticul si diferentierea icterelor.
• Metabolismul fierului în organism.

208
Structura chimica si rolul biologic al CP

• proteine conjugate
• partea proteica partea neproteica pigment
  (substanta colorata).
• Reprezentantii
• clorofila,
• hemoproteidele
• Flavoproteidele

209
Rolul

• participa în fotosinteza,
• respiratia tisulara, reactiile de oxido-reducere
• transportul oxigenului si CO2
• senzatiile de lumina si culoare

210
Hemoproteidele

• substante complexe alcatuite din proteine hem
  (heterocicluri tetrapirolice neproteice) si ioni
  ai metalelor
• Reprezentantii principali
• hemoglobina
• mioglobina,
• citocromii,
• catalaza
• peroxidaza

211
(No Transcript)
212
Structura hemului

• 4 inele pirolice Fe punti metinice (a, ß, ?, d)
• 4 radicali metil
• 2 vinil
• 2 resturi de a propionic

213
Digestia hemoproteinelor

• în tractul digestiv sub influenta E - se
  scindeaza în componenta proteica si hem.
• Proteina simpla degradeaza pâna la AA dupa
  mecanismul clasic
• Hemul - nu se supune transformarilor si este
  eliminat cu masele fecale.

214
Biosinteza Hemului
Succinil CoA Glicina
MITOCONDRIA
CITOPLASMA
Aminolevulinat dehidrataza Enzima contine zinc
215
Biosinteza hemului

• Substantele initiale în sinteza hemului sunt Gli
  si succinil-CoA,
• Localizare în toate tesuturile, dar cu
  intensitate mai mare în celulele sistemului
  eritroformator din maduva, ficat si splina.
• Etapele
• sinteza acidului aminolevulinic
• Formarea porfobilinogenului
• Formarea protoporfirinei IX
• Unirea protoporfirinei IX cu Fe2

216
E- aminolevulinatsintaza (mitocondriala)
217
? ALS este o enzima

• mitocondriala
• piridoxal fosfat si Mg dependenta
• masa moleculara de 400000 D.
• Reglarea ?-ALA sintazei (alosterica)
• este inhibata de hem
• se regleaza prin inductie-represie (sinteza este
  indusa prin scaderea c hemului iar represia
  invers)
• Actiune inductoare o au barbituricele,
  insecticidele, sulfamidele, h. estrogeni
• Actiune represoare glucoza
• Hipoxia mareste activitatea E în tesuturile
  eritropoietice, fara efect în ficat

218
(No Transcript)
219
Aminolevulinat dehidrataza

• este o E citoplasmatica,
• are ca cofactor ionul de Zn si PALP.
• Este inhibata alosteric de hem si hemoproteine.
• Activitatea sa este diminuata în saturnism
  (intoxicatie cu Plumb) si în alcoolism (acut
  sau cronic).

220
Porphyrin from d-aminolevulinate/heme
(ferrochelatase)
221
(No Transcript)
222
Patru molecule de porfobilinogena se condenseaza
cu formare de uroporfirinogen III

• este prezenta în citoplasma hepatocitelor.
• E- porfobilinogendezaminazauroporfirinogencosinta
  za
• este termolabila (se denatureaza la 60C).
•  

223
Decarboxilarea uroporfirinogenului III

• Uroporfirinogen decarboxilaza - este o E
  citoplasmatica (4 radicali de acid acetic
  metil).

224
Oxidarea Coproporfirinogenului III

• Coproporfirinogen oxidaza - E mitocondriala
  (decarboxileaza si dehidrogeneaza oxidativ)
• ce transforma doi radicali propionil în vinil.

225
Oxidarea protoporfirinogenului

• Protoporfirinogen oxidaza catalizeaza formarea
  legaturilor duble în inelul porfirin

226
Aditionarea Fe

• Ferochelataza fixeaza atomul de Fer cu formare
  de hem.
• Exista mai multe izoenzime a ferochelatazei în
  mitocondrii sau în citoplazma care conduc la
  sinteza de hemoglobina, citochromi.

227
Porfiriile

• boli metabolice produse de defectele enzimatice
  în procesul de biosinteza a hemului
• Se caracterizeaza prin supraproductia,
  acumularea si eliminarea precursorilor de hem

228
Clasificarea porfiriilor

• 1. primare cauzate de defecte enzimatice
  ereditare
• 2. Secundare sunt consecutive altor afectiuni (
  diabet, intoxicatie)
• Porfiriile primare dupa localizare pot fi
• - eritropoietice
• - hepatice
• - mixte

229
Porfiriile eritropoietice

• Porfiria eritropoietica congenitala (Gunther)
• Protoporfiria

230
Porfiriile hepatice

1. Porfiria acuta intermitenta
2. Porfiria variegata
3. Coproporfiria ereditara
4. Porfiria cutanea tarda

231
PORFIRIILE
Mitochondria
Agent Orange
ALA sintaza
3p21/Xp11.21
Porfiria deficientei ALA-dehidratazei
ALA dehidrataza
9q34
Porfiria Acuta intermitenta
PBG dezaminaza
11q23
Porfiria eritropoietica congenitala
Uroporfirinogen III cosintaza
10q26
Porfiria cutanea tarda
Uroporfirinogen decarboxilaza
1q34
coproporfiria erediatara
Coproporfirinogen oxidaza
9
Protoporfirinogen oxidaza
porfiria Variegata
1q14
Ferrohelataza
protoporfiria eritropoietica
18q21.3
232
Porfiria eritropoietica congenitala

• - afectiune rara
• - autosomal recesiva
• Cauza sinteza defectuoasa a uroporfirinogen III
  cosintetazei
• Supraproducerea de uroporfirinogen I si
  coproporfirinogen I (elimina prin urina si masele
  fecale) urina e de culoare rosie
• Eritrocitele se distrug prematur
• Clinic
• Hepatomegalie
• Fotosensibilitate mare cu producerea de eriteme
  si vezicule ce lasa cicatrice
• Dintii rosii
• Anemie hemolitica
• Setea de sânge

233
Protoporfiria

• este determinata de deficienta sintezei
  ferochelatazei
• Eritrocitele, plasma si masele fecale contin în
  cantitati mari protoporfirina IX
• Reticulocitele si pielea prezinta fluorescenta
  rosie
• Ciroza
• urticarie

234
Porfiria acuta intermitenta

• Activitatea scazuta a uroporfirinogensintetazei
• Crestereas c de aminolevulinat si porfobilinogen
  (se elimina cu urina, ei sunt incolori, dar în
  contact cu aerul si lumina se polimerizeaza
  închid culoarea urinei)
• Simptome
• Dureri abdominale
• Paralizii periferice
• Tulburari ale SNC

235
Porfiria cutanea tarda

• Cea mai frecventa
• E cauzata de deficitul uroporfirinogen
  decarboxilaza
• se mareste c uroporfirinogen I si III
• Manifestarile clinice
• Fotosensibilitatea cutanata (eriteme, vezicule,
  cicatrice
• Tulburari abdominale
• Tulburari neurologice
• Fluorescenta ficatului

236
Coproporfiria ereditara

• Defect enzimatic în sinteza coproporfirinogenoxida
  za (mitocondriala)
• eliminarea renala si prin masele fecale a unor
  cantitati excesive de coproporfirinogen III (în
  contact cu aerul se oxideaza la coproporfirina
  III, care este colorata în rosu)
• Clinic simptomele porfiriei acute intermitente
  fotosensibilitatea cutanata

237
Porfiria variegata

• Micsorarea sintezei protoporfirinogen oxidazei
  ferochelatazei
• Marirea c de protoporfirina, coproporfirina,
  uroporfirina
• La debutul bolii se mareste aminolevulinatul si
  porfobilinogenul în urina
• Apare o porfirina atipica- X hidrofila, ce are
  atasat un rest peptidilic
• Simptomele clinice ca la coproporfiria eriditara

238
Catabolismul Hb

• Zilnic se degradeaza 6 g Hb (300 mg de hem)
• Durata vietii eritrocitelor este de 120 zile
• Ruperea membranelor celulelor îmbatrînite ale
  eritrocitelor eliberarea Hb
• 1. Hb haptoglobina se formeaza complexul
  Hb-Haptoglobina, fagocitat de macrofagele
  sistemului RE (reticulului endotelial) în special
  al ficatului, splinei si ganglionilor limfatici

239
în RE al ficatului, splinei si ganglionilor
limfatici

• 2.a. oxidarea microsomiala a complexului sub
  actiunea hemoxigenazei microsomiale - se obtine
  un intermediar hidroxihemina (gr OH la C
  metinic si fierul în stare oxidata (Fe3).
• 2b. scindarea puntii metinice sub actiunea
  hemoxigenazei (monooxigenaza solicitanta de O2 si
  NADPH, se elimina CO verdoglobina

240

• 3. Verdoglobina pierde Fe si globina se
  transforma în biliverdina. Globina este
  hidrolizata la AA, iar Fe se leaga de transferina
  (este reciclat sau depozitat în ficat)
• Biliverdina pigment biliar de culoare verde.

241

• 4. reducerea biliverdinei (NADPHH) la nivelul
  puntii ? metinice /biliverdinreductazei/ -
  bilirubina (galben-portocalie)

242

• 5. În sînge bilirubina se leaga cu albumina si
  este transportata la ficat
• Bilirubina libera indirecta 75 din toata
  cantitatea (2,5-10 mg/l 8,7-17 µmol/L)
• Este toxica
• Nu trece prin filtrul renal
• Nu se elimina prin bila
• Reactie indirecta cu diazoreactivul

243
(No Transcript)
244

• 6. În ficat sub actiunea bilirubin-UDP-glucoronil
  -transferazei, bilirubina se conjuga cu a
  glucuronic activat (UDP glucuronat) mono si
  diglucuronid (hidrosolubili)
• Bilirubina conjugata, directa
• Valoarea medie 2,6 µM/L
• Sub forma de glucuronid se excreta prin bila
  în intestinul subtire (o cantitate f mica
  reabsorbita ficat), dar cea mai mare parte
  trece în intestinul gros

245
(No Transcript)
246

• 7. În ileonul terminal si intestinul gros
  glucuronidaza (produsa de bacteriile microflorei
  intestinale) înlatura resturile acidului
  glucuronic si transforma bilirubina în
  mesobilirubina, care sufera o serie de reduceri
  ------mesobilinogen (urobilinogen), care prin
  reduceri ulterioare se va transforma în
  stercobilinogen.