La douleur neuropathique et son approche mdicamenteuse

1
La douleur neuropathique et son approche
médicamenteuse

• Aline Boulanger
• 25 mai 2005

2
Objectifs

• Identifier les cibles thérapeutiques pour le
  traitement de la douleur neuropathique

3
Objectifs

• Identifier les cibles thérapeutiques pour le
  traitement de la douleur neuropathique
• Décrire larsenal thérapeutique utilisé pour le
  traitement de la douleur neuropathique

4
Objectifs

• Identifier les cibles thérapeutiques pour le
  traitement de la douleur neuropathique
• Décrire larsenal thérapeutique utilisé pour le
  traitement de la douleur neuropathique
• Connaître les règles générales de prescription
  des co-analgésiques

5
Objectifs

• Identifier les cibles thérapeutiques pour le
  traitement de la douleur neuropathique
• Décrire larsenal thérapeutique utilisé pour le
  traitement de la douleur neuropathique
• Maîtriser les règles générales de prescription
  des co-analgésiques

6
Douleur neuropathique

• Douleur générée par
• Dommage ou dysfonction dune fibre nerveuse

7
3 mécanismes physiopathologiques

• 1. Sensibilisation périphérique
• Réaction inflammatoire
• Activité spontanée des nerfs périphériques
• Canaux sodiques

8
3 mécanismes physiopathologiques

• 2. Sensibilisation centrale
• Canaux Ca
• Récepteurs NMDA

9
3 mécanismes physiopathologiques

• 3. Diminution de lactivité inhibitrice
  descendante
• Agents modulant le gaba
• Agents modulant la sérotonine-noradrénaline
• Opioïdes
• Agents alpha-2 agonistes centraux

10
Objectifs

• Identifier les cibles thérapeutiques pour le
  traitement de la douleur neuropathique
• Décrire larsenal thérapeutique utilisé pour le
  traitement de la douleur neuropathique
• Maîtriser les règles générales de prescription
  des co-analgésiques

11
Médication

• Antidépresseurs
• Anticonvulsivants
• Opioïdes
• Bloqueurs NMDA
• Agents gaba
• Agonistes alpha-2 centraux
• Anti-arythmiques
• Cannabinoïdes
• Agents topiques

12
Anti-dépresseurs

• Inhibition de la recaptation de la sérotonine et
  de la noradrénaline
• voies inhibitrices descendantes
• Inhibition des récepteurs NMDA (tricycliques)
  sensibilisation centrale
• Bloqueurs des canaux sodiques (tricycliques)
  sensibilisation périphérique

13
Anti-dépresseurs tricycliques

• Amitriptyline (Elavil)
• Nortriptyline (Aventyl)
• Désipramine (Norpramin)

25-150 mg/j HS
Effet analgésique -plus rapide -à de plus
petites doses que leffet antidépresseur
14
Autres

• Paroxétine (Paxil)
• Citalopram (Celexa)
• Venlafaxine (Effexor)
• Mirtazapine (Remeron)
• Bupropion (Wellbutrin)

Effet analgésique à des doses anti-dépressives Gén
éralement moins efficace que les tricycliques
15
Tramadol

• Antidépresseur et agent opioïde
• Utilisé en Europe et EU
• Mise en marché prochaine au Canada

16
Médication

• Antidépresseurs
• Anticonvulsivants
• Opioïdes
• Bloqueurs NMDA
• Agents gaba
• Agonistes alpha-2 centraux
• Anti-arythmiques
• Cannabinoïdes
• Agents topiques

17
Anti-convulsivants

• Bloquent les canaux sodiques (sensibilisation
  périphérique)
• Carbamazépine, lamotrigine, phénytoïn,
  topiramate, oxcarbazépine
• Bloquent les canaux calciques (sensibilisation
  centrale)
• Gabapentine, prégabaline, lévétiracétam
• Augmentent laction GABA (voies inhibitrices
  descendantes)
• Acide valproïque, clonazépam, topiramate

18
Gabapentine (Neurontin)

• Agit en modulant une sous-unité du canal calcique
• Dosage
• Dosage de départ 300-900 mg/j
• Administration TID
• Augmenter de 300 mg/sem
• Dosage habituel 1800-3000
• Dose maximale 6000 mg/jour ??
• Absorption via un transport actif saturable

19
Gabapentine (Neurontin)

• Métabolisme aucun
• Élimination rénale pure dosage selon la
  fonction rénale
• Bilan sanguin aucun
• Tolérance très bonne
• Effets secondaires faibles
• Interactions médicamenteuses lait de mg
• A larrêt sevrer lentement chez la personne agée

20
Autres

• Carbamazépine (Tégrétol)
• Toxicité hépatique/hématologique
• Acide valproïque (Épival)
• Toxicité hépatique
• Phénytoïn (Dilantin)
• Toxicité hépatique/hématologique
• Lamotrigine (Lamictal)
• Toxicité cutanée

• Topiramate (Topamax)
• Glaucome
• Acidose métabolique
• Oxcarbazépine (Trileptal)
• Lévétiracétam (Keppra)
• Lyrica (Prégabaline)

21
Autres

• Carbamazépine (Tégrétol)
• Toxicité hépatique/hématologique
• Acide valproïque (Épival)
• Toxicité hépatique
• Phénytoïn (Dilantin)
• Toxicité hépatique/hématologique
• Lamotrigine (Lamictal)
• Toxicité cutanée

• Topiramate (Topamax)
• Glaucome
• Acidose métabolique
• Oxcarbazépine (Trileptal)
• Lévétiracétam (Keppra)
• Lyrica (Prégabaline)

22
Autres

• Carbamazépine (Tégrétol)
• Toxicité hépatique/hématologique
• Acide valproïque (Épival)
• Toxicité hépatique
• Phénytoïn (Dilantin)
• Toxicité hépatique/hématologique
• Lamotrigine (Lamictal)
• Toxicité cutané

• Topiramate (Topamax)
• Glaucome
• Acidose métabolique
• Oxcarbazépine (Trileptal)
• Lévétiracétam (Keppra)
• Lyrica (Prégabaline)

23
Autres

• Carbamazépine (Tégrétol)
• Toxicité hépatique/hématologique
• Acide valproïque (Épival)
• Toxicité hépatique
• Phénytoïn (Dilantin)
• Toxicité hépatique/hématologique
• Lamotrigine (Lamictal)
• Toxicité cutané

• Topiramate (Topamax)
• Glaucome
• Acidose métabolique
• Oxcarbazépine (Trileptal)
• Lévétiracétam (Keppra)
• Lyrica (Prégabaline)

24
Autres

• Carbamazépine (Tégrétol)
• Toxicité hépatique/hématologique
• Acide valproïque (Épival)
• Toxicité hépatique
• Phénytoïn (Dilantin)
• Toxicité hépatique/hématologique
• Lamotrigine (Lamictal)
• Toxicité cutané

• Topiramate (Topamax)
• Glaucome
• Acidose métabolique
• Oxcarbazépine (Trileptal)
• Lévétiracétam (Keppra)
• Lyrica (Prégabaline)

25
Médication

• Antidépresseurs
• Anticonvulsivants
• Opioïdes
• Bloqueurs NMDA
• Agents gaba
• Agonistes alpha-2 centraux
• Anti-arythmiques
• Cannabinoïdes
• Agents topiques

26
Opioïdes

• Fausse impression les opiacés ne peuvent
  soulager les douleurs neurogènes
• Réalité nécessite de plus hautes doses, au
  dépend deffets secondaires

27
Opioïdes

• Mépéridine
• D-méthadone
• Aniléritine
• Lévorphanol
• Propoxyphène
• Oxycodone
• Fentanyl

Bloqueur NMDA
28
Médication

• Antidépresseurs
• Anticonvulsivants
• Opioïdes
• Bloqueurs NMDA
• Agents gaba
• Agonistes alpha-2 centraux
• Anti-arythmiques
• Cannabinoïdes
• Agents topiques

29
Récepteurs NMDA
Activation Rôle dans le maintien de la douleur
neuropathique Rôle dans lapparition de la
tolérance aux opiacés
Inhibition Améliore la douleur
neuropathique Diminue la tolérance aux opiacés
30
Inhibiteurs des récepteurs NMDA

• MgCPCAntiglycinesPolyaminesNOS inhibiteurs

• Anti-dynorphineCCKAnti NPFFMK 801

31
Inhibiteurs des récepteurs NMDA

• D-méthadoneDextrométorphanDextorphanKétamine

• AmantadineMémentineAgents halogénésPenthotalN2
  O

32
Médication

• Antidépresseurs
• Anticonvulsivants
• Opioïdes
• Bloqueurs NMDA
• Agents gaba
• Agonistes alpha-2 centraux
• Anti-arythmiques
• Cannabinoïdes
• Agents topiques

33
Agents Gaba

• Augmente les courants Cl-
• Anticonvulsivants Phénytoïn, Topiramate
• Benzodiazépine Clonazépam
• Augmente la synthèse/relâche
• Lamotrigine, topiramate, acide valproïque
• Stimule les interneurones (via 5HT)
• Carbamazépine

34
Benzodiazépines

• Classique Rivotril
• Dosages 0,5 mg HS ad 2 mg TID
• Intérêt renaissant pour les douleurs dorigine
  centrale?

35
Baclofen (Liorésal)

• Deuxième choix pour la névralgie du trijumeau en
  France
• Dosage 5 mg bid ad 10-20 mg tid
• Effets secondaires fréquents

36
Médication

• Antidépresseurs
• Anticonvulsivants
• Opioïdes
• Bloqueurs NMDA
• Agents gaba
• Agonistes alpha-2 centraux
• Anti-arythmiques
• Cannabinoïdes
• Agents topiques

37
Clonidine (Catapres)

• Dosage 0.1 mg hs, ad bid-tid
• Effets secondaires somnolence et hypotension
• Métabolisme hépatique en partie
• Excrétion 30 urines, 20 selles
• Tolérance usage limité chez les personnes âgées

38
Tizanidine (Zanaflex)

• Relaxant musculaire action centrale
• Effets secondaires hypotension
• Dosage 2 mg hs, augmenter de 2 mg à la fois ad
  max 36 mg/jour en 2-3 doses.
• Toxicité hépatique bilan hépatique à faire
  (pré, 1, 3 et 6 mois ad doses stables puis
  périodiquement)

39
Médication

• Antidépresseurs
• Anticonvulsivants
• Opioïdes
• Bloqueurs NMDA
• Agents gaba
• Agonistes alpha-2 centraux
• Anti-arythmiques
• Cannabinoïdes
• Agents topiques

40
Mexilétine (Mexitil)

• Bloqueur des canaux sodiques
• Dosage 100 mg die-bid ad 200-300 mg tid
• Tolérance variable
• Effets secondaires arythmies
• Contre-indications blocs de conduction
• On recommande une consultation en cardiologie
  chez les patients à risques

41
Médication

• Antidépresseurs
• Anticonvulsivants
• Opioïdes
• Bloqueurs NMDA
• Agents gaba
• Agonistes alpha-2 centraux
• Anti-arythmiques
• Cannabinoïdes
• Agents topiques

42
Cannabinoïdes et douleur

• 2 types de récepteurs CB1 et CB2
• Essais cliniques effet analgésie dans tous les
  modèles testés
• Douleur aiguë
• Douleur chronique
• Douleur neuropathique
• Douleur viscérale
• Douleur cancéreuse

43
Cannabinoïdes et douleur

• 3 cannabinoïdes sur le marché
• Nabilone (Césamet)
• Dronabinol (Marinol)
• THC Cannabidiol (Sativex)

44
Médication

• Antidépresseurs
• Anticonvulsivants
• Opioïdes
• Bloqueurs NMDA
• Agents gaba
• Agonistes alpha-2 centraux
• Anti-arythmiques
• Cannabinoïdes
• Agents topiques

45
Formulations topiques

• Capsaïcine
• Xylocaïne
• Kétamine
• Nitroglycérine
• Anti-dépresseur

46
Crème de Xylocaïne 10

• Substitut du Lidoderm 5
• Xylocaïne poudre 10 g
• Base glaxal 90 g
• Application locale q 2-4 fois par jour

47
Objectifs

• Identifier les cibles thérapeutiques pour le
  traitement de la douleur neuropathique
• Décrire larsenal thérapeutique utilisé pour le
  traitement de la douleur neuropathique
• Maîtriser les règles générales de prescription
  des co-analgésiques

48
Lequel choisir?

• Difficulté
• Incapable au plan clinique de déterminer le
  mécanisme physiopathologique

49
Lequel choisir?

• Selon la description des symptômes
• Selon les effets secondaires de la molécule
• Le moins toxique
• Le moins dinteractions médicamenteuses

50
Comment débuter

• Débuter une molécule à la fois
• Titrage progressif
• Augmentation jusquà
• Soulagement
• Plafonnement
• Effets secondaires intolérables
• Inefficacité

51
Si aucune aide avec une molécule

• Sevrer et débuter une nouvelle molécule agissant
  sur un autre site

52
Si on plafonne avec un agent

• Combiner avec une molécule ayant un mode daction
  différent

53
Si effets secondaires

• Mais bénéfices
• Garder la dose minimale bénéfique (ne causant pas
  deffets secondaires) et combiner avec une
  molécule ayant un mode daction différent

54
Que faire si patient soulagé?

• Garder la coanalgésie pour 6 mois à doses stables
• Puis sevrer une molécule à la fois
• Si échec du sevrage dune première molécule,
  tenter le sevrage dune deuxième ad 0 mg si
  possible
• Diminuer les dosages au minimum efficace pour un
  an puis tenter dautres diminutions.

55
Traitement général

• Taux succès?
• gt50 de soulagement
• lt50 des patients
• effets secondaires

56
5ième congrès international

• Médications de première ligne
• Antidépresseurs tricycliques
• Gabapentine
• Opioïdes
• Timbre de lidocaïne
• Tramadol

Dworkin, Arch Neurol, 2003, 60 1524-34
57
5ième congrès international

• Médications de deuxième ligne
• Les autres anticonvulsivants
• Lamotrigine
• Carbamazépine
• Les autres antidépresseurs
• Paroxétine
• Citalopram
• Bupropion
• Venlafaxine

• Les anticonvulsivants de deuxième génération
• Topiramate
• Lévétiracétam
• Oxcarbazépine
• Tiagabine
• Zonisamide

Dworkin, Arch Neurol, 2003, 60 1524-34
58
5ième congrès international

• Autres suggestions
• Capsaïcine
• Clonidine
• Dextrométorphan
• Mexilétine

Dworkin, Arch Neurol, 2003, 60 1524-34
59
Conclusions

• La douleur neurogène est un domaine de la
  médecine qui nécessite plus de recherche
• Des investigations sont nécessaires pour
  clarifier le lien
• Symptôme,
• mécanisme physiopathologie
• traitement

60
Conclusions

• Une variété de médicaments utilisés de façon
  empirique ont des  succès  relatifs
• Peu détudes randomisées existent
• Le traitement pour le moment vise lamélioration
  de la qualité de vie

61

• Questions