Presentazione di PowerPoint

1
AVVERTENZA
Il presente materiale didattico viene fornito
allo scopo di facilitare la comprensione degli
argomenti trattati e costituire il raccordo tra
lezioni e studio individuale NON E PERTANO DA
INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI
TESTO Inoltre, nonostante la massima
scrupolosità nella preparazione, è pur sempre
possibile che siano presenti inaccuratezze e
imprecisioni. E quindi necessario il costante
controllo con i testi di riferimento Si invita a
non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale
materiale per scopi diversi dalla preparazione
individuale dellesame
Dr Monica MONTAGNANI CdL Medicina e Chirurgia

Esame Farmacologia V Anno/II
Semestre - Canale LZ
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ASMA

• Lasma è una malattia infiammatoria cronica delle
  vie aeree in cui hanno un ruolo molte cellule ed
  elementi cellulari
• Linfiammazione cronica determina un aumento
  associato delliper-responsività bronchiale, che
  porta ad episodi ricorrenti di respiro sibilante,
  dispnea, costrizione del torace e tosse,
  frequente di notte o nelle prime ore del mattino

Lasma è una delle patologie più diffuse al
mondo. La prevalenza dellasma è in aumento in
molti paesi, soprattutto nei bambini. Lasma è
una delle cause principali di assenza dal lavoro
o da scuola
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Fattori di rischio per lasma

• Fattori individuali
• Predisposizione genetica
• Atopia
• Iperresponsività delle vie aeree
• Sesso
• Razza/etnia

• Fattori ambientali
• Allergeni degli ambienti interni
• Allergeni degli ambienti esterni
• Sensibilizzanti professionali
• Fumo di tabacco
• Inquinamento atmosferico
• Infezioni delle vie respiratorie
• Infezioni parassitarie
• Fattori socio-economici
• Abitudini alimentari e farmaci
• Obesità

EPITELIO NORMALE
EPITELIO NEL SOGGETTO ASMATICO
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Asma Intrinseco

• Quadri asmatici a patogenesi ignota

Asma da esercizio fisico
- E attribuita alla perdita di vapore
acqueo con lespirazione di grandi volumi daria
e quindi ad un aumento dellosmolarità nelle vie
aeree con conseguente rilascio di mediatori dai
mastociti
Asma da Aspirina

• E attribuita allinibizione della COX con
  diminuita sintesi di prostaglandine ed aumentata
  sintesi di leucotrieni provenienti
  dallattivazione della lipoossigenasi. I
  leucotrieni prodotti sono in grado di stimolare i
  recettori bronchiali (CysLTR), causando
  broncocostrizione.

Asma Allergico
- Allergeni inalatori e alimentari in
soggetti atopici possono determinare lattacco
asmatico
Asma Professionale
Composto Categoria a rischio
Diisocianati Verniciatori, conciatori, chimici
Acari delle derrate Fornai, pasticceri
Formaldeide, gluteraldeide Infermieri, chimici
Polveri di legno Falegnami
Metalli (cromo, nichel) Saldatori, galvanisti
Anidridi Plasticisti
Penicilline Industria farmaceutica
Persolfati, coloranti Parrucchieri, estetisti
Derivati epidermici di animali Veterinari, allevatori, stabularisti
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Fisiopatologia dellasma
Infiammazione bronchiale
Disfunzione muscolo liscio
Infiltrazione/attivazione di cellule
infiammatorie Edema della mucosa Proliferazione
cellulare Danno epiteliale Ispessimento della
membrana basale
Broncocostrizione Iperreattività Iperplasia Libera
zione di mediatori infiammatori
Sintomi \ esacerbazioni
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FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLASMA

• FARMACI per LA PROFILASSI e il TRATTAMENTO DELLA
  FLOGOSI
• CROMONI
• XANTINE
• ANTILEUCOTRIENI
• GLUCOCORTICOIDI

• FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLA IPERATTIVITA
  BRONCHIALE
• AGONISTI RECETTORI ß2
• ANTIMUSCARINICI
• XANTINE

FARMACI BIOLOGICI
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OBIETTIVI DELLA Terapia farmacologica

• Farmaci di fondo
• Consentono di ottenere e mantenere il controllo
  dellasma persistente e devono essere assunti
  quotidianamente e per un lungo periodo di tempo
• Glucocorticoidi per via inalatoria e/o sistemica
• ß2- agonisti a lunga durata di azione (via
  inalatoria e per os)
• Sodio cromoglicato
• Nedocromile sodico
• Teofillina a lento rilascio
• Antileucotrienici
• Farmaci sintomatici
• Consentono di alleviare la broncocostrizione e i
  sintomi acuti che laccompagnano.
• ß2-agonisti ad azione rapida (via inalatoria)
• ß2- agonisti orali a breve durata di azione
• Anticolinergici (via inalatoria)
• Teofillina a breve durata di azione
• Glucocorticoidi sistemici

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Corticosteroidi
REGOLANO IL METABOLISMO GLICIDICO, PROTEICO,
LIPIDICO E IDROMINERALE. SI DIVIDONO IN
MINERALCORTICOIDI
GLUCOCORTICOIDI
Servono per mantenere lOMEOSTASI dellorganismo
e vengono secreti in condizioni di stress, o in
risposta allassunzione di cibo.
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REGOLAZIONE BIOSINTETICA
SONO ORMONI STEROIDEI SINTETIZZATI DALLA
CORTICALE DEL SURRENE A PARTIRE DAL
COLESTEROLO. La concentrazione plasmatica di
corticosteroidi ha un ritmo circadiano è alta al
mattino e si abbassa la sera-notte.
I glucocorticoidi sono sotto linfluenza di
ormoni peptidici secreti dallipotalamo e
dallipofisi
I mineralcorticoidi sono sotto linfluenza
dellangiotensina II prodotta per opera della
renina dall angiotensinogeno
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rECETTORI ormoni steroidei
Il recettore degli ormoni steroidei appartiene
alla famiglia dei recettori nucleari. E una
struttura dimerica normalmente complessata a
proteine che inibiscono la sua interazione con il
DNA.
Il legame con lagonista provoca una
modificazione conformazionale che causa il
distacco delle proteine inibitorie e consente la
formazione del complesso recettore-DNA polimerasi
che lega il promotore di geni specifici
11
MECCANISMO DAZIONE COME ANTINFIAMMATORI
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EFFETTI UTILI NEL TRATTAMENTO DELLASMA
Controllo degli eosinofili (diminuita produzione
del midollo osseo, ridotta produzione
tessutale) Riducono ledema per riduzione della
permeabilità vasale e per inibizione del rilascio
di prostaglandine e leucotrieni. Diminuita
trascrizione di citochine, fattori di crescita
(GM-CSF, SCF), chemochine, iNOS, COX-2, PLA2,
molecole di adesione. Aumentata trascrizione di
lipocortina, recettori ß2, IKB, IL-1R2
(recettore decoy)
Recettore decoy Sono recettori presenti in
forma tronca priva del dominio intracellulare Son
o recettori silenti, incapaci di trasdurre il
segnale, possono essere secreti ed entrare in
competizione con i rispettivi recettori completi
per il legame con lagonista. Una delle forme
più antiche di questa famiglia è la Acetylcholine
binding protein (ABP) che viene secreta nelle
sinapsi colinergiche di alcune lumache dove
contribuisce a modulare la sinapsi colinergica.
13
MINERALCORTICOIDI
NATURALI Agiscono sui tubuli renali promuovendo
il riassorbimento di Na e H2O dal liquido
tubulare al plasma e leliminazione di K, H e
Ca2. Diminuzione dellassorbimento intestinale
di Ca 2---gtipocalemia
ALDOSTERONE
SEMISINTETICI Utilizzati nel trattamento del
morbo di Addison (per OS).
FLUDROCORTISONE
ANTAGONISTI Legano i recettori dellaldosterone
e provocano diuresi con maggior escrezione di
sodio e ritenzione di potassio
SPIRONOLATTONE
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GLUCOCORTICOIDI

• NATURALI

CORTISONE
CORTISOLO
Impiego terapeutico

• Terapia sostitutiva
• Terapia antiflogistica
• a) Uso topico pruriti, eczemi, psoriasi.
• b) Uso sistemico
• -malattie del collagene artrite
  reumatoide, lupus eritematosus.
• -malattie allergiche febbre da fieno,
  orticaria, shock anafilattico,
• asma
  bronchiale.
• -malattie dellintestino coliti
  ulcerose, malattia di Crohn.

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• PROFARMACI (precursori di CORTISONE E CORTISOLO)

R CH3 IDROCORTISONE ACETATO
R
IDROCORTISONE CIPIONATO Insolubile in acqua,
lento assorbimento nel tratto GI. Azione
prolungata
IDROCORTISONE SUCCINATO Solubile in acqua,
utilizzato per somministrazioni EV o IM in
emergenza
R

• DERIVATI DELTA CORTICOIDI

Aumentata attività glucocorticoide - Inalterata
quella mineralcorticoide
PREDNISOLONE 4 volte più attivo come
glucocorticoide. Effetto mineralcorticoide non
aumentato
PREDNISONE Antireumatico e antiallergico Minori
effetti collaterali
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• DELTA CORTICOIDI (sostituzione in posizione 6)

METIL PREDNISOLONE
FLUPREDNISOLONE

• DELTA CORTICOIDI (SOSTITUZIONE IN POSIZIONE 9a)

FLUDROCORTISONE
Lintroduzione di un atomo di F potenzia
lattività glucocorticoide (11 volte) e
mineralcorticoide (300-800 volte)
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• DELTA CORTICOIDI (SOSTITUZIONE IN POSIZIONE 9a
  e 16a/ß)

TRIAMCINOLONE
TRIAMCINOLONE acetonide
Laumento dellattività mineralcorticoide (per F
in 9a) viene controbilanciato dallintroduzione
dellOH in 16a
DESAMETASONE
BETAMETASONE
Controindicazioni eccessivo appetito, aumento di
peso, gonfiore e dilatazione addominale.
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Glucocorticoidi per via intranasale e inalatoria
Diversa affinità recettoriale fluticasone 18
volte più affine del desametasone, la budesonide
12 volte.
FLUNISOLIDE
BUDESONIDE
MOMETASONE FUROATO
FLUTICASONE PROPIONATO
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Glucocorticoidi per via inalatoria -
Farmacocinetica
Biodisponibilità totale Il 100 della quota
che raggiunge il polmone viene assorbito.
Biodisponibilità orale dipende dal metabolismo di
primo passaggio il beclometasone ha la
biodisponibilità più elevata (25), mentre il
fluticasone non ha biodisponibilità
orale. Metabolismo tutti i GC sono
metabolizzati a livello epatico. Distribuzione
fluticasone e beclometasone hanno volume di
distribuzione più ampio della budesonide ? buona
penetrazione nel tessuto delle vie
aeree. Emivita il fluticasone ha emivita
plasmatica di 8 ore, mentre lemivita a livello
delle vie aeree è di 14 ore. Dopo linalazione
lemivita non è controllata dal metabolismo
epatico, ma è controllata dallassorbimento
polmonare. Coniugazione ai lipidi I GC che
possiedono un gruppo idrossilico in posizione 21
(es. budesonide) possono essere esterificati
dagli acidi grassi presenti nel polmone, formando
un coniugato lipidico che non viene assorbito dal
circolo sistemico. La coniugazione aumenta il
tempo di permanenza dei GC coniugati nel polmone
il legame è idrolizzato a livello polmonare e il
GC viene rilasciato lentamente a livello locale.
ll coniugato si comporta come una forma depot.
20
(No Transcript)
21
Glucocorticoidi per via inalatoria - INDICAZIONI

• I soggetti asmatici che necessitano di un
  trattamento con agonisti adrenergici per quattro
  o più volte alla settimana sono considerati i
  candidati per la terapia cortisonica inalatoria.
  
• Trattamento dellasma cronico da quello lieve
  persistente a quello
• grave persistente.
• Nei pazienti con asma grave o moderato
• si consiglia di iniziare con una
• dose elevata che può essere ridotta
  successivamente.

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Glucocorticoidi per via SISTEMICA- INDICAZIONI

• nelle riacutizzazioni degli attacchi asmatici
  gravi
• Nel trattamento di emergenza per un attacco di
  asma grave, le linee guida raccomandano luso di
  GC (prednisolone, metilprednisolone) per OS o EV
  associati alla terapia con broncodilatatori. La
  via orale e quella endovenosa differiscono per la
  rapidità di insorgenza delleffetto.
• La biodisponibilità del prednisolone è quasi
  equivalente per entrambe le vie e la
  somministrazione per via orale raggiunge il picco
  in meno di 1 ora.
• Indicazioni della via endovenosa pazienti
  intubati, vomito, alterazioni assorbimento.
• Nelle prime 48 ore si inizia con un dosaggio di
  120-180 mg frazionati in 3-4 dosi, si continua
  con 30-80 mg pro die per un periodo variabile da
  3 a 14 giorni.
• Alla sospensione del trattamento si continua con
  GC per via inalatoria.

23
(No Transcript)
24
GLUCOCORTICOIDI ALTRI USI TERAPEUTICI

• Patologie endocrine
• Terapia sostitutiva dellinsufficienza
  surrenalica primaria e secondaria (Morbo di
  Addison)
• Patologie non endocrine
• Malattie reumatiche (Lupus eritematoso
  sistemico, poliartrite nodosa, artrite a cellule
  giganti, osteoartrite, artrite reumatoide,
  sindromi vasculitiche, endocardite reumatica)
• Malattie allergiche
• Malattie renali (Sindrome nefrotica,
  glomerulonefrite membranosa e membrano-proliferati
  va)
• Malattie infettive (Polmonite da Pneumocystis
  carinii, meningite da H. influenzae tipo B)
• Malattie cutanee (Dermatosi su base allergica)
• Malattie oculari (iriti, uveiti)
• Malattie gastrointestinali (Colite ulcerosa
  cronica, Malattia di Crohn)
• Malattie epatiche (Epatite cronica su base
  autoimmune attiva)
• Malattie neoplastiche (Leucemia linfatica acuta,
  linfoma) e come antiemetici in associazione alla
  chemioterapia antineoplastica
• Come immunodepressori (profilassi del rigetto
  del trapianto di organi)
• Edema cerebrale (Neoplasie, parassiti, traumi e
  accidenti vascolari?)
• Altre malattie (Sarcoidosi, trombocitopenia,
  anemia emolitica su base autoimmune, stroke e
  lesioni del m. spinale, trapianti dorgano)
• In ostetricia per accelerare la maturazione del
  polmone in caso di parto prematuro.

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GLUCOCORTICOIDI REAZIONI AVVERSE
Sindrome di Cushing

• PER VIA INALATORIA
• Candidosi orofaringea
• Disfonia (50)
• Ritardo nella velocità della crescita (nei
  bambini)

• PER VIA SISTEMICA
• Patologie infettive
• Lesioni alla mucosa gastrica (ulcere peptiche non
  indotte direttamente)
• Ritenzione idrica
• Effetto iperglicemizzante
• Osteoporosi (ridotto assorbimento intestinale di
  calcio)
• Effetti oftalmici (cataratta nei pazienti affetti
  da artrite reumatoide)
• Effetti sul SNC (euforia, insonnia)

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GLUCOCORTICOIDI SOPPRESSIONE FUNZIONE
CORTICOSURRENALICA
La somministrazione prolungata di un derivato
cortisonico comporta la soppressione della
funzione corticosurrenalica. La sospensione
della terapia deve quindi avvenire in maniera
graduale. Sono in genere necessari 2-3 mesi per
il ripristino della funzione ipofisaria mentre la
produzione di cortisolo può richieder fino a 6-9
mesi prima di tornare alla normalità. Linterruzi
one troppo rapida può comportare una
recrudescenza ed una maggiore intensità dei
sintomi di malattia
27
REGOLAZIONE DEL TONO BRONCHIALE
28
AGONISTI ADRENERGICI
29
MECCANISMO DAZIONE DEI ß2-AGONISTI
30
EFFETTI FARMACOLOGICI DEI ß2-AGONISTI
Nellalbero bronchiale

• Inducono broncodilatazione mediante attivazione
  diretta dei recettori ß2-adrenergici sulla
  muscolatura liscia

• Prevengono il rilascio di mediatori da parte dei
  mastociti

• Riducono la permeabilità capillare e, quindi, la
  comparsa di edema della mucosa bronchiale dopo
  esposizione a mediatori come listamina

• Aumentano la clearance muco-ciliare

• Riducono la neurotrasmissione colinergica
  attivando recettori presinaptici ß2 che
  inibiscono il rilascio di acetilcolina.

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• ß2-agonisti come farmaci di fondo
• ß2-agonisti per via inalatoria a lunga durata di
  azione (formoterolo salmeterolo)
• ß2-agonisti orali a lunga durata di azione
  (formulazioni a lento rilascio di salbutamolo,
  terbutalina e bambuterolo)
• ß2-agonisti come farmaci sintomaticI
• ß2-agonisti per via inalatoria a rapida
  insorgenza e a breve durata di azione
  (bitolterolo, terbutalina, fenoterolo,
  pirbuterolo, reproterolo, salbutamolo)
• ß2-agonisti per via orale a breve durata di
  azione (salbutamolo, terbutalina e
  metaproterenolo)

32
(No Transcript)
33
Agonisti a breve durata di azione assunti per
via inalatoria bitolterolo, terbutalina,
fenoterolo, pirbuterolo, reproterolo,
salbutamolo Si dissociano rapidamente dai
recettori Leffetto inizia da 1 a 5 min dopo la
somministrazione e dura da 3 a 6 ore. Vengono
bene assorbiti a livello polmonare ed eliminati
nelle urine in forma immodificata o
coniugata. Somministrazione orale picco di
azione dopo qualche ora. La durata di azione è
maggiore (da 4 a 8 ore). Agonisti a lunga
durata di azione Salmeterolo xinafoato (Arial).
Formoterolo (Foradil) Linalazione del
salmeterolo produce una broncodialatazione che
persiste per più di 12 ore. E altamente
lipofilo, si dissocia lentamente dai recettori.
Sono bene assorbiti a livello polmonare e
intestinale. Il formeterolo viene metabolizzato
in glicuronide ed eliminato per i due terzi con
le urine. Il salmeterolo viene idrolizzato ed
eliminato con le feci
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LA TERAPIA CRONICA CON ß2 AGONISTI DETERMINA
DOWN-REGULATION RECETTORIALE CON ABITUDINE O
SUBSENSIVITÀ
TOLLERANZA NEL TRATTAMENTO CRONICO DELLASMA CON
ß-AGONISTI Andamento nel tempo delle
riacutizzazioni dellasma in pazienti trattati
con ß-agonisti solo al bisogno o in modo regolare
(adattato da Taylor D.R. et al., Thorax 1993
48134).
35
EFFETTI COLLATERALI DEI ß2-AGONISTI

• Effetti cardiovascolari tachicardia e
  palpitazioni
• Tremore muscolare per attivazione dei recettori
  ß2
• sulla muscolatura scheletrica
• Effetti metabolici

• ipokaliemia (aritmie)
• iperglicemia
• aumento corpi chetonici e lattati
• nel plasma.

36
(No Transcript)
37
TEOFILLINA(AMINOMAL)

• E una dimetilxantina, alcaloide derivato dalle
  foglie della Thea sinensis.
• Ha bassa idrosolubilità che viene aumentata
  complessandola con altri
• composti. Teofillina etilendiamina (11) ?
  aminofillina
• Meccanismo dazione
• 1) Inibisce le fosfodiesterasi con accumulo di
  cAMP e cGMP
• 2) E un antagonista competitivo dei recettori
  delladenosina (A2B).
• Ladenosina può provocare broncocostrizione nei
  soggetti asmatici e potenziare la liberazione di
  mediatori dai mastociti polmonari in seguito a
  stimolo immunologico
• 3) Aumenta la secrezione di adrenalina a
  livello midollare
• 4) Interferisce con lingresso di calcio o con
  il rilascio dai depositi intracellulari delle
  cellule muscolari lisce
• Altri meccanismi non broncodilatanti
• Aumenta la secrezione di IL-10, un potente
  inibitore dellinfiammazione di natura allergica
• Riduce il numero dei linfociti T attivati a
  livello delle vie aeree
• Inibisce la chemiotassi degli eosinofili a
  livello delle vie aeree
• Attiva la deacetilasi istonica nel nucleo e
  pertanto riduce la trascrizione di diversi geni
  pro-infiammatori.

38
EFFICACIA DI AMINOFILLINA E ß-AGONISTI NEL
TRATTAMENTO DELLASMA ACUTO
Laminofillina risulta meno efficace di entrambi
i ß-agonisti da soli e non migliora lefficacia
di questi ultimi se data in associazione.
Attualmente ha un ruolo di secondo piano per il
basso indice terapeutico e per la necessità di
monitorare i livelli plasmatici
(5-15µg/ml). UTILIZZO PRINCIPALE Controllo
della sintomatologia notturna (formulazioni a
lento rilascio glucocorticoidi e salmeterolo
più efficaci).
39
SPETTRO DELLE REAZIONI AVVERSE ALLA TEOFILLINA IN
FUNZIONE DELLA CONC PLASMATICA E DELL ASSUNZIONE
DI ß2-AGONISTI
La tossicità è generalmente conseguente a
somministrazioni ripetute per via orale o
parenterale gt20 µg/ml

• Vertigini, Cefalea, Nausea, Vomito
• Tachicardia
• Dolore precordiale
• Ipotensione
• Agitazione
• Pirosi e dolore epigastrico
• Accentuazione reflusso gastroesofageo

Liniezione ev rapida di dosi terapeutiche di
aminofillina (500 mg) può provocare morte
improvvisa dovuta ad aritmie cardiache. Deve
essere somministrata lentamente in 20-40 min per
evitare cardiotossicità
40
ANTAGONISTI DEI RECETTORI MUSCARINICI
Antagonisti recettori muscarinici, privi di
effetti centrali (anticolinergici
quaternari). La broncodilatazione (da blocco M1
e M3 ) si sviluppa più lentamente ed è meno
intensa di quella prodotta dagli agonisti
adrenergici. Possono bloccare anche gli M2
presinaptici con aumento del rilascio di ACh
41

• ipratropio
• La risposta è variabile, dipende da differenze
  nel tono parasimpatico e dal diverso contributo
  della via colinergica ai sintomi.
• La terapia combinata con ipratropio e agonisti
  adrenergici determina una broncodilatazione
  maggiore e più prolungata e dovrebbe essere
  considerata nel trattamento acuto delle gravi
  crisi asmatiche. Si somministra per via
  inalatoria.
• Associazioni ipratropio fenoterolo (Duovent)
• TIOTROPIO
• Analogo strutturale dellipratropio, approvato
  per il trattamento della COPD e dellenfisema. Ha
  alta affinità per i recettori muscarinici M1 e
  M3.
• A differenza dellipratropio, si dissocia dai
  recettori M3 molto lentamente ?
  monosomministrazione per via inalatoria
• Gli effetti insorgono più lentamente rispetto
  allipratropio e allossitropio ma persistono per
  24 ore

42
I farmaci somministrati topicamente utilizzano
inalatori con o senza spaziatore
43
EFFETTO BRONCODILATATORE DI ALBUTEROLO E
IPRATROPIO Risposta di 25 pazienti asmatici ad
una dose di Albuterolo per inalazione (200mg) ed
Ipratropio (40mg) per inalazione (adattato da
Ruffin R.E. et al., J. Allergy. Clin. Immunol.
1977 59136).
44
Il sodio cromoglicato è il sale bisodico
dellacido cromoglicico Il nedocromil sodico è un
derivato della piranochinolina. Sono sali poco
solubili Sono somministrati per via inalatoria
per prevenire lasma indotto da allergeni e da
esercizio fisico. Non sono broncodilatatori
45
Indicazioni dei cromoni Terapia dellasma
lieve-moderato per prevenire le crisi asmatiche
(profilassi, soprattutto nel bambino per la
scarsa tossicità). Sono inefficaci nella
broncocostrizione in atto. Applicazione topica
su mucosa nasale e congiuntivale nella profilassi
della rinite e congiuntivite allergica Effetti
collaterali Sono ben tollerati. Effetti
collaterali rari e di lieve entità comprendono
Irritazione della gola - Tosse - Secchezza
delle fauci Senso di costrizione toracica Gusto
amaro (nedocromil) - Dermatiti, miositi,
gastroenteriti
46
ANTILEUCOTRIENICI

• Riducono linfiltrazione di eosinofili nella
  mucosa respiratoria di pazienti asmatici
• Riducono il numero di eosinofili nel sangue
  periferico di pazienti asmatici
• Riducono la capacità dei linfociti di produrre
  citochine, chemochine e GM-CSF cruciali per la
  maturazione midollare, reclutamento e
  sopravvivenza degli eosinofili
• Azione antinfiammatoria e immunoregolatoria

47
SINTESI e AZIONI DEI LEUCOTRIENI

• Aumentano la permeabilità vasale
• Aumentano la chemiotassi delle cellule
  infiammatorie (eosinofili)
• Inducono broncocostrizione

48

• Antagonisti competitivi dei recettori per i
  cisteinil-leucotrieni
• Inibitori della 5-lipossigenasi

49

• Farmacocinetica degli antileucotrieni
• Biodisponibilità orale 70-90
• Tempo al picco 3 ore (zafirlukast)
• Legame PP 95-99
• Metabolismo epatico.
• Zafirlukast metabolizzato da CYP2C9 metaboliti
  escreti con le feci. Emivita 10 ore.
• Montelukast metabolizzato da CYP3A4 e CYP2C9.
  Emivita 3-6 ore.
• Zileuton è anche coniugato. Emivita breve 2-3 ore
• Effetti collaterali
• Sono farmaci ben tollerati
• Zafirlukast cefalea, nausea, diarrea, reazioni
  cutanee di ipersensibilità, edemi, tremori,
  secchezza delle fauci. Reazioni allergiche anche
  con montelukast.
• Zileuton Rischio di trombosi (iperproduzione
  di TXA2) aumento degli enzimi epatici nei primi
  due mesi di terapia

50
MONTELUKAST E ASMA CRONICO
Effetto del Montelukast, antagonista al recettore
dei leucotrieni D4, sul FEV1 di pazienti affetti
da asma cronico (adattato da Reiss T.F. et al.,
J. Allergy. Clin. Immunol. 1996 98528).
51
EFFICACIA DEGLI INIBITORI DEI LEUCOTRIENI
NELLASMA
Effetti dello Zileuton, inibitore della sintesi
dei leucotrieni e dello Zafirlukast, antagonista
del recettore LTD4, sul FEV1 in pazienti con
asma medio-moderato. Entrambi mostrano un effetto
statisticamente significativo rispetto al placebo
(adattato da Israel E. et al., Ann. Inter. Med.
1993 1191059 e Spector S.L. et al., Am. J.
Respir. Crit. Care. Med. 1994 150618).
52
FARMACI BIOLOGICI NEL TRATTAMENTO DELLASMA
53

• TERAPIA anti-IGE
• OMALIZUMAB (Xolair)
• E un anticorpo monoclonale ricombinante contro
  IGE.
• Omalizumab neutralizza le IGE libere nel plasma
  formando complessi IGE-anti IGE ad elevata
  affinità. IGE legato allanticorpo non può
  legarsi ai recettori presenti sui mastociti e sui
  basofili ? prevenzione della reazione allergica

Farmacocinetica Somministrazione sc ogni 2-4
settimane Biodisponibilità 60 Tempo al picco
massimo 6-7 giorni Emivita 26 giorni
Eliminazione del complesso omalizumab-IGE
sistema reticolo-endoteliale epatico
Impiego nellasma E indicato negli adulti e
negli adolescenti (gt 12 anni) per il trattamento
dellasma persistente moderato-grave causato da
allergeni (acari, pelo di animali) non
controllato con gli steroidi per via inalatoria.