Gestion du traitement antir

1
Gestion du traitement antirétroviral chez les
personnes infectées par le VIH sur la base des
Recommandations du Groupe dexperts 2006, sous la
direction du Pr. Patrick Yeni
Diaporama réalisé par le laboratoire Gilead
Sciences GIL/096/08-06-C
2
Sommaire

• Épidémiologie de linfection par le VIH
• Traitement antirétroviral
• Infection par le VIH et procréation
• Résistance du VIH-1 aux antirétroviraux
• Pharmacologie des antirétroviraux
• Co-infection par le VIH et les virus des
  hépatites
• Complication des traitements anti-rétroviraux
• Prise en charge des situations dexposition au
  risque viral

3
Précisions préalables

• Certains chapitres du rapport de référence ne
  sont pas traités dans ce diaporama
• Suivi de ladulte infecté par le VIH
• Prise en charge des enfants et adolescents
  infectés par le VIH
• Primo-infection par le VIH
• Infections et cancers au cours de linfection par
  le VIH,
• Organisation des soins.

4
Épidémiologie de linfection par le VIH
5
Prévalence de linfection par le VIH en France

• En augmentation
• 3500 nouveaux cas/an
• 1700 décès / an
• Fin 2005 (estimation)
• 106 000 à 134 000 personnes infectées selon la
  méthode de calcul utilisée.
• Intervalle plausible 88 000 -185 000

6
Tendances

• 7000 nouveaux diagnostics en 2004
• Rapports sexuels principale source de
  contamination
• 55 par rapports hétérosexuels, 24 par rapport
  homosexuels
• Proportion dhommes 62
• ? proportion dhomosexuels contaminés de 36 à
  41 entre 2003 et 2005
• Personnes de nationalité dun pays dAfrique
  subsaharienne moitié des découvertes de
  séropositivité chez les personnes contaminées par
  rapports hétérosexuels. (majorité de femmes)
• Très faible proportion dusagers de drogues (2)
  depuis 2003

7
Patients débutant un 1er traitement

• Au 1er semestre 2005
• 51 CD4 lt 200/mm3 ou Stade SIDA
• 37 200 lt CD4 lt 350/mm3
• 12 CD4 gt 350/mm3

gt Prise en charge tardive de linfection
8
Répartitions des causes de morbidité sévères
(ANRS CO3 Aquitaine 2000-2004).
Cohorte Aquitaine portant sur 3863 patients
suivis entre 2000 et 2004 1186 hospitalisés
pour motif médical au moins une fois 1 854
hospitalisations
? Cirrhoses gt 60 de ces cas
9
Épidémiologie

• Recommandations du groupe
• Améliorer le taux dexhaustivité de la
  notification obligatoire
• Développer des stratégies pour un dépistage
  précoce (surtout chez hommes hétérosexuels,
  migrants , personnes gt 50 ans)
• Renforcer lapproche pluridisciplinaire du fait
  de la diversification de la morbidité et des
  causes de la mortalité.
• Atteindre lobjectif dun taux de CD4 gt 500/mm3
  chez tous les patients

• Points forts
• Dispositif Français de collecte et analyses des
  donnée épidémio unique au Monde
• Prévalence estimée entre 106 000 et 134000
  patients 7000 nvx cas de séro en 2004
• 50 des patients vus pour la 1ère fois à un stade
  avancé (SIDA ou CD4 lt 200/mm3)
• 65 des patients traités sont en succès
  virologique 4 en échec sévère
• Patients en succès avec CD4 gt 500/mm3 Survie
  identique à la population générale

10
Traitement antirétroviral
11
Objectifs du Traitement ARV

• Diminuer la morbidité et la mortalité de
  linfection par le VIH en restaurant un nombre de
  lymphocytes CD4 supérieur à 500/mm3 A
• En pratique, Réduction maximale de la réplication
  virale (CV lt 50 copies/ml), gt meilleure
  restauration immunitaire ? risque de sélection
  de virus résistants
• Rechercher la meilleure qualité de vie possible
  objectif à prendre en compte dans le choix dun
  traitement antirétroviral en 2006
• Facteurs prédictifs dune réponse virologique
  durable après linstauration dun 1er traitement
  ARV
• Puissance du traitement
• Niveau de CV et de LT CD4 à linitiation
• Observance
• Vitesse de réduction de CV après instauration du
  traitement

12
Quand débuter un traitement antirétroviral ?
Patients Recommandations de traitement Commentaires
Patients symptomatiques AIa (Infections opportunistes, autres affections Catégorie C, symptômes marqués ou récidivants cat B) Débuter le Ttt ARV le plus rapidement possible Tenir compte du traitement de linfection opportuniste qui peut parfois primer du fait des interactions éventuelles
Patients asymptomatiques lt 200 CD4/mm3 (ou lt 15) AIa Débuter le Traitement ARV sans délai
Patients asymptomatiques gt 350 CD4/mm3 AIIa Ne pas débuter de traitement ARV Ttt à envisager dans certaines circonstances (si CVgt100 000 cp/ml ou CD4lt 15)
Patients asymptomatiques 200 lt CD4 lt 350 /mm3 Débuter le traitement ARV AIIa Différer le traitement en cas darguments individuels, en particulier si risque dinobservance BIb
Dans tous les cas il est ESSENTIEL de Préparer
linstauration du traitement ARV au besoin par un
travail multidisciplinaire pour optimiser
ladhésion au traitement et aux soins AIII
13
Importance de lobservance

• Observance élément essentiel du succès
  thérapeutique et pour la prévention de la
  progression clinique.
• Niveau dobservance requis très élevé
• Observance lt 95 ??? risque déchappement
  virologique
• Pour un traitement en BID
• 95 dobservance moins dune erreur/sem (oubli
  de prise, non-respect des contraintes
  alimentaires, décalage de plusieurs heures)
• Déterminants de lobservance sont multiples
• Liès au traitement efficacité, Influence
  négative majeure des symptômes perçus et
  attribués au traitement par le patient, sur
  lobservance
• Liés au patient rythme de vie , pathologie
  associée (dépression, troubles digestifs,)
• Efficacité démontrée des interventions
  structurées destinées à améliorer lobservance
• Recommandations
• Évaluer la situation du patient de façon globale,
  linformer des objectifs du Ttt et des Effets
  indésirables
• Promouvoir la formation spécifique des équipes
  soignantes au soutien à lobservance

14
Par quel traitement ARV commencer ?

• Objectif
• Rendre la charge virale indétectable (lt 50 copies
  ARN VIH/ml) en 6 mois
• Test Génotypique
• Recommandé de réaliser un test génotypique de
  résistance lors du diagnostic de linfection par
  le VIH sinon le faire au moment de linitiation
  du 1er Ttt et fonder le choix du premier
  traitement en tenant compte de ces données

15
Choix dun premier traitement antirétroviral

• Nombreuses options validées en terme
  defficacité viro-immunologique
• Autres éléments à prendre en compte
• la tolérance immédiate,
• la tolérance à long terme
• la simplicité
• la prise en fonction des conditions de vie des
  patients
• les conséquences dun échec sur les options
  ultérieures.

16
Associations à utiliser de préférence
17
Autres associations possibles
NB Aucune autre trithérapie dINTI ne peut être
envisagée risque élevé déchec primaire et de
sélection de mutations de résistance
18
Choix des 2 INTI de la trithérapie
Commentaires
AZT/3TC (Combivir) Le plus de données, Efficacité et tolérance démontrée EI les plus fréquents Intolérance digestive, anémie et cytotoxicité mitochondriale
TDF/FTC (Truvada) Avantage Administration en Monoprise quotidienne Plus efficace tant sur le plan virologique quimmunologique que Combivir et mieux toléré Activité anti-VHB gt préciser le statut sérologique VHB du patient avant prescription
ABC/3TC (Kivexa) Avantage simplicité de prise et tolérance Mais expose au risque immédiat dhypersensibilité (5) Efficacité et tolérance confirmées dans plusieurs essais avec EFV
19
Choix des 2 INTI de la trithérapie
Commentaires
d4TddI ou AZTddI Pas davantages, plus contraignantes et/ou moins bien tolérées (cf cytotoxicité mitochondriale)
ddId4T Moins bien tolérée, risque déchec plus important que AZT/3TC (EFV ou NFV) CI chez femme enceinte et en cas de TTt de lhépatite C
TDF 3TC Avantage Administration en Monoprise quotidienne TDF3TC Efficacité virologique équivalente à d4T3TC mais mieux tolérée et significativement moins dimpact sur les paramètres lipidiques
ddI (3TC ou FTC) Avantage Administration en Monoprise quotidienne Evaluée principalement en association avec lefavirenz, efficace que lassociation d4T ddI
20
Principales précautions demploi des INTI
DCI Précautions demploi
ABC Risque de survenue dHSR impose une vigilance particulière en début de Ttt. En cas dHSR suspectée ou avérée, ABC doit être arrêté. Réintroduction définitivement et formellement CI. Initiation conjointe dABC et d1 INNTI risque de confusion dimputabilité si éruption cutanée.
FTC 3TC Tenir compte dune éventuelle co-infection VHB
ddI Risque de neuropathie, et pancréatite
d4T Risque de neuropathie, de lipoatrophie. Non indiqué en 1er Ttt.
AZT Surveillance NFS
TDF Surveillance mensuelle de la fonction rénale est recommandée. Risque de néphrotoxicité à long terme (gt3 ans) ne peut être précisé actuellement. Surveillance de la fonction rénale ClCr et phosphorémie, recommandée avant initiation du Ttt par TDF , puis toutes les 4 semaines pendant la 1ère année, tous les 3 mois ensuite.
21
Associations à ne pas utiliser
22
Stratégies alternatives étudiées en 1ère ligne

• Induction par une quadrithérapie puis maintenance
  par une trithérapie gt Non recommandé A Ia
• Induction par une trithérapie T20 puis
  maintenance sans T20 En cours dévaluation. Ne
  concernerait que des patients demblée à un stade
  très avancé de leur maladie
• gt Ne peut pas faire lobjet dune
  recommandation en 2006 C III
• Bithérapie par 1 IP 1 INNTI
• gt Non recommandé A Ib
• Monothérapie dIP Na été évaluée que dans des
  essais pilotes à petits effectifs
• gt Ne peut pas faire lobjet dune
  recommandation en 2006 C III

23
Gestion dun premier traitement efficace

• Options de substitution de tout ou partie du
  premier traitement antirétroviral chez des
  patients en succès virologique (CVlt 50 cp/ml)

24
Principe du changement

• Objectif Optimisation de lefficacité ou de la
  tolérance
• Les 1ers Ttts disponibles aujourdhui rendent
  cette question moins importante nombre de prise
  ou dunités moindre.
• Le changement de traitement chez un patient en
  succès thérapeutique ne doit être envisagé que
  lorsque la charge virale est inférieure à 50
  copies/ml depuis au moins 6 mois A III
• Le traitement de substitution ne doit pas
  comporter de médicament connu pour avoir déjà
  entraîné un effet indésirable ou vis-à-vis duquel
  une résistance est documentée A Ia

25
Stratégies de changement de traitements

• Stratégies validées
• gt Changement dune 1ère trithérapie avec IP
• - Pour 2 INTI 1 INNTI A Ia
• - Pour 3 INTI, comprenant le plus souvent
  ABC
• Envisageable au cas par cas lorsque les
  avantages escomptés en terme de tolérance et
  dobservance semblent lemporter sur le risque de
  moindre puissance antirétrovirale B Ia

• Stratégies non recommandées
• Allègement dune trithérapie avec IP par une
  bithérapie avec deux INTI A Ia
• Changement pour une association ne comprenant pas
  dINTI A Ia
• Traitements intermittents A IIa
• Guidés par les CD4 ou non

26
Stratégies de changement de traitements

• Gestion des situations particulières
• 1- Interruptions de traitement
• Pas de bénéfice à espérer chez un patient en
  succés A IIa
• 2 situations où une interruption de traitement
  peut se discuter
• Patients en succès dun Ttt ARV entrepris très
  tôt
• Possible dinterrompre de façon prolongée le Ttt
  ARV sans que les CD4 descendent au-dessous de
  350/mm3
• Demande du patient laccompagner médicalement
  dans cette interruption
• Rappeler les risques, avoir un nadir de CD4 gt
  250 A IIa, prévoir une interruption la courte
  possible A III
• Interrompre TOUT le Ttt ARV si INNTI, le
  remplacer dabord par une IP A III, si
  impossible larrêter 15j. avant les INTI A III
• Surveiller les CD4 et reprendre le Ttt si
  passent lt à 350 A III
• 2- Dissociation immunovirologique
• (Patients avec CV contrôlée restauration
  immunitaire partielle (CD4 lt 200/mm3) malgré un
  Ttt ARV efficace depuis gt 6 mois)
• ? Utilisation dIL-2 possible (ATU de cohorte)

• Stratégies en cours de validation et/ou
  insuffisamment validées
• 1 - Allègement dune trithérapie avec IP par une
  monothérapie dIP C III
• Essais randomisés en cours
• Ne doit donc être pour le moment utilisée que
  dans le cadre dessais cliniques
• 2- Remplacement de lIP par latazanavir/r
• Équivalence defficacité virologique
• Amélioration significative des paramètres
  lipidiques
• Doit être mieux évalué
• Peut être utile en cas de troubles métaboliques
  et/ou de lipohypertrophie, ou si le patient
  demande un schéma dune prise par jour B Ib

27
Prise en charge des situations déchecs
virologiques
28
Recommandations en cas déchec

• Objectif dun traitement ARV (1ère ligne, lignes
  ultérieures, y compris après multi-échecs)
• Obtention et maintien dune CV lt 50 copies/ml.
• Intervention thérapeutique systématique en cas
  déchec virologique, lorsque CV gt 500 copies/ml
  A III
• Pas de données pour recommander une attitude
  aussi systématisée dans les situations déchec
  modéré
• (CV entre 50 et 500 copies/ml).
• Prise en charge de léchec par un staff
  pluridisciplinaire (clinicien, virologue,
  pharmacologue) recommandée. A III
• Avis dune équipe expérimentée VIH requis dans
  les situations déchec avec options
  thérapeutiques limitées. A III

29
Analyse de léchec virologique

1. Évaluation de lobservance
2. Recherche dEI, (troubles digestifs, asthénie,
   modifications corporelles) dun syndrome
   dépressif, dun alcoolisme, de conditions
   sociales précaires,de troubles des fonctions
   cognitives, facteurs associés à des difficultés
   ou des ruptures dobservance
3. Vérification du respect (bonne compréhension) des
   doses, des horaires et des rythmes de prise des
   ARV, (Respect des horaires de prise / repas)
4. Interrogatoire sur lensemble des médicaments
   pris par le patient, prescrits ou non, en
   recherchant de possibles interactions
   médicamenteuses

• Dosage plasmatique des concentrations résiduelles
  dINNTI et/ou dIP
• Réaliser un test génotypique de résistance si
  changement de traitement envisagé (en dehors de
  la situation de non-réponse primaire à un premier
  traitement)
• Interpréter le test selon les recommandations du
  groupe AC11 de lANRS (algorithme accessible sur
  http//www.hivfrenchresistance.org)

30
Changement de traitement en cas déchec

• Tenir compte
• de lhistorique complet des antirétroviraux pris
  par le patient depuis le premier traitement
• des données de tolérance, en veillant à ne pas
  réintroduire un médicament ayant provoqué des
  effets indésirables graves (par exemple, réaction
  dhypersensibilité à labacavir, anémie sévère
  sous zidovudine, neuropathie ou pancréatite sous
  didanosine)
• des résultats du test génotypique de résistance
  réalisé sous le traitement ayant entraîné léchec
• des données de lensemble des génotypes de
  résistance réalisés recherche dun archivage
  possible d autres mutations pouvant réapparaître
  rapidement ( M184V , mut aux NNRTI)
• du niveau de la charge virale plasmatique.

31
Échec sans mutation retrouvée

• défaut dobservance a priori ? Éducation
  thérapeutique
• Modification de Ttt nest pas la meilleure
  solution
• Si pas de défaut dobservance dosages PK
  (éliminer une malabsorption, des interactions
• Si défaut dobservance corrigé ou exclu
  intensification peut être envisagée si CV lt 5000
  cp/ml (certaine efficacité notamment avec ABC,
  TDF, ou EFV a été démontrée).
• Dans les autres cas Intensification non
  recommandée

32
En présence de mutations aux INTI

• Si mutation M184V
• Maintien de 3TC ou FTC peut entraîner une
  réduction de la capacité réplicative et maintenir
  une activité antivirale résiduelle dont les
  conséquences cliniques restent discutées
• Si cette mutation est isolée et la CV
  déchappement lt 5000 cp/ml, lintensification
  peut être envisagée (une certaine efficacité
  notamment avec ABC, TDF, ou EFV a été démontrée
  ).
• En cas de multi-résistance aux INTI (M184V 4
  TAM), le maintien dun ou de plusieurs INTI (3TC
  ou FTC, associé à ABC ou TDF et/ou AZT) pourrait
  également apporter un bénéfice
• Associations dINTIs contre-indiquées en première
  ligne sont à éviter au maximum (d4TddI ou
  TDFddI)

33
Infection par le VIHet procréation
34
Points forts et recommandations pour le désir
denfant et le dépistage

• Lévaluation du désir denfant doit faire partie
  de la prise en charge initiale de toute femme
  dépistée VIH
• Proposition du dépistage du VIH obligatoire pour
  toute femme enceinte
• Savoir proposer le dépistage au 6ème mois de
  grossesse et au moment de laccouchement chez une
  femme VIH- en début de grossesse, si situation à
  risque (partenaire séropositif, refus du contrôle
  sérologique initial,), idem pour le partenaire.

35
Grossesse Données épidémiologiques

• Séroprévalence en France 2 femmes qui
  accouchent.
• Femmes enceintes séropositives 60 originaires
  dAfrique sub-saharienne.
• 1/3 des femmes découvrent leur séropositivité à
  loccasion dune grossesse

36
TME Données épidémiologiques

• En France, TME stabilisée entre 1 et 2 (contre
  15 à 20 en labsence de toute prévention)
• 3 des femmes ne reçoivent aucun Ttt pendant leur
  grossesse
• Cas résiduels de TME, chez des femmes suivies et
  traitées
• Complications obstétricales (accouchement
  prématuré,..)
• Prise en charge tardive
• Ttt débuté tardivement
• Défaut dobservance
• Importance pronostique de la CV à laccouchement
  

Niveau de CV Taux de TME
CV lt 50 cp/ml 0.3
CVlt 1000cp/ml 0.6
1000lt CV lt10 000 cp/ml 1.5
CV gt 10 000 cp/ml 7.3
Pas de seuil à risque nul !
37
Choix des stratégies thérapeutiques et grossesse
Patiente Conduite à tenir
Non traitée et ne nécessitant pas de traitement Ttt sera débuté en cours de grossesse
Non traitée et nécessitant un Ttt Choisir les molécules les mieux adaptées à la grossesse et si possible évaluer lefficacité du schéma thérapeutique et sa tolérance avant le début de la grossesse.
Traitée, contrôlée et molécule compatibles avec une grossesse Le ttt doit être poursuivi
Traitée mais réponse sub-optimale au Ttt Évaluer les causes de léchec et adapter le Ttt.
Recevant un Ttt déconseillé au cours de la grossesse Le modifier si possible avant le début de la grossesse en ladaptant à son histoire clinique et thérapeutique
38
Prévention de la Transmission Mère Enfant

• Le Ttt préventif de la TME a 2 objectifs
• Obtenir une CV maternelle indétectable
• Limiter le risque de toxicité chez la mère et
  chez lenfant,
• tout en préservant lavenir thérapeutique de la
  mère.
• Lorsquun traitement est requis pour la mère il
  doit donc être optimal, selon les mêmes règles
  quen dehors de toute grossesse.
• Traitement recommandé 2 INTI IP (avec les
  INTI les mieux connus AZT et 3TC) A IIa

39
Tolérance des ARV pendant la grossesse

• Données cliniques pour chaque molécule dépendent
  avant tout de leur ancienneté et sont plus issues
  de cohortes et de registres que dessais
  thérapeutiques.
• Données de toxicologie préclinique, et même
  études animales difficiles à transposer à
  lutilisation clinique.
• Mise en évidence deffets indésirables ne
  signifie donc pas toujours quil faille renoncer
  à lutilisation dun produit.
• Données réactualisées périodiquement sur le site
  américain HIVinfo.

40
Recommandations pour lutilisation des INTI chez
la femme enceinte en 2006
41
Recommandations pour lutilisation des ARV chez
la femme enceinte en 2006 2 INTIIP

• INTI
• AZT/3TC Recommandé sauf cas particuliers A
  IIa
• d4TddI Contre-indiquée ( risque dacidose
  lactique) A I
• TDF Données insuffisantes pour linstant, non
  recommandé si dautres choix sont possibles.
• ABC Non recommandé en raison du risque dHSR
• TriNucs Non recommandé (risque additif de
  toxicité mitochondriale chez le fœtus)
• Ajout dAZT au traitement Pas dargument si
  traitement ARV en cours efficace au plan
  virologique et bien toléré.

• IP
• Molécules avec données cliniques existantes
• NFV, SQV, IDV ou LPV
• Pas de données sur
• ATZ, FosAPV, TPV et TMC114
• Utiliser IP boostée par RTV
• INNTI
• Utilisation non recommandée si dautres choix
  sont possibles A I
• NVP risque élevé de toxicité hépatique et/ou
  cutanée au cours de la grossesse
• EFV Contre-indiqué au 1er trimestre de la
  grossesse pour son risque malformatif.
  Utilisation à partir du 2e trimestre non étudiée

42
Quand débuter le Traitement ?

• J0 à la fin du 2ème Trimestre (4ème mois, au
  tard à 28 SA)
• si pas de risque daccouchement prématuré, ni de
  CV élevée. B IIa
• J0 au début du 2ème Trimestre (3ème mois, au
  tard à 20 SA)
• Si FDR daccouchement prématuré
• ATCD de prématurité,
• grossesse gémellaire,
• tabagisme, alcoolisme, toxicomanie,
• conisation du col
• Si CV maternelle élevée ( 100 000 cp/ml) B
  IIa

43
Grossesse et co-infection VHB ou VHC

• Co-infection par le VHB
• Tx de TME très élevé, fonction de la virémie B.
• Prévention efficace à 95 sérovaccination de
  lenfant
• En raison de lactivité de certains
  antirétroviraux sur le VHB, le choix du
  traitement doit être fait en concertation avec
  les hépatologues, selon lexistence dune
  indication à traiter ou pas le VHB, et des
  risques en cas de grossesse de ladéfovir
  (contre-indiqué) et du ténofovir (déconseillé).
• Co-infection par le VHC
• Tx de TME 14 ( vs 4 si monoinfection C)
• La ribavirine est strictement contre-indiquée en
  cas de grossesse, car elle est mutagène,génotoxiqu
  e et tératogène chez lanimal un délai de 4
  mois après la fin du traitement est recommandé
  avant la conception.
• (chez lhomme également)

44
Résistance du VIH-1aux antirétroviraux
45
Résistance aux ARV

• Mécanismes de résistance aux INTI
• ? dincorporation des nucléosides artificiels
• Excision des nucléosides artificiels
• Mécanismes de résistance aux INNTI, aux IP, aux
  inhibiteurs dentrée
• Les tests de résistance
• Génotypique
• Phénotypique

Rappel fondamental la prévention de sélection
de mutants résistants nécessite de maintenir une
charge virale sous traitement en dessous du seuil
de détection A IIa
46
Mécanismes de résistance aux INTIPar ?
dincorporation des INTI
Mutation Sélectionnée par Commentaires
M184V 3TC, FTC Augmente la résistance à ABC en présence de TAMs Pas dimpact sur TDF ni ddI Réduction de la capacité réplicative du VIH in vitro
Q151M (A62V, V75I, F77L, F116Y) Haut niveau de résistance sauf pour TDF et 3TC
L74V ddI, ABC Impact sur lefficacité de ddI et ABC Association fréquente avec la M184V
K65R TDF principalement Impact nul sur les thymidiniques AZT INTI de choix en présence de K65R Impact certain sur TDF et probable sur les autres INTI mais de niveau variable. Fréquence ? mais reste entre 3 et 5 Susceptible de se développer sous ABC et/ou ddI TDF en labsence de TAMs Moins susceptible de se développer si TAMs Utilisation de TDFABC à réserver aux patients en échec présentant des TAMs Réduction de la capacité réplicative in vitro
K70E TDF principalement
47
Mécanismes de résistance aux INTIPar excision
des INTI déjà incorporés
Mutation Sélectionnée par Commentaires
TAMs M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E AZT, d4T Résistance tous les IN sauf la 3TC Résistance croisée variable selon le nombre TAMs et de lINTI K70R et K219Q/E moins dimpact sur ces résistances croisées
Associations particulières de mutations Associations particulières de mutations Associations particulières de mutations
M184V TAMs ? la résistance à lABC pas dimpact sur TDF, ni sur ddI
48
Mécanismes de résistance aux INNTI

• Une seule mutation résistance de haut niveau à
  lINNTI et à lensemble de la classe.
• INNTI de deuxième génération (TMC125) en cours
  dévaluation et semblent actifs sur certains
  profils de mutations de résistance aux INNTI
  actuels.
• Donc laccumulation de mutations de résistance
  aux INNTI diminuent fortement lefficacité du
  TMC125
• Donc fortement recommandé de ne pas laisser une
  réplication résiduelle sous efavirenz ou
  névirapine accumulation de mutations à la
  classe et ? efficacité ultérieure de TMC125.

49
Mécanismes de résistance aux IP

• Phénomène graduel avec accumulation progressive
  de mutations au cours du temps
• Primaires sélectionnées les 1ères, lors de
  léchappement
• Secondaires saccumulent et renforcent la
  résistance
• Grande différence avec les IP boostées, dont la
  barrière génétique est élevée.
• Donc si choix dutiliser 1 IP dans le 1er
  traitement dun patient utiliser un IP boosté
• Nouveaux IP
• TPV semble sélectionner chez les patients
  prétraités, des mutations sélectionnées par
  beaucoup dautres IP (pas de données chez le
  patient naïf)
• TMC 114 semble sélectionner chez les patients
  prétraités, des mutations sélectionnées par Fos
  APV (pas de données chez le patient naïf)

50
Mécanismes de résistance aux I dentrée

• Résistance au T20
• Mutations en position 36 à45 du domaine HR1 de la
  gp41
• Mutations dapparition rapide
• Autres inhibiteurs dentrée
• Pas de mutation croisée connue à ce jour avec les
  anti CCR5
• Mutants aux anti CCR5 pourrait changer
  dutilisation de co-récepteur et passer par le
  CXCR4 mécanisme possible de mutation aux
  anti-CCR5

51
Indication des tests de résistance

Situation Clinique Recommandation
Primo-infection et infection récente (lt 6 mois) Recommandé pour adaptation éventuelle ultérieure et à visée de surveillance épidémiologique A III
Avant linitiation du traitement à la découverte de la séropositivité ou sur le prélèvement disponible le plus ancien ou avant de débuter le traitement Recommandé A IIa
Échecs Thérapeutiques Recommandé A I
Prophylaxie post-exposition VIH A réaliser au cas par cas
Enfants infectés Mêmes indications que pour ladulte
Grossesse Avant initiation du traitement prophylactique et en cas déchecs virologiques A
52
Recommandations du groupe dexperts sur les
résistances

• Réaliser un test génotypique de résistance lors
  du diagnostic de linfection par le VIH ou, si
  cela nest pas possible, sur le prélèvement
  disponible le plus ancien, ou avant de débuter le
  traitement A IIa
• Réaliser un test génotypique de résistance en cas
  de primo-infection A IIa
• Réaliser les tests de résistance en cas déchec
  virologique alors que le patient est sous
  traitement antirétroviral A Ia
• Rendre le résultat du génotype de résistance
  accompagné de lidentification du sous-type de
  VIH-1 par analyse phylogénétique de la séquence
  génétique de la transcriptase inverse A IIa

53
Pharmacologiedes antirétroviraux
54
Paramètres pharmacocinétiques des INTIs
Tous les INTI (sauf AZT et d4T) ont des
paramètres PK leur permettant dêtre administrés
en 1 prise par jour
F biodisponibilité Tmax temps dobtention
du pic plasmatique fp fixation aux protéines
plasmatiques T1/2 demi-vie S repas sans
effet cliniquement significatif R le repas
augmente la biodisponibilité A à jeun (le
repas diminue la biodisponibilité) intracell.
dérivé triphosphorylé intracellulaire ND non
déterminé
55
Paramètres pharmacocinétiques des INNTIs, IPs et
T20
F biodisponibilité Tmax temps dobtention
du pic plasmatique fp fixation aux protéines
plasmatiques T1/2 demi-vie S repas sans
effet cliniquement significatif R le repas
augmente la biodisponibilité A à jeun (le
repas diminue la biodisponibilité) intracell.
dérivé triphosphorylé intracellulaire ND non
déterminé (1) Après administration de
fosamprénavir, lamprénavir est retrouvé dans la
circulation systémique.
56
Nouvelles formes galéniques

• Ladministration dune prise quotidienne a pour
  objectif daméliorer lobservance, mais avec des
  limites
• loubli de prise est probablement plus
  délétère pour les schémas thérapeutiques en
  monoprise quotidienne par rapport à ceux en 2
  prises par jour, en particulier pour les
  médicaments à demi-vie courte tels que les IP/r
• lefficacité à long terme de schémas
  thérapeutiques avec un IP/r, où tous les
  antirétroviraux sont administrés en une prise par
  jour, est peu évaluée.

57
Nouvelles formulations galéniques disponibles
Ces formes simplifient le traitement, et leur
biodisponibilité nest pas ou peu modifiée par
rapport aux formes de référence
58
Populations particulières (1)

• Grossesse
• Pharmacocinétique des IP modifiée avec ?
  concentrations plasmatiques durant le dernier
  trimestre de la grossesse
• gt Recommandé de réaliser une mesure des
  entre S30 et S32 en cas dinitiation ou de
  modification du traitement B III
• Insuffisance hépatique
• En cas dinsuffisance hépatocellulaire ou de
  dysfonctionnement hépatique (patients co-infectés
  par le VHB ou le VHC)
• gt Dosage plasmatique des IP recommandé afin
  doptimiser la posologie A II
• Chez les patients atteints dinsuffisance
  hépatique sévère Éviter ABC, INNTI et IP, (sauf
  NFV)

59
Populations particulières (2) INTI et I Rénale

• Adaptations de la posologie des INTI en fonction
  de la clairance de la créatinine

60
Interactions entre ARV

• Interactions entre INTI
• Associations non recommandées
• Interactions INTI IP
• TDF ? les ATZ
• ATZ/r et LPV/r ? TDF gt Renforce la nécessité
  dune surveillance rénale étroite B
• Interactions INNTI IP
• NNRTI (surtout EFV) inducteurs enzymatiques
• Utiliser des IP boostées par RTV
• Mesure des concentrations recommandée B IIa

61
Interactions entre ARV

• Interactions entre IP
• Prescription prudente de schéma à double IP
• Efficacité de certaines de ces associations pas
  validée et interactions pas toujours prévisibles
• Recommandation Réalisation précoce de dosages
  surveillance rapprochée de lefficacité
  virologique A IIa
• Optimisation des concentrations possible
• ? posologie du RTV additionnel (100 mg/prise),
• OU
• ? posologie de lIP dont la concentration a été
  diminuée par linteraction.
• Chez les patients en échec virologique
• Concentrations mesurées à interpréter en fonction
  des tests de résistance

62
Interactions entre IP
APV amprénavir fAPV fosamprénavir ATV
atazanavir IDV indinavir LPV lopinavir r
ritonavir à faible dose SQV saquinavir TPV
tipranavir.
63
Indications des dosages plasmatiques dARV -
Recommandations

• Mesurer les résiduelles plasmatiques des IP
  et/ou des INNTI dans les situations suivantes
• Échec A I
• Interactions médicamenteuses A II
• Insuffisance hépatique ou co-infection par le VHC
  ou le VHB A II
• Enfant A II
• Femme enceinte B III
• En cas dinitiation dun Ttt si
• Interactions envisageables
• Patients co-infectés VHB,VHC
• Patients à poids extrêmes
• IO associée encours de ttt, avec interactions
  possibles
• En cas de malabsorption
• Interprétation des dosages plasmatiques à
  réaliser dans le cadre dune réunion
  pluridisciplinaire associant au moins cliniciens,
  virologues et pharmacologues
• Contrôler rapidement leffet des adaptations
  posologiques sur les concentrations plasmatiques
  des ARV et sur la CV A
• Encourager lévaluation des relations entre les
  paramètres pharmacologiques et lefficacité et la
  tolérance pour les nouvelles associations
  thérapeutiques.

64
Co-infections par le VIHet les virus des
hépatites
65
Co-infections généralités

• Facteurs Importants de comorbidité et mortalité
  pour des patients dont la durée de vie sallonge.
• Difficulté intégrer les doubles thérapeutiques
  au sein de la stratégie thérapeutique globale
• Prise en charge pluridisciplinaire requise,
  savoir faire évaluer lhépatite par un
  hépatologue???? le précocément possible.
• Objectifs du traitement
• Pour le VHC guérison envisageable,
• Pour le VHB Suspension de la réplication virale
  B
• Mais Ttt peut nêtre aussi initié ou poursuivi
   que  pour
• Faire régresser la fibrose,
• Prévenir les compl. de la Cirrhose

66

• Co-infection VIH-VHC

67
Co-infection VIH-VHC

• Séroprévalence du VHC chez les patients VIH en
  France 24,3 en 2004
• de 10 chez les homosexuels à 90 chez les
  usagers de drogues
• Seulement 58 de ces patients ont bénéficié en
  2004 dune évaluation de lactivité inflammatoire
  /fibrose.
• Linfection par le VIH aggrave le pronostic de
  linfection par le VHC (progression plus rapide
  de la fibrose et survenue de formes rares mais
  graves dhépatite fibrosante cholestatique)
• Les sujets co-infectés ont par ailleurs dautres
  facteurs daggravation de la fibrose comme une
  surconsommation dalcool, une stéatose plus
  fréquente dorigine souvent complexe
  (métabolique, virale C, médicamenteuse) et une
  toxicité hépatique plus fréquente des
  antirétroviraux.

68
Interactions entre les ARV et lhépatite C

• Impact du VHC sur les ARV
• Les INNTI et les IP sont métabolisés par le foie
  ? propriétés PK peuvent être modifiées.
• Hépatotoxicité sous Ttt ARV survient chez 2 à 20
  de patients co-infectés, selon les cohortes.
• Utilisation des IP/r ne semble pas ? le risque
  dhépatotoxicité.
• Interactions entre les traitements ARV et le
  traitement de lhépatite C
• RBVddI et RBVd4T Fortement déconseillés ?
  risque majeur de pancréatite aiguë.
• Bithérapie par IFNRBV
• Susceptible de majorer le risque de survenue
  dune anémie par insuffisance médullaire chez les
  patients traités par AZT du fait de sa
  myélotoxicité
• Surveillance renforcée de lhémogramme justifiée
  dans cette situation

69
Co-infection VIH-VHC En pratique

• Systématiquement rechercher une co-infection VHC,
  lors de la découverte dune infection VIH, et
  maintenir cette surveillance (au moins annuelle)
  A IIa
• Initiation traitement ARV ne doit pas être
  retardée
• Éviter lutilisation dARV hépatotoxiques
• En cas dinsuffisance hépatocellulaire modérée
  (Cirrhose Child B ) gtUtiliser avec prudence les
  INNTI, les IP/r et lABC A III
• En cas dIH sévère (Cirrhose Child C), gt Éviter
  les INNTI, les IP/r et lABC sauf si aucune autre
  alternative thérapeutique nest envisageable A
  II
• En cas de bithérapie anti-VHC concomitante
• gt Proscrire la ddI et déconseiller lutilisation
  de AZT et de d4T A Ia
• Suivi rapproché des fonctions hépatiques A III
• Dosages PK surtout si IHC A IIb
• Prendre en charge les addictions (alcool,
  médicaments, etc.).

70

• Co-infection VIH-VHB

71
Co-infection VIH-VHB

• Prévalence de linfection chronique par le VHB
  (Ag HBs ou ADN VHB ) chez 7. fortes
  prévalence chez les homosexuels et les usagers de
  drogues
• Environ 30 des patients coinfectés VIH-VHB sont
  infectés par un virus mutant pré-C associé à des
  lésions hépatiques sévères.
• Seulement 35 de ces patients ont bénéficié en
  2004 dune évaluation de lactivité inflammatoire
  /fibrose, alors quils sont près de 71 à
  bénéficier dun traitement actif sur le VHB ( 81
  chez des personnes recevant des ARV et 12 non
  traitées pour leur VIH)
• Linfection par le VIH aggrave le pronostic de
  linfection par le VHB ? le passage à la
  chronicité, ? une réplication virale B
  importante, ? le risque de réactivation, accélère
  lévolution vers la fibrose le devpmt de la
  Cirrhose et du CHC
• Les sujets co-infectés ont par ailleurs dautres
  facteurs daggravation de la fibrose comme une
  triple infection VIH-VHB-VHC, ou VIH-VHB-VHD,
  surconsommation dalcool, génotype G

72
Interactions entre le VIH et le VHB

• Impact de linfection par le VHB sur la
  progression du VIH
• Des études récentes montrent une progression
  rapide vers le SIDA et une ? de la survie en cas
  de coinf VIH-VHB.
• Rôle des multithérapie sur lévolution de la
  co-infection élévation des transaminases
  fréquente et dorigines diverses
• Hépatotoxicité des Médicaments (ARV, Ttt dune
  IO)
• Syndrome de reconstitution immune (IRIS) lié à
  linitiation dun Ttt ARV. Surtout si CD4 bas (lt
  200/mm3) et tx élevé dADN VHB ? importance dans
  ces cas dun Ttt ARV incluant TDF 3TC ou FTC.
  A II
• Clairance immune du VHB sous Ttt anti VHB (
  séroconversion HBe, ou rarement HBs)
• Apparition de mutants résistants aux analogues
  INTI anti-VHB, ou à larrêt de molécule actives
  sur le B, prescrites dans le cadre dun Ttt
  anti-VIH ? Ne jamais interrompre un Ttt ARV actif
  sur le B, sans relais A IIa

73
Stratégies thérapeutiques chez le co-infecté
VIH-VHB (1)

• Initiation du Ttt sur 2 paramètres
• Tx dADN VHB gt 20 000UI/ml chez le patient
  AgHBe ou gt 2000 UI/ML chez le patient Ag HBe -.
• Lésions histologiques A2 et F2.
• Choix du Ttt sur 2 paramètres
• Indication ou non dun Ttt ARV
• Présence éventuelles de Cirrhose
• Si pas dindication au Ttt ARV ne pas utiliser
  les molécules actives sur les 2 virus A III

74
Stratégies thérapeutiques chez le coinfecté
VIH-VHB (2)

• Si traitement ARV est requis

75
Co-infection VIH-VHB En pratique

• Systématiquement rechercher une co-infection VHB,
  lors de la découverte dune infection VIH, et
  maintenir cette surveillance (au moins annuelle)
  A IIa
• Savoir vacciner contre lhépatite B les patients
  non immunisés A IIa
• Vaccination qui sera moins efficace dautant
  que les CD4 sont bas lt 500/mm3
• Vaccin contre lhépatite A recommandé chez tout
  patient VIH, co-infecté par le VHB ou le VHC A
  IIa

76
Complications des traitements ARV
77

• Les anomalies de la répartition des graisses

78
Lipodystrophie épidémiologie

• Dans Cohortes Aquitaine et Aproco 38 et 62
  respectivement de lipoD après une durée moyenne
  dexposition aux ARV gt à 32 mois , et une durée
  dexposition aux IP gt à 15 mois.
• Au moins un signe de lipoatrophie chez 15 et 21
  de patients de ces 2 cohortes.
• Lipohypertrophie rapportée chez 12 et 17 des
  patients de ces 2 cohortes respectivement
• Facteurs décrits comme étant lié aux
  lipodystrophies certains ttt ARV (d4T), âge,
  ancienneté de linfection à VIH, durée cumulée du
  Ttt ARV, IMC.
• Prévalence des lipoatrophie semble ? ces
  dernières années étude comparant TDF3TCEFV à
  d4T3TCEFV chez des patients naïfs retrouvent 3
  de lipoD dans le groupe TDF contre 19 dans le
  groupe d4T à S144.

79
Lipoatrophie prise en charge

• 1er temps modification du Ttt ARV
• Si Ttt avec Analogue Thymidinique ? le remplacer
  par une molécule moins toxique TDF, ABC. A Ia
  
• Si Ttt sans AT ? proposer un Ttt sans INTI
  INNTI IP/r, ou 2IP A Ib
• 2nd temps mesures réparatrices
• Chirurgie technique de Coleman
• Ttt médicaux par produits de comblement
  Newfill, acide hyaluronique
• 3ème temps Ttt médicamenteux antidiabétiques
  oraux. La pioglitazone peut être proposée chez
  les sujets ne recevant plus de d4T qui B Ib
• Présentant une lipoA sévère
• nayant pas régressé après arrêt des AT ou de
  tous les ARV,
• ou chez qui une modification de ttt nest pas
  envisageable

80
Lipohypertrophie prise en charge

• Elle est souvent difficile.
• Évaluer les troubles métaboliques (glucidique,
  lipidiques) souvent associés.
• Recommander de règles hygiéno-diététiques
  régimes adaptés exercice physique
• Modification du Ttt ARV Remplacer lIP souvent
  rendu responsable de la lipoH, pour un INNTI ou
  des IP moins délétères sur le plan métabolique.
  A Ia
• En dernier recours chirurgie plastique

81

• Les anomalies du métabolisme lipidique

82
Les anomalies lipidiques généralités

• Fréquentes sous Ttt ARV
• Déf
• Hypertriglycéridémie TG gt 1.5g/l ou 2 mmol/l
• Hypercholestérolémie Totale, liée à une élévation
  du cholestérol LDL gt 2.2g/l ou 5.7mmol/l,
  associée ou non à une diminution du cholestérol
  HDL lt 0.35 g/l ou 0.9 mmol/l
• Anomalies variables selon les ARV utilisés,
  lâge, létat nutritionnel, limunodépression et
  létat dinflammation chronique
• Tous les ARV peuvent modifier les paramètres
  lipidiques (sauf le T20)
• Les IP nont pas tous la même toxicité ATZ
  moins toxique
• Des troubles lipidiques peuvent également être
  observés avec les INTI et LEFV

83
Les anomalies lipidiques prise en charge

• 1er temps règles hygiéno-diététiques
• Éliminer les facteurs exogènes consommation
  excessive dalcool, de sucre rapides, de graisses
  animales, tabagisme
• Favoriser lexercice physique
• 2nd temps modification du traitement ARV (en 3
  étapes successives)
• Modifier lIP/r pour un autre IP/r moins
  lipido-toxique (ATZ/r) ou pour un INNTI
  (névirapine)
• Parmi les INTI rôle propre de d4T bien défini.
  TDF entraîne une moindre élévation du cholestérol
  total que lAZT, ou le d4T.
• Parmi les INNTI EFV peut être responsable d?
  des TG et du CT Total. La névirapine est
  caractérisée par une ? du HDL cholestérol.
• 3ème temps Institution dun Ttt hypolipémiant

84

• Les anomalies du métabolisme glucidique

85
Les anomalies glucidiques généralités

• En 2005 fréquence évaluée à 36 chez VIH (59
  dentre eux recevant des IP) vs 22 dans une
  population contrôle VIH-.
• Certains IP sont responsables IDV jouerait un
  rôle prépondérant
• INTI peuvent être également en cause par le biais
  de leur toxicité mitochondriale
• Facteurs associés favorisant
• âge avancé,
• ATCD familiaux et/ou personnels danomalies
  glucidiques,
• existence dune obésité tronculaire (dautant
  plus quelle est due à une ? de la graisse péri
  viscérale)

86
Les anomalies lipidiques prise en charge

• Prise en charge diététique INDISPENSABLE
• Réalisée par un spécialiste
• But restriction des apports sucrés ? pourra
  également ? le taux de TG
• Activité Physique CAPITALE
• Orienter vers des sports dendurance
• Modification du traitement ARV A Ia
• Priviligier les ARV avec meileur profil
  métabolique, dautant que
• le patient présente un FdR Cardio Vasculaire
• ATCD Familiaux de Diabète
• Co-infection VHC
• Modifier lIP/r pour un INNTI ou un INTI (ABC,
  TDF)
• Prise en charge de linsulinorésistance
  metformine ou glitazones

87

• Le Risque Cardiovasculaire

88
FdR cardiovasculaires redéfinis en 2005
89
FdR cardiovasculaires chez le patient VIH

• En plus des FdR classiques
• Dysfonctionnement endothéliale
• Inflammation chronique,
• Troubles de lhémostase,
• Durée de Ttt par IP gt 2 ans
• Obésité tronculaire
• Dyslipidémie ? HDL, ? TG, ? LDL
• Sédentarité
• Tabagisme ( important que dans la population
  générale)
• Modifications immunochimiques ? TNF a , IL-1,

90
Prise en charge des FdR A III

• Identifier les FdR cardiovasculaire les
  rechercher.
• Prévenir lapparition de FdR complémentaires
  règles hygiénodiététiques, modifier le ttt ARV
• Identifier en prévention primaire les patients à
  risque consultation spécialisée, aspirine
• Prise en charge de lHTA Cf recommandations
  dans la population générale

91

• Toxicité mitochondriale

92
Toxicité mitochondriale généralités

• Liée aux Ttts ARV, notamment INTI
• Forme cliniques diverses
• par organes ? myopathie AZT, pancréatite ou
  neuropathie périphérique ddI ou d4T,
  tubulopathie rénale (pouvant aller jusquau
  syndrome de Fanconi) TDF
• ou forme ultime et extrêmement sévère Acidose
  lactique
• Toxicité mitochondriale décroissante des INTI
  AZT, ddI, d4T, vers TDF, 3TC, FTC, ABC
• Associations majorant le risque mitochondrial
  d4T ddI, Riba ddI ou d4T, TDF ddI
• Effet, dose et temps dexposition dépendant.
  Lâge , la grossesse peuvent être des facteurs
  aggravant.

93
Conduite à tenir devant une toxicité
mitochondriale

• Modification du ttt ARV A IIa
• Si toxicité spécifique dorgane changer dINTI
  en fonction de lorgane en cause. Mais dune
  façon générale éviter les analogues de la
  Thymidine et la ddI
• Si toxicité plus généralisée
• Se passer des analogues de la Thymidine et la
  ddI, en préférant 3TC, FTC, ABC ou TDF
• Ou construire la combinaison sans INTI 2 IP/r
  ou 1IP/r 1 INNTI
• Nécessité davoir réévalué lhistoire
  thérapeutique du patient intolérance et
  échappement antérieurs

94

• Complications Osseuses

95
Complications osseuses Epidémiologie et CAT

• Prévalence dans la population VIH selon les
  études
• de lostéoporose de 3 à 22
• de lostéopénie de 23 à 65
• Facteurs associés
• Âge
• Faible IMC (actuel ou passé),
• Corticothérapie,
• Ancienneté de linfection
• CAT
• Importance denvisager la prévention de ces
  complications du fait de lallongement de la
  durée de vie des patients.
• Prise en charge identique à celle de la
  population générale, que ce soit pour
  lostéoporose, lostéopénie, ou les ostéonécroses

96
Prise en charge des Situations dExposition au
Risque Viral
97
Quelques chiffres chez les professionnels de santé

• Incidence en 2004 8.9 pour 100 lits, rapporté
  au nombre de lits dhospitalisation en France
  cela porterait à 41 276 AES professionnels.
• Dans 52.5 des cas lors de lélimination du
  matériel
• Risque de séroconversion après exposition
  percutanée 0.32 (soit 10 fois faible quaprès
  exposition cutanéo-muqueuse)
• En Décembre 2004 13 séroconversions
  professionnelles documentées (toutes survenues
  après piqûre avec aiguilles de gros calibre
  contenant du sang) et 32 présumées.

98
Modalités du traitement Post-exposition

• Limiter la prescription dARV là où le risque est
  patent B III ? Rechercher activement le statut
  de la personne source dès que possible
• Le débuter idéalement dans les 4h suivant
  lexposition (au max 48h après) ? le traitement
  doit être accessible services durgence B
  III
• Faire réévaluer lindication par un médecin
  référent quand cela na pu être fait initialement
• Assurer le suivi sérologique de laccident
  jusquà 4 mois si il y a eu Ttt, 3 mois sinon. A
  III

99
Choix du traitement Post-exposition

• Ttt préferentiel 1 IP NRTI
• Si risque important de mauvaise observance une
  Bithérapie dINTI peut être envisagée
• INTI recommandés AZT, 3TC, FTC, d4T, et TDF.
  Association particulièrement intéressante du fait
  de sa simplicité Truvada 1 cp/j
• IP toujours potentialisés par le ritonavir Fos
  APV, LPV, SQV. Le nelfinavir ne devrait plus être
  prescrit B II
• Du fait de risque dEI graves ne pas utiliser
  les NNRTI, ni ABC, IDV, ou ddI d4T.
• 4 combinaisons ont été évaluées CBV NLF,
  CBVLPV/r, CBV TDF, 3TC TDF ATZ/r
• La mauvaise tolérance hématologique de CBV doit
  être soulignée.
• TVD IP/r ou CBV IP/r doit être recommandé en
  1ère intention. B IIb

100
(No Transcript)