Presentaci

1
Esquemas de inmunosupresión con Cellcept y la
importancia de los niveles séricos (TDM) en su
eficacia y tolerabilidad Josep M Cruzado Servei
de Nefrologia Hospital Universitari de Bellvitge
2
Micofenolato Mofetil
3
Fórmula química del MMF
2-morpholinoethyl (E)-6-(1,3-dihydro-4-hydroxy-6-m
ethoxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-
4-hexenoate. It has an empirical formula of
C23H31NO7, a molecular weight of 433.50
4
Mecanismo de acción del ácido micofenólico (MPA)
En los linfocitos, la vía salvaje para la
síntesis de purinas es menos activa que la vía de
novo. MPA, el metabolito activo de MMF inhibe de
forma no competitiva y reversible las dos
isoformas de la IMPDH.
5
Efectos MMF

• Inhibe la proliferación y suprime la respuesta de
  los linfocitos T y B.
• Inhibe la formación de Ac
• Induce apoptosis de linfocito T
• Inhibe la maduración de la célula dendrítica
• Inhibe la expresión de moléculas de adhesión
• Efecto antinflamatorio inhibición síntesis de NO
  vía iNOs
• Inhibe la proliferación de SMC
• Efecto sinérgico con ACE, ARA II en algunas
  nefropatías
• Utilidad más allá de la prevención del RA CAN
  LES, DN.

6
(No Transcript)
7
Ciancio et al, Tx 2005
8
MMF reduce el riesgo de fracaso del injerto
Meier-Kriesche et al, TP 2005
9
MMF reduce el riesgo de muerte en caucasianos y
afroamericanos
Meier-Kriesche et al, JASN 2000
10
MMF reduce el riesgo de fracaso del injerto en
caucasianos y afroamericanos
Meier-Kriesche et al, JASN 2000
11
El tratamiento ininterrumpido con MMF durante el
primer año reduce el riesgo de rechazo tardío
Meier-Kriesche et al, AJT 2003
12
El tratamiento con MMF durante 12 meses o más
reduce la pérdida de función renal
Meier-Kriesche et al, Tx 2003
13
El tratamiento con MMF CNI se asocia a mejor
función renal y supervivencia del injerto que
SRLCNI
Meier-Kriesche et al, AJT 2004, 2005
14
La introducción de MMF en situación de CAN se
asocia a mejora de la función renal

• Reduciendo CNI
• Sin reducir CNI

Hueso et al, Tx 2005
Slope of the mean GFR 3 years before and 3 years
after incorporating MMF into the
immunosuppressive treatment in the 65 patients
with no significant change in CsA blood levels (P
lt0.001). Gónzalez-Molina et al, Tx 2004
15
Low-dose cyclosporine with mycophenolate mofetil
induces similar calcineurin activity and cytokine
inhibition as does standard-dose cyclosporine in
stable renal allografts.
Pharmacodynamic monitoring of CN activity (A),
IL-2 (B), and IFN-? (C).
Grinyó et al, Tx 2004
16
Retirada de CNI en pacientes tratados con PDN,
CsA y MMF
Incidencia de rechazo 10.6 vs 2.4
Abramowicz et al, JASN 2005
17
Withdrawal of CsA from an MMF-containing
immunosuppressive regimen resulted in an
increased risk for acute rejection episodes and
graft loss as a result of rejection throughout
the 5-yr study period.

• Mantener
• 10 mg PDN
• 2 g MMF

Abramowicz et al, JASN 2005
18
The MMF group showed a trend toward improved
creatinine clearance (67.4 versus 61.7 ml/min P
0.05).
Abramowicz et al, JASN 2005
19
Retirada de esteroides en pacientes de bajo
riesgo inmunológico tratados con CsAMPA
Rama et al, Tx 2005
20
Retirada de esteroides en pacientes de bajo
riesgo inmunológico tratados con CsAMPA
Rama et al, Tx 2005
21
(No Transcript)
22
MMF sin CNIs

• Con inducción anti CD25 mAb, MMF y ST 50 AR
• Con SRL
• NO sin inducción gt30 AR, altas tasas drop out
• NO sin esteroides gt 30 AR
• Inducción rATG, IL-2RA, Campath-1
• La combinación SRL-MMF se asocia a una elevada
  tasa de discontinuación
• Anemia

23
Biodisponibilidad y metabolización del MMF

• El MMF es una prodroga
• Rápidamente se metaboliza a MPA que es la forma
  activa
• El MPA se metaboliza en el hígado a MPAG,
  metabolito inactivo
• La biodisponibilad oral es superior al 90, no se
  afecta con la comida
• El Tmax es inferior a 1 hora (superior en
  diabéticos y los primeros tres meses después del
  trasplante).
• Existe un segundo pico en plasma de MPA (entre
  las 8-12h después de la administración de MMF)
  debido a recirculación enterohepática.
• Vida media 17.9 h

24
Recirculación enterohepática del MPA

• La CsA inhibe la excreción biliar de MPAG a
  través de la inhibición del transportador Mrp2.
• Los pacientes tratados con CsA no tienen el 2º
  pico de MPA.

25

• Administración de 20 mg MMF/kg en ratas Mpr2 -/-

Hesselink et al, AJT 2005
26
Influencia temporal en la relación entre dosis
MMF y exposición a MPA
MPA
t

• Al inicio del trasplante el AUC0-24h MPA para
  una dosis determinada de MMF es un 30-50 menor a
  la que se obtiene más tarde.
• Disminución del aclaramiento de MPA

27
Interacciones entre MMF y otros inmunosupresores

• Los estudios de registro se hicieron con CsA
• Se escogió una dosis de 2g al dia, porque
  implicaba igual eficacia y menos efectos adversos
• Esta dosis de 2g se trasladó a situaciones sin CsA

28
CALCINEURIN-INHIBITOR FREE IMMUNOSUPPRESSION
BASED ON ANTITHYMOCYTE GLOBULIN AND MYCOPHENOLATE
MOFETIL IN CADAVERIC KIDNEY TRANSPLANTATION
RESULTS AT 5 YEARS.

• Donante subóptimo (30 casos), 09/96-12/99
• Tratamiento rATG (2 mg/kg, 1.5 mg/kg x 4 dosis),
  3 g MMF, steroids
• DGF 30 (1 NFK) AR 24
• MMF dose reduction 28/29 suspendido en 7
  pacientes
• GI 14
• 9 leucopenia
• 5 anemia
• 13 infecciones oportunistas
• 1 neoplasia
• Infecciones oportunistas 14/29 10 CMV
• Cáncer 7 (2 basocelular, 2 Kaposi, 1 PTLD, 1
  pulmón, 1 tiroides)

Grinyó et al, TI 2003
29
Pacientes libres de anticalcineurínico

• Introducción en 16 pacientes (5 AR, 8 por
  efectos adversos relacionados con MMF, 3 CAN)

30
Supervivencia del paciente

• 1 Cáncer pulmón
• 1 ICCV
• 1 Sepsis Pseudomona
• 1 Hemorragia cerebral
• 1 IAM

Patients at risk 30 29
28 27 20
14 14
31
Supervivencia del injerto

• 1 NFK
• 6 CAN
• 1 Renal biopsy
• 1 Kaposi (MMF stop)
• 5 exitus

Patients at risk 30 25
22 21 17
10 10
Graft survival (after censoring for death) was
83 at 1 year and 65 at 5 year.
32
Conclusión

• These results show that with the combination of
  MMF, Thymoglobuline and steroids the use of
  cyclosporine can be delayed, and in a few cases
  completely avoided, with good efficacy in terms
  of prevention of rejection and recovery of renal
  function.
• Regardless of acceptable patient and graft
  survival, side-effects of MMF at the doses used
  in this protocol were common and led to
  overimmunosuppression in the long-term.
• Starting MMF at low dose, MPA monitoring and
  probably CMV prophylaxis may improve the results
  of this regimen.

33
Principios generales interacciones con otros
inmunosupresores

• La interacción entre MMF y el resto de
  inmunosupresores tiene una gran influencia en las
  concentraciones plasmáticas de MPA.
• Especialmente importante con CNIs.
• Los pacientes tratados con CsA tienen unos
  niveles de MPA menores si se ajustan por dosis
  que los que no la reciben.
• La CsA inhibe el segundo pico de MPA,
  consecuencia de la recirculación enterohepática.

34
Interacción con tacrolimus

• No es tan clara como con CsA.
• Tacrolimus (mucho más que CsA) inhibe la
  UDP-glucuronosyltransferasa, enzima responsable
  de la formación de MPAG.

Reaction without UDPGA is indicated by circles
reaction with UDPGA is indicated by squares
reaction with UDPGA and 10 µg/mL MPA is indicated
by triangles. Zucker K et al, Ther Drug
Monitor 1999
35
Interacción con Sirolimus

• A diferencia de CsA, SRL no inhibe la
  recirculación enterohepática.
• Esto implica que para una misma dosis de MMF la
  exposición diaria a MPA es un 50 superior para
  SRL respecto a CsA

Mean dose-adjusted MPA trough levels from day 5
to year 1 after transplantation in kidney
transplant recipients treated with SRL or CsA,
both in addition to MMF. .p lt 0.01 vs CsA group
.p lt 0.05 vs CsA group.
Cattaneo et al, AJT 2005
36
Interacción con corticoides

• Inducción de la glucuronosyltransferasa
  hepática, aumentando el MPAG.
• La retirada de esteroides se asocia a
• Aumento progresivo de MPA AUC0-12h
• Disminución del aclaramiento MPA

Cattaneo et al, KI 2002
37
Interacción con corticoides
Cattaneo et al, KI 2002
38
Interacciones del MMF con otros inmunosupresores
Agente Efecto MPA Dosis MMF CsA Disminuye May
or (2g) Tacrolimus Aumenta ? Menor
(1g) SRL No efecto Menor (1g) Retirada
Cortis Aumenta Menor
39
Función renal y albúmina

• El MPA se une de forma reversible a la albúmina.
  La fracción libre del MPA es la forma activa
  (1-2 del total).
• En situación de hipoalbuminemia aumentará la
  fracción libre.
• En insuficiencia renal aumenta la fracción libre
  de MPA debido a la disminución de la eliminación
  MPAG por la orina a la vez que disminuye la unión
  del MPA a la albúmina.

40
Es útil la monitorización (TDM) de IS ?
Srinivas et al, AJT 2005
41
Es útil la monitorización (TDM) de IS ?
Srinivas et al, AJT 2005
42
Es útil la monitorización (TDM) de IS ?
Srinivas et al, AJT 2005
43
Es útil la monitorización (TDM) de IS ?
Mycophenolate mofetil TDM is not used routinely.
Cmin correlates poorly with AUC. AUC shows better
correlation with outcome. Target concentrations
AUC0-12h 3060 mg/h/mL Cmin Under
investigation.
Srinivas et al, AJT 2005
44
Ensayos para determinación MPA

• HPLC referencia.
• EMIT (enzyme multiplied immunoassay technique)
  rutina.
• Detecta también acyl-MPAG
• Valor 15-20 superior a HPLC
• En insuficiencia renal valor gt 20

45
Relación Cmin MPA con AUC
CsA
Tacrolimus
Mourad et al, Clin Chem 2001
46
Relación TDM MMF y eficacia
Van Gelder et al, Tx 2005
47
Relación efectos adversos MMF con MPA Cmax
Mourad et al, Clin Chem 2001
48
Relación TDM MMF y seguridad

• Poca consitencia en la relación
• Estudios aislados muestran
• AUC se relaciona con AE hematológicos
• Cmin se relaciona con AE
• Relación de los efectos GI con acyl-MPAG
• Relación de la anemia pero no leucopenia con
  acyl-MPAG

Van Gelder et al, Tx 2005
49
Recomendaciones

• MPA AUC0-12h 30-60 mg/hr/L
• MPA Cmin 1-3.5 mg/L

Weber et al, JASN 2002
50
Qué parámetro hay que medir de forma rutinaria ?

• MPA AUC0-12h 30-60 mg/hr/L (6-10 muestras, no
  aplicable a la clínica)
• MPA Cmin 1-3.5 mg/L poca relación con AUC, mayor
  variabilidad intrapaciente.
• AUC abreviadas C0h, C0.67h y C2h

Van Gelder et al, Tx 2005
51
Recomendaciones para TDM MPA
Van Gelder et al, Tx 2005
52
(No Transcript)