AULA DE FARMACOLOGIA Farmacocin

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AULA DE FARMACOLOGIAFarmacocinética
Universidade Federal de Goiás
UFG
Prof. MS. Farm. Hugo Campos Oliveira Santos
Goiânia, Fevereiro de 2013.
2
FARMACOLOGIA Conceito
Definição

Pharmakon
Logos
É o estudo das substâncias
que interagem com sistemas vivos por meio de
processos Químicos.
Fonte www.istockphoto.com
Farmacologia engloba o conhecimento da história,
origem, propriedades físico-químicas,
associações, efeitos bioquímicos e fisiológicos
relacionado aos medicamentos.
Fonte Katzung, 2003.
3
FARMACOLOGIA DEFINIÇÕES
Droga substância química capaz de modificar a
função dos organismos vivos, com finalidades
medicamentosa ou sanitária.
Fármaco designa uma substância química conhecida
e de estrutura química definida dotada de
propriedade farmacológica.
Medicamento produto farmacêutico, tecnicamente
obtido ou elaborado, com finalidade profilática,
curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico.
Fonte Lei nº 5.991, de 17 de dezembro de 1973.
Fonte http//www.betadaily.com
4
FARMACOLOGIA FASES FARMACOLÓGICAS (RESUMO)
Fase Farmacêutica
Fonte http//www.fotosearch.com/u13272187
DROGA
ORGANISMO
Fase Farmacocinética
Fase Farmacodinâmica
Vias de Administração Absorção Distribuição Biotra
nsformação Eliminação
Efeitos Fisiológicos Efeitos Bioquímicos
Mecanismo de Ação
Concentração no local do receptor
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FASE FARMACÊUTICA Investigação Farmacológica
Fase pré-clínica
Estudos em animais
Fase clínica
Voluntários sadios (Humanos) (Dose, Avaliação,
Efeitos Adversos)
Fase I
Fase II
Dosagem mais segura e eficaz
Fase III
Triagem clínica
Eficácia terapêutica e segurança Indicação
Clínica / Regulamentação
Fonte WWW.GOOGLE.COM
Vigilância Pós-comercialização
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CONCEITOS BÁSICOS Biodisponibilidade
Corresponde à fração do fármaco administrada que
alcança a circulação sistêmica, incluindo a sua
curva de concentração e tempo na circulação
sistêmica.
Medicamento similar aquele que contém os
mesmos princípios ativos, apresenta a mesma
concentração, forma farmacêutica, via de
administração, posologia e indicação.
Identificado nome comercial ou marca.
Medicamento inovador medicamento apresentando
em sua composição ao menos um fármaco ativo que
tenha sido objeto de patente. Medicamento de
referência medicamento inovador registrado
(ANVISA) cuja eficácia, segurança e qualidade
foram comprovados cientificamente. Medicamento
genérico (intercambiável) geralmente produzido
após a expiração ou renuncia da proteção
patentária ou de outros direitos de
exclusividade, comprovada a sua eficácia,
segurança e qualidade. Designado pela (DCB) ou,
na sua ausência, pela (DCI).
Resolução n0 391 de 09/08/99
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FASE FARMACOCINÉTICA Definição
Área da Farmacologia que estuda os processos de
absorção, distribuição, biotransformação e
excreção dos fármacos, ou seja, o que o organismo
faz sobre o fármaco.
Considera o caminho que o medicamento faz no
organismo
Movimento do fármaco in vivo
Fonte http//images.veer.com
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FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
Ajuste da terapêutica em diferentes pacientes,
tanto da resposta desejada quanto da toxicidade
em função da concentração do fármaco em seu sítio
de ação.
Forma farmacêutica
Produto Farmacêutico
Industria Farmacêutica
Liberação (Desintegração)
Dissolução (Dispersão Molecular)
Lei n0 9787/99
Biodisponibilidade Interação Fármaco / Organismo
ANVISA
Genéricos
Concentração Plasmática
Fonte http//www.fotosearch.com
9
Fonte http//2.bp.blogspot.com/_rT2zKLK32oU/TBVwg
vMga6I/AAAAAAAAAWI/NwmF3We-gM0/s1600/medicamento.j
pg
CONCENTRAÇÃO TERAPÊUTICA
Concentrações de efeito mínimo eficaz (limite
mínimo) e efeito tóxico (concentração máxima
tolerada, limite máximo).
Janela Terapêutica"
IT Índice Terapêutico
Faixa de Concentração Eficácia/Toxicidade
INSUFICIENTE
Descartado erroneamente
ADEQUADO
Sítio de Ação - Receptores Dose Intervalo de
Administração
Efeito Desejável terapêutica
I.T.
EXCESSO
Toxicidade
Amitriptilina Faixa Estreita (I.T.lt 5)
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FARMACOCINÉTICA VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
VIA ORAL
Vantagem Seguro/Econômico
Desvantagem Patologias do sistema digestivo, pH
gástrico e presença de alimentos/absorção
Fonte http//www.ff.up.pt/toxicologia/monografias
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OUTRAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
Sublingual Absorção através de pequenos vasos
sangüíneos. Exemplo Nitroglicerina (Angina)
Retal Uso em quadros de vômitos, tratamento
local ou inconscientes. Evita 1ª Passagem
(Fígado) Fármacos (Veia Cava Inferior) Supositóri
os absorção irregular e irritação local.
IV Intravenosa não pode ser hemolítica,
cáustica, não coagular as albuminas, não
produzir embolia ou trombose, não conter
pirogênio. Aplicação Deve ser administrada
lentamente e com monitorização constante
IM - Intramuscular
Tópica (mucosa, pele e olho)
Intratecal
Absorção Pulmonar
Intra-arterial
Intraperitoneal
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VIAS DE ADMINISTRAÇÃO Concentração - Pico
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PROCESSOS FARMACOCINÉTICOS (Resumo)
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ABSORÇÃO
Passagem da droga do seu local de aplicação até a
corrente sangüínea.
Fonte http//www.fotosearch.com/u13132187
Via de Administração, características
fisiopatológicas, idade, sexo, peso corporal e
raça do paciente.
Fatores Envolvidos da Absorção
Ligados aos Medicamentos
Ligados ao Organismo
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Membranas Celulares (Revisão)
Dupla camada (lipídeos) com cadeias de
hidrocarboneto orientadas para dentro,
(característica hidrofóbica). As proteínas
exercem função de receptores que proporcionam
vias de sinalização elétricas ou químicas e alvos
seletivos para a ação de fármacos.
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Mecanismos de transporte através de membranas

• Transporte passivo
• Transporte ativo
• Transporte facilitado
• Pinocitose (líquidos)
• Fagocitose (sólidos)

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Transporte através de Membranas (Fármacos)
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Utilizadas por Moléculas Não-Polares Ex
Anestésicos, tranquilizantes, Antibióticos,
hormônios e sedativos.
DIFUSÃO
Difusão Simples
Difusão Facilitada Participação de molécula
transportadora (permeases), não há consumo de
energia , substância move-se de acordo com o
gradiente de concentração
Transporte Passivo/filtração (Lipossolubilidade)
Difusão Facilitada
Fonte http//farm3.static.flickr.com
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Transporte ativo células do túbulo renal, trato
biliar, barreira hematoencefálica e TGI.
Transporte Ativo
Fonte http//djalmasantos.files.wordpress.com/201
0/09/ativo.jpg
Há gasto de ATP (adenosina trifosfato) perdendo
um fosfato e virando ADP (adenosina difosfato)
Contra o Gradiente de Concentração (Bomba Na/K)
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pH dos compartimentos biológicos
Mucosa gástrica pH 1 (aproximadamente)
Mucosa intestinal pH 5
Plasma pH 7,4
A equação de Henderson-Hasselbach pode ser
empregada na previsão do comportamento
farmacocinético de fármacos
HA
H3O A-
Meio extracelular
Meio intracelular
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Constante
EQUAÇÃO DE HENDERSON-HASSELBALCH
pka
grau de dissociação (ionização)
ácido
base
mais ionizados, excreção fácil
pouco ionizada
Fármacos com caráter ácido se acumulam no
compartimento com pH mais básico e fármacos com
caráter básico se acumulam no compartimento com
pH mais ácido.
Ácido fraco, terá boa absorção num meio ácido (pH
ácido), pois, há uma ionização menor, AAS.
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Relação pH e pka
Polaridade Molecular, ionização e ph do meio ph
gt pka Ácido Forma ionizada Base Forma não-
ionizada (B) ph lt pka Ácido não ionizado
(HA) Base ionizado
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Pka Bases e Ácidos
Fontehttp//www.sistemanervoso.com/images/farma/f
ac_06.gif
24
Ácido Acetil Salicílico - AAS
Ácido orgânico fraco, pKa 3,7
HASac H2O ASac- H3O

• Rapidamente absorvido no estômago.
• Eliminado na forma de saliciliato.
• Alcalinização da urina aumenta a eliminação de
  salicilato.

Inibe a biossíntese das prostaglandinas !
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Anestésicos Locais
Base Fraca - pKa em torno de 8 a 9
Bloqueiam de modo reversível a condução de
impulsos ao longo dos axônios dos nervos e outras
membranas excitáveis que utilizam canais de sódio
com principal meio de geração de potenciais de
ação.
Xilocaína
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LIPOFILIA E LATÊNCIA
Coeficiente de partição Coloca-se o fármaco num
meio com 2 fases aquosa e lipofílica agita-se e
mede-se a quantidade dissolvida.
gt Lipofilia
lt latência
Potência Capacidade da molécula interferir na
estrutura e de inibir o funcionamento dos canais
iônicos. Relacionada com a ligação (proteínas e
lipofilia) de um determinado composto.
Quanto maior for a ligação das proteínas
plasmáticas menor será a potência e menor a sua
toxicidade
Quanto maior a fração não ionizada, maior é a
facilidade de penetração gt maior potência (menor
latência).
Quanto maior for a lipofilia (coeficiente de
partição), maior será a potência (melhor
penetração).
Latência (tempo decorrido entre administração e
efeito).
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PRÓ-FÁRMACO
Introdução de novos fármacos na terapêutica
através dos processos de modificação molecular.
Latenciação transformação do fármaco em forma de
transporte inativo que, in vivo, mediante
reação química ou enzimática, libera a porção
ativa no local de ação.
Uso quimioterápicos específicos contra os
maiores desafios da Ciência na atualidade AIDS e
câncer
Fonte CHIN FERREIRA. 1999.
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INFLUÊNCIA DO PH NA ABSORÇÃO E DISTRIBUIÇÃO DE
DROGAS pka pH

• drogas ácidas ionizam-se pouco no estômago,
  portanto são bem absorvidas. Ionizam-se quase
  completamente no intestino ou no sangue,
  permanecendo nesses compartimentos.
• drogas básicas ionizam-se quase completamente no
  estômago, não sendo bem absorvidas pela mucosa
  estomacal. Ionizam-se muito pouco no intestino ou
  no sangue, sendo absorvidos pela mucosa
  intestinal.

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DISTRIBUIÇÃO

• Do compartimento intravascular (plasmático) para
  o extravascular (intersticial).
• Do plasmático para o cefalorraquidiano.
• Do plasmático para o extravascular e intracelular
  cerebrais.
• Do plasmático para o placentário.
• Do plasmático para o tubular renal.
• Do plasmático para o intracelular.

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Distribuição Pediátrica

• Composição Corporal
• ? água total fluido extracellular
• ? tecido adiposo músculo esquelético
• Ligação às Proteínas
• albumina, bilirrubina, ?1-ácido glicoproteína
• Ligação aos Tecidos
• Variações da composição

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DISTRIBUIÇÃO

• a droga que atinge a corrente sanguínea será
  distribuída a diferentes partes do organismo, em
  uma taxa que depende de vários fatores.

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VELOCIDADE DE FLUXO SANGUÍNEO

• Determina a quantidade máxima de droga que pode
  ser distribuída por minuto para órgãos e tecidos
  específicos, para uma dada concentração
  plasmática.
• Tecidos mais ou menos irrigados receberão
  diferentes quantidades da droga também o tempo
  de permanência das drogas nos tecidos irá variar.

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FATORES ANATÔMICOS E FISIOLÓGICOS

• Inicialmente, fígado, rins, cérebro e outros
  órgãos com boa perfusão recebem a maior parte do
  fármaco.
• A liberação para músculos, a maior parte das
  vísceras, pele e gordura a liberação é mais
  lenta.
• Essa 2ª fase de distribuição pode levar minutos
  ou várias horas antes que a concentração do
  fármaco nos tecido esteja em equilíbrio com o
  sangue.

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FATORES ANATÔMICOS E FISIOLÓGICOS

• A segunda fase também envolve uma parte maior de
  massa corporal que a inicial e geralmente
  responde pela maior parte do fármaco distribuído.
• A lipossosubilidade é um importante fator para a
  difusão do fármaco.
• O pH gradiente de pH entre líquido intra e
  extracelular (7,0 versus 7,4).
• O principal fator é a ligação do fármaco com
  proteínas plasmáticas.

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FATORES ANATÔMICOS E FISIOLÓGICOS

• Barreira hematoencefálica ? ausência de
  fenestrações e presença de tight junctions nos
  capilares cerebrais. Dificulta a passagem
  principalmente de substâncias hidrossolúveis,
  ionizadas ou polares. Glicose, aminoácidos,
  aminas, purinas e ácidos orgânicos ? transporte
  ativo.
• A menos que contrariamente comprovado, deve-se
  pressupor que todas as drogas atravessam a
  placenta e também penetram nas glândulas
  mamárias.

36
LIGAÇÃO DAS DROGAS A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

• As principais proteínas são Albumina (ácidos) e
  a1- glicoproteína ácida (bases). Fenilbutazona se
  liga 95.
• O grau de ligação proteica das drogas depende de
  afinidade entre droga e proteínas concentração
  sanguínea da droga concentração sanguínea das
  proteínas.

37
LIGAÇÃO DAS DROGAS A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

• Contribui para as diferenças nas concentrações
  das drogas em diferentes compartimentos
  corporais.
• A ligação à proteínas impede a ação do fármaco e
  geralmente limita o transporte e o metabolismo do
  mesmo. No entanto, a ligação plasmática
  geralmente não limita a secreção tubular renal e
  a biotransformação.

38
LIGAÇÃO DAS DROGAS A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

• Em baixas concentrações de fármaco, a parte
  ligada é proporcional à concentração nos locais
  de ligação e à constante de dissociação.
• Em altas concentrações de fármaco, a parte ligada
  é proporcional ao número de locais de ligação e à
  concentração do fármaco.

39
LIGAÇÃO DAS DROGAS A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

• Portanto, a ligação plasmática é um processo
  saturável e não-linear.
• No entanto, para a maioria dos fármacos, a faixa
  terapêutica de concentração plasmática é
  limitada, de modo que a extensão das partes
  ligadas e livres é relativamente constante.

40
LIGAÇÃO DAS DROGAS A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

• A extensão da ligação plasmática (proteínas)
  também podem ser alterada por fatores
  relacionados com a doença. Por exemplo a
  hipoalbuminemia secundária a doença hepática
  grave ou a síndrome nefrótica levam à diminuição
  da ligação e o aumento da fração livre.

41
LIGAÇÃO DAS DROGAS A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

• Do mesmo modo, as afecções que levam a uma
  resposta de reação de fase aguda (câncer,
  artrite, infarto do miocárdio) levam a altos
  níveis de a1- glicoproteína ácida e aumento da
  ligação de fármacos básicos.

42
LIGAÇÃO TECIDUAL

• Muitos fármacos se acumulam nos tecidos em
  contrações maiores que aquelas dos líquidos
  extracelulares e do sangue.
• Uma grande fração do fármaco pode estar ligado
  desse modo e servir de reservatório que prolonga
  a ação do fármaco.
• Tecido adiposo (70 do barbitúrico tiopental 3
  hs após a administração)
• Ossos (tetraciclinas, substâncias tóxicas como
  chumbo, rádio)

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REDISTRIBUIÇÃO

• O fármaco se redistribui para outro tecido, sendo
  um fator de término da ação do mesmo.
• Um bom exemplo disso é o uso intravenoso do
  fármaco tiopental que alcança sua contração
  máxima no cérebro em 1 minuto após sua injeção.
• Redistribuição em cadáveres.

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PERMEABILIDADE CAPILAR

• As drogas atravessam as paredes capilares por
  duas vias
• Via Transcelular, droga atravessa a célula
  endotelial por pinocitose, por difusão simples ou
  transporte ativo.
• Via intercelular, a travessia é feita por poros
  ou canais existentes no endotélio e entre
  células.

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VOLUMES REAL E APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO

• VOLUME REAL
• Se a droga tiver capacidade de atravessar as
  membranas celulares o volume real para uma pessoa
  de 70Kg é de aproximadamente 43 Litros.
• Plasma 3 L
• Líquido intersticial extravascular 12 L
• Líquido intracelular 28 L

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• VOLUME APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO (Vd)
• É o volume no qual a droga teria que se
  dissolver, a fim de atingir a mesma concentração
  que ela se encontra no plasma. Nessa definição, a
  concentração plasmática da droga é aquela
  observada após a absorção e distribuição e antes
  da eliminação.

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• Exemplos
• Antidepressivos Tricíclicos Vd 20 L/Kg
• Varfarina Vd 0,1 L/Kg
• Vd elevados indicam que as drogas possuem grandes
  concentrações teciduais.

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• Fórmula
• Vd quantidade de fármaco no corpo
• C (concentração do fármaco)
• Exemplo
• 500µg de digoxina
• pessoa de 70Kg
• Cocntração plasmática de 0,75 ng/ml
• Vd 500 Vd 667 litros
• 0,75

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VOLUMES REAL E APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO

• Esses volumes podem variar de indivíduo para
  indivíduo de acordo com muitos fatores
• Dependentes da droga
• - lipossolubilidade
• - polaridade, ionização
• - grau de ligação com proteínas plasmáticas ou
  com proteínas teciduais

50
VOLUMES REAL E APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO

• Dependentes do paciente
• - idade
• - peso e tamanho corporal
• - hemodinâmica
• - concentração das proteínas plasmáticas
• - estados patológicos
• - genética

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CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DAS DROGAS

• A constância da concentração plasmática máxima
  média é contingencial e reflete um estado estável
  de equilíbrio dinâmico entre a dose da droga que
  é administrada e a taxa da droga que é
  distribuída e eliminada.

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CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DAS DROGAS

• Tendo-se conhecimento da concentração plasmática
  indicada pela terapêutica, o ajuste posológico é
  estabelecido de dois modos
• 1- Com uma dose inicial, de ataque, seguida por
  uma dose de manutenção.
• 2- Com uma série de doses seguidas até que, após
  quatro a seis meias-vidas da droga, se atinja a
  concentração sanguínea máxima constante média da
  droga em questão.

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VARIAÇÃO DA CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DAS DROGAS

• As variações individuais são originadas nas
  biotransformações, na absorção, na distribuição,
  na excreção, na distribuição, na excreção, na
  biodisponibilidade, na patologia renal, hapática,
  tireoidiana, na cardíaca e na interação com
  outras drogas.

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IMPLICAÇÕES CLÍNICAS DA VARIAÇÃO DA CONCENTRAÇÃO
PLASMÁTICA DAS DROGAS

• A farmacocinética atual já dispõe de experiências
  para resolver problemas dos seguintes tipos em
  que a concentração plasmática da droga desempenha
  papel essencial
• a. determinação da posologia adequada de drogas
  que possuem meia-vida curta, como a procainamida
  e alprenolol (t½ 2 a 3 horas).

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IMPLICAÇÕES CLÍNICAS DA VARIAÇÃO DA CONCENTRAÇÃO
PLASMÁTICA DAS DROGAS

• b. ajuste posológico de drogas cujas meias-vidas,
  como a digoxina (t½ 30 a 40 horas) e a
  gentamicina (t½ 2 a 3 horas), são prolongadas
  pela insuficiência renal.
• c. uso de dose de ataque , como se faz, por
  exemplo, com a digoxina quando há necessidade de
  efeito rápido, encurtando-se o tempo necessário
  para alcançar a concentração plasmática constante
  média nesse caso, é necessário conhecer o volume
  aparente de distribuição da droga.

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IMPLICAÇÕES CLÍNICAS DA VARIAÇÃO DA CONCENTRAÇÃO
PLASMÁTICA DAS DROGAS

• d. possibilidade de prever a concentração
  plasmática máxima constante média após doses
  repetidas.
• e. a não-obediência,por parte do paciente, ao
  esquema poslógico.
• f. biodisponibilidade da droga.
• g. ajuste posológico de drogas usadas
  profilaticamente.
• h. ajuste posológico em pacientes cuja resposta
  não é compatível com o quadro clínico nem com a
  dose administrada.

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EQUAÇÃO DA CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DAS DROGAS

• Css F . Dose
• Vd . Kel . T
• Css concentração plasmática máxima constante
  média
• F fração da dose que alcança a circulação
  sistêmica (biodisponibilidade)
• Kel constante de eliminação de primeira orcdem
• Vd volume aparente de distribuição
• T intervalo em horas entre doses

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ELIMINAÇÃO METABOLISMO E EXCREÇÃO

• Cinética de primeira ordem a velocidade de
  remoção da droga do organismo é proporcional à
  concentração plasmática da mesma. A maioria das
  substâncias obedece a essa cinética.
• Cinética de ordem zero algumas poucas drogas
  (etanol por ex.) são eliminadas a uma velocidade
  constante, não havendo influência da concentração
  plasmática.

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• Outras drogas (aspirina e fenitoína) apresentam
  taxa de eliminação intermediária entre as
  cinéticas de ordem zero e primeira ordem.
• Pequenas modificações na dose podem levar a
  aumentos desproporcionais na concentração
  plasmática resultando em toxicidade.

60
METABOLISMO DAS DROGAS

• O metabolismo é um processo alternativo que pode
  levar ao término da atividade biológica ou à sua
  alteração. Em geral os xenobióticos lipofílicos
  são transformados em substâncias mais polares e,
  portanto passível de excreção mais fácil.
• Drogas e toxinas são agentes estranhos ao
  organismo.

61
METABOLISMO DAS DROGAS

• Drogas podem ser metabolizadas nos pulmões,
  sangue e fígado
• O organismo converte as drogas em formas menos
  ativas e aumenta a sua hidrossolubilidade para
  melhorar a eliminação
• Como por exemplo, barbitúricos lipossolúveis como
  o tiopental e o pentobarbital, teriam meias-vidas
  extremamente longas, não fosse seu metabolismo.

62
METABOLISMO DAS DROGAS

• Por outro lado, substâncias lipofílicas, como
  DDT, que são armazenadas no tecido adiposo e
  protegidas dos principais órgãos envolvidos no
  metabolismo de drogas, podem persistir na gordura
  durante anos.
• Também foram elaboradas pró-drogas
  farmacologicamente inativas.

63
METABOLISMO DAS DROGAS

• Fígado principal via do metabolismo das drogas
• Fígado pode também converter pró-drogas
  (inativas) na sua forma ativa
• Tipos de reações
• Fase I (sistema do Citocromo P450)
• Fase II

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Reações de Fase I

• Reações não-sintéticas ou catabólicas.
• Em geral as reações de fase I convertem a droga
  original num metabólito mais polar, ao induzir ou
  expor um grupo funcional (-OH, -NH2, -SH). Com
  freqüência, esses metabólitos são inativos, ou
  sua atividade é apenas modificada.

65
Tipos de Reações de Fase I

• Hidrólise
• Oxidação
• Redução
• Demetilação
• Metilação
• Metabolismo da Álcool-desidrogenase

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Oxidação

• Consiste na adição de oxigênio ou de um radical
  carregado negativamente, ou então na remoção de
  hidrogênio ou de um radical carregado
  positivamente.
• Nesse processo são utilizadas duas enzimas. A
  primeira é a NADPH citocromo P450 redutase e a
  segunda é uma hemoproteína chamada citocromo
  P450, que funciona como a oxidase terminal.

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Redução

• É o inverso da oxidação e envolve as enzimas do
  citocromo P450, que então agem em direção oposta
  àquela observada na oxidação.
• Exemplo de droga que é reduzida cloranfenicol.

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Hidrólise

• Essa reação consiste na clivagem da molécula da
  droga pela junção da água.
• As amidas e polipeptídeos dão hidrolisados por
  amidases e peptidases. A hidrólise ocorre no
  fígado, intestino, plasma e outros tecidos
• Exemplos de drogas procaína, lidocaína e
  oxitocina.

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Ciclização

• Nesse caso, forma-se uma estrutura cíclica a
  partir de um composto de cadeia alifática, como
  observa com o proguanil (proguanil - tiazina)

70
Desciclização

• Há uma abertura da estrutura em anel de moléculas
  cíclicas das drogas, como é o caso dos
  barbitúricos e as fenitoína.

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Reações de Fase I

• Sistema do Citocromo P450
• Localizado no retículo endoplasmático dos
  hepatócitos
• Através de cadeia transportadora de electrões, a
  droga liga-se ao sistema CYP450 e entra em
  oxidação ou redução

72
METABOLISMO DAS DROGAS

• Fase 1 oxidação, redução, hidrólise.
• Adição de um grupo funcional que aumenta a
  polaridade, e consequentemente, a
  hidrossolubilidade diminui a absorção

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Reações de Fase II

• Grupo Polar (substância endógena) é conjugado com
  a droga
• Resulta no aumento da polaridade da droga
• Tipos de Reacções
• Conjugação glucoronídio
• É a reação de fase II mais importante, compostos
  que possuem grupos hidroxílico ou carboxílico
  conjugam-se facilmente com o ácido glicurônico,
  que é um derivado da glicose.
• Exemplos de drogas que sofrem essa reação
  clorafenicol, Aspirina, fenacetina, morfina
  metronidazol

74

• Conjugação da glicina
• O reagente endógeno é a glicina Ex ácido
  salicílico
• Conjugação com glutation
• Nessa conjugação forma-se um mercapturato. Essa
  reação serve para inativar substâncias altamente
  reativas, como a quinona e derivados do
  paracetamol.

75

• Conjugação do sulfato
• Pode provocar a inativação de certos compostos
  como o minoxidil.
• Acetilação
• Os compostos que possuem radicais amínicos e
  hidrazídicos são conjugados com auxílio da acetil
  coenzima A. Ex sulfonamidas, isoniazida e a
  hidralazina.
• Metilação
• As enzimas e os fenóis podem ser metilados, como,
  por exemplo, adrenalina, histamina e ácido
  nicotínico.

76
METABOLISMO DAS DROGAS

• Fase 2 conjugação ou síntese.
• Adição de um grupamento grande à molécula
  facilita a excreção do metabólito.

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Genética e Metabolismo das Drogas

• Diferenças individuais na expressão gênica das
  enzimas hepáticas resultam em diferenças
  individuais na resposta a um medicamento.
• Ausência de enzimas resposta exacerbada à
  droga
• Excesso de enzimas resistência inata.
• Outros fatores podem interferir no metabolismo
  das drogas
• Dieta e fatores ambientais
• Idade e sexo

78
Indutores enzimáticos

• A síntese enzimática elevada como resultado da
  presença de um composto exógeno é chamado de
  indução.
• Substâncias (inclusive algumas drogas e
  alimentos) que aumentam o metabolismo de outras
  drogas.
• Drogas que promovem indução do seu próprio
  metabolismo ? alto potencial de desenvolvimento
  de dependência (ex. barbitúricos, nicotina,
  etc.).

79
Inibidores enzimáticos

• Quando duas drogas competem pela mesma enzima
  para o metabolismo para uma ou ambas as drogas,
  chamamos de inibição.
• Um exemplo clinicamente importante dessa situação
  são as arritmias cardíacas, ou convulsões,
  produzidas pela teofilina quando essa droga é
  ministrada concomitantemente com um antibiótico
  macrolídeo como a eritromicina.

80

• Indutores
• Etanol, omeprazol, fenibarbital, rifampicina,
  tabagismo
• Inibidores
• Cimetidina, eritromicina, suco de pomelo,
  cetoconazol, quinidina

81

• Interações de drogas
• Muitos substratos, em virtude de sua
  lipofilicidade relativamente alta, são retidos
  não apenas no local ativo da enzima, como também
  permanecem ligados inespecificamente à membrana
  lipídica do retículo endoplasmático. Neste
  estado, podem induzir enzimas microssomais
  dependendo dos níveis residuais da droga no local
  ativo, podem também inibir competitivamente o
  metabolismo de uma droga administrada
  simultaneamente.

82

• O fígado é o principal local de metabolismo das
  drogas metabolismo de 1ª. Passagem.

83
EXCREÇÃO

• CLEARENCE
• Em geral define-se o clearence sanguíneo ou
  plasmático de um medicamento por um órgão como o
  volume sanguíneo ou plasmático totalmente livre
  da substância por unidade de tempo.

84
EXCREÇÃO

• CLEARENCE TOTAL
• Clearence renal Clearence extra-renal

85
EXCREÇÃO

• Urina e fezes são as vias mais comuns de
  excreção
• Bile, pulmões, leite e suor também são vias de
  excreção.

86
MECANISMO

• TUBO CONTORCIDO
• PROXIMAL- secreção ativa
• (medicamento livre e ligado)
  TUBO CONTORCIDO DISTAL
• GLOMÉRULO
• FILTRAÇÃO GLOMERULAR ALÇA DE HENLE
  CANAL COLETOR
• (medicamento livre) Reabsorção
  passiva
• (medicamento
  lipossolúvel não ionizado)

87
MECANISMO

• A figura anterior dá uma representação da
  estrutura funcional do rim o néfron. A formação
  da urina se faz pela atuação de três mecanismos
• filtração glomerular ao nível do glomérulo, não
  permitindo a difusão de compostos de baixo peso
  molecular, excluindo as proteínas, principalmente
  a albumina.

88
MECANISMO

• Secreção tubular permitindo a passagem direta de
  substâncias de células em direção ao tubo onde se
  forma a urina.
• Reabsorção tubular que permite às substâncias que
  tenham sido filtradas, passar novamente pelas
  células e desaparecer da urina.
• Então um medicamento pode ser filtrado, secretado
  ou reabsorvido.

89
Excreção renal

• Filtração glomerular e secreção tubular ativa. A
  excreção renal de metabólitos está diretamente
  relacionada à capacidade de excreção de
  creatinina.
• Alterações no pH ou no fluxo urinário interferem
  na excreção renal das drogas.

90

• Variação do pH pode aumentar, por exemplo, a
  fração da droga não-ionizada, promovendo
  reabsorção tubular.
• O aumento do fluxo diminui o tempo de contato,
  diminuindo a reabsorção tubular.

91
Influência do pH Urinário

• Para os ácidos
• ?A influência a influência do pH urinário é nula
  devido a substâncias de pKa igual ou inferior a
  2 com efeito, encontram-se em sua totalidade na
  forma ionizada seja qual for o pH e nunca são
  reabsorvidas.

92
Influência do pH Urinário

• ? Os compostos cujo pKa é superior a 8 (ácidos
  fracos) existem essencialmente na forma não
  ionizada para os valores de pH urinário e sofrem
  um processo de reabsorção intenso e permanente e
  induzido a um clearence renal fraco.
• Obs o pH urinário é entre 4,5 e 7,5.

93
Influência do pH Urinário

• ? A influência do pH surge como a mais importante
  para substâncias cujo valor de pka situa-se entre
  3,0 e 7,5 o clearence renal depende, portanto,
  do pH devido a variações da reabsorção.
• Para Bases
• ? Os compostos com pKa superior a 12,0 (bases
  fortes) existem sempre na forma ionizada seja
  qual for o valor do pHnão há ou há pouca
  reabsorção.

94
Influência do pH Urinário

• ? As bases mais fracas (pKa lt 6,0) e não polares
  encontram-se sobretudo sob a forma não ionizada
  para valores de pH urinário e são constantemente
  reabsorvidas seu clerarence renal é fraco.
• ? As bases fracas polares nunca são reabsorvidas.

95
Influência do pH Urinário

• ? A influência do pH é determinante para os
  compostos de pKa compreendido entre 6,0 e 12,0 a
  reabsorção varia de um valor nulo a um algarismo
  muito elevado, de acordo com o pH.
• Enfim, os compostos cuja reabsorção varia com o
  pH são igualmente sensíveis às modificações do
  fluxo urinário.

96
Excreção pelo trato digestivo

• Tempo de trânsito intestinal.
• Alguns metabólitos de drogas excretados na bile
  são hidrolisados, liberando a droga original,
  resultando em reabsorção e prolongamento do
  efeito ? circulação enteroepática.

97
Excreção pelo trato digestivo

• Características do composto
• A estrutura química
• A polaridade
• A massa molar
• Obs a eliminação biliar é diretamente
  proporcional à polaridade de uma substância e
  contém funções ionizáveis. Para ratos é possível
  estabelecer uma massa molar que abaixo dela a
  eliminação é impossível.

98
Excreção pelo trato digestivo

• É grande a semelhança entre este mecanismo e
  aquele relacionado à secreção urinária dos
  medicamentos. Ele
• - Necessita de um aporte energético.
• - Pode estar saturado
• - Pode induzir a fenômenos de competição.

99
Excreção pelos pulmões

• Via principal de eliminação dos anestésicos
  gerais.
• O etanol também, mas não preferencialmente (teste
  do bafômetro).

100
(No Transcript)
101
Eliminação Pediátrica

• Filtração Glomerular amadurece com a idade,
  valores dos adultos atingidos pelos 3 anos de
  idade
• Recém-nascido fluxo sanguíneo renal, filtração
  glomerular e função tubular diminuídas, o que
  atrasa a eliminação das drogas
• Aminoglicosidos, cefalosporinas, penicilinas
  intervalo entre doses superior

102
Princípios Farmacocinéticos

• Steady State a quantidade de droga
  administrada é igual à quantidade de droga
  eliminada dentro de um intervalo de doses,
  resultando num plateau ou nivel sérico da droga
  constante
• Drogas com semi-vida curta atingem o steady
  state rapidamente drogas com semi-vida longa
  demoram dias a semanas a atingir o steady state

103
Farmacocinética Steady State

• Semi-Vida tempo necessário para as
  concentrações no plasma diminuírem em metade
  (50)
• 4-5 semi-vidas para atingir o steady state

104
Farmacocinética Linear

• Linear a velocidade de eliminação é
  proporcional à quantidade de droga presente
• Aumento da dose resulta num aumento proporcional
  dos níveis plasmáticos da droga

105
Farmacocinética Não Linear

• Não linear a velocidade de eliminação é
  constante independentemente da quantidade de
  droga presente
• Aumentos de dosagem aumentam a saturação dos
  locais de ligação e resulta em aumento/diminuição
  não-proporcionais dos níveis da droga

106
Cinética Michaelis-Menten

• Segue uma cinética linear até as enzimas estarem
  saturadas
• Enzimas responsáveis pelo metabolismo /eliminação
  tornam-se saturadas resultando em aumento não
  proporcional dos níveis da droga

107
Populações de Doentes Especiais

• Doença Renal metabolismo hepático igual, volume
  de distribuição igual/aumentado e eliminação
  prolongada ? ? intervalo doses
• Doença Hepática eliminação renal igual, volume
  de distribuição igual/aumentado, velocidade de
  metabolismo enzimático mais lento ? ? dosagem, ?
  intervalo doses

108
MEIA - VIDA

• Não é um parâmetro farmacocinético primário,
  pois não pode der ligado apenas a um processo
  fisiológico.
• Ex clearence (eliminação pelos órgãos)
• t½ 0,693 t½ 0,693 . Vd
• Kel Cl
• Kel constante de eliminação
• Vd volume de distribuição
• Cl clearence total

109
Equações utilizadas na farmacocinética dose única

• Concentração plasmática a qualquer tempo após a
  administração
• C S. F. D (ng/ml, µg/ml, mg/ml)
• Vd

110
Equações utilizadas na farmacocinética dose única

• Eliminação Clearence total (depuração
  plasmática)
• ClT S. F. D ClT Vd . K
• AUCT
• (ml/min, ml/min/Kg)

111
Equações utilizadas na farmacocinética dose única

• Distribuição volume aparente de distribuição
• Vd S. F. D Vd ClT
• C K
• (L, L/Kg)

112
Equações utilizadas na farmacocinética dose única

• Eliminação Renal
• Fel Ae Fração absoluta (µg, mg)
• Dose
• Ae (quantidade excretada) Conv. x volume
  urina
• ClR Fel . ClT ClNR ClT ClR
• (ml/min)

113
Princípios Farmacocinéticos

• Steady State a quantidade de droga
  administrada é igual à quantidade de droga
  eliminada dentro de um intervalo de doses,
  resultando num plateau ou nivel sérico da droga
  constante
• Drogas com semi-vida curta atingem o steady
  state rapidamente drogas com semi-vida longa
  demoram dias a semanas a atingir o steady state

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SILVA, P. Farmacologia. 6 ed. Rio de janeiro
Guanabara Koogan, 2002. KATZUNG, B.G.
Farmacologia Básica e Clínica. 9 ed. Rio de
Janeiro Guanabara Koogan, 2003 HARDMAN, j.g.,
LIMBIRD, L.E., MOLINOFF, P.R., RUDDON,
R.W., GILMAN, A.G. The Pharmacological Basis of
Therapeutics. 9 ed. New York Mc Graw Hill. 1996
Chung Man Chin, Elizabeth Igne Ferreira Quím.
Nova vol.22 n.1 São Paulo Jan./Feb. Química Nova,
1999