Tamizaje de Aneuploid

1

• Tamizaje de Aneuploidías en Primer Trimestre
• Andrés Sarmiento R. MD
• Sección de Medicina Materno Fetal
• Departamento de Ginecología, Obstetricia
• y Reproducción Humana

2
(No Transcript)
3

• Concepto del FETO COMO PACIENTE.
• El potencial de información del US obstétrico
  debe analizarse dentro del concepto de carácter
  fiduciario de la medicina con respeto por los
  derechos del feto y la autodeterminación
  materna.

4
DIAGNOSTICO PRENATAL

• PARA QUE ?

5

• PRETENDE HACER DE LA OBSTETRICIA UNA ACTIVIDAD
  MEDICA MAS PREDECIBLE.
• INFORMA
• ACERCA AL PACIENTE A LO QUE VA A SER EL RESULTADO
  PERINATAL, FAVORECIENDO LA RELACION
• OBSTETRA PACIENTE.

6
DIAGNOSTICO PRENATAL Metas

• Determinación de viabilidad y edad gestacional.
• Determinación de alteraciones en el potencial de
  crecimiento fetal.
• Detección de anomalías biofísicas, placentarias o
  fetales que pudieran influir en resultado
  perinatal.
• Estimar riesgos de alteraciones genéticas.
• Identificación de anomalías congénitas.

7

• Concepto del ultrasonido en
  obstetricia
• El ultrasonido obstétrico
• no es un complemento diagnóstico,
• es el examen físico
• de un paciente.
• Además, no es solo una herramienta diagnóstica
  sino terapéutica

8

• EL FETO ES UN PACIENTE Y EL ULTRASONIDO ES
  SU EXAMEN
  FISICO.

9
(No Transcript)
10
DETECCION DE ANOMALIAS GENETICAS

• Prepara a la pareja, a su familia y al entorno
  social para recibir a un bebé enfermo.
• Permite prepararse para ser "mejores padres".
• Para la paciente atenúa el grado de
  "responsabilidad" del médico tratante.

11

• Permite elegir la interrupción del embarazo en
  una etapa mas segura para la madre.
• CONSIDERACIONES ETICAS, MORALES, RELIGIOSAS,
  LEGALES, CULTURALES Y PERSONALES.
• La interrupción del embarazo es solo una (1)
  opción ante un diagnóstico prenatal
  desafortunado,
• no su fin.
• No debería ser esto una justificación para no
  ofrecer
• diagnóstico prenatal.

12
ACTITUD ANTE EL DIAGNOSTICO PRENATAL
INVASIVOAceptación de la amniocentesis genética

• En NYC 98 .
• En Utah 6 .
• D Alton M., SMFM
  Meeting 2005, Reno NV.

13
TAMIZAJE PARA SINDROME DE DOWN

• 65 de embarazos en los EEUU son tamizados.
• 4000 casos de T21 sin diagnóstico prenatal.
• Palomaki, et al Am J Obstet Gynecol 176 ,
  1046,1997
• STANDARD DE CUIDADO OBSTÉTRICO EN LOS
  EEUU
• Tamizar con edad materna serología
  de segundo trimestre.
• ACOG Practice Bulletin No 27, 2001

14
DESEMPEÑO

• 60 amnios normales para detectar 1 caso de T 21
• 1 pérdida fetal por cada tres casos de trisomía
  21 detectados.

15
Antecedentes Tendencia Histórica del
Diagnóstico Prenatal

• DIAGNOSTICO PRENATAL INVASIVO A TODA MUJER CON
  EDAD IGUAL O MAYOR A 35 AÑOS
• INDIVIDUALIZAR EL RIESGO

16
ESTIMATED RISK FOR TRISOMY 21

• Gestation (wk)
• Maternal age (y) 12 16 20 40
• 20 1068 1200 1295 1527
• 25 946 1062 1147 1352
• 30 626 703 759 895
• 31 543 610 658 776
• 32 461 518 559 659
• 33 383 430 464 547
• 34 312 350 378 446
• 35 249 280 302 356
• 36 196 220 238 280
• 37 152 171 185 218
• 38 117 131 142 167
• 39 89 100 108 128
• 40 68 76 82 97
• 41 51 57 62 73
• 42 38 43 46 55

17
SINDROME DE DOWN Y EDAD MATERNA
Edad Materna Embarazos Sindrome de Down
gt 35 11 32
lt 35 89 68
18
Abordaje del paciente con deseo de información

• 1. ESTABLECER EL PROPOSITO DE OBTENER
  INFORMACION
• 2. CONOCER EL RIESGO
• Qué es riesgo
  para la paciente ?
• Objetivizarlo
  En números. Tamizaje.
• 3. ABORDAJE DIAGNOSTICO
• 
  No Invasivo (?)
• 
  Invasivo limitaciones, riesgos, veracidad.
• Al Mufti K., Nicolaides K., Am J Med Genetics
  1999 8565-75
• Bianchi C., Simpson J., Prenat Diagn 2002 22
  60-75

19

• TAMIZAJE POR EDAD
• TAMIZAJE SEROLOGICO
• TAMIZAJE ULTRASONOGRAFICO
• TAMIZAJE POR EDAD
• SEROLOGICO ULTRASONOGRAFICO

20

• TAMIZAJE SEROLOGICO

21
TAMIZAJE SEROLOGICO DE PRIMER TRIMESTRE

• PAPP- A Proteina A plasmática asociada al
  embarazo
• Valores 60 mas bajos en embarazos con T21.
• Valor mediana
  0.38 MoM
• Capacidad de detección del 42 con 5 de FP.
• Wald et al, J Med Screen 4 181, 1997
• Wald et al, Pren Diag 17 821, 1997

22

• FRACCIÓN ß LIBRE DE LA HCG.
• El valor se duplica en embarazos con T21.
• Valor mediana 1.83 MoM
• Rata de detección del 23 con FP del 5 .
• Wald et al,
  Pren Diag 17 821, 1997

23
TAMIZAJE SEROLÓGICO COMBINADO DE PRIMER TRIMESTRE

• Edad materna PAPP A ß HCG, independientes de
  cada uno.
• Rata de detección del 62 para T 21 con FP del
  5 .
• 
  
  Haddow et al, N Engl J Med 338 955, 1998
• Krantz et al, Am J Obstet Gynecol 174 612, 1996
• Wald et al, Prenat Diagn 15 1227, 1995

24

• ULTRASONIDO
• COMO
• TAMIZAJE

25

• SENSIBILIDAD DIAGNOSTICA DEL US PARA
  TRISOMIAS
• T18 83-100 .
• T13 91 .
• T21 solo el 25 de fetos con Sindrome de Down
  tienen alteraciones detectables mediante el US.
• Vintzileos A., Am J Obstet Gynecol
  172 837-844, 1995.

26
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30
La sonolucencia nucal como tamizaje prenatal

• 1866, Langdon Down. ..la piel les sobra, tienen
  la nariz pequeña y la cara plana..
• Translucencia nucal Asociada a múltiples
  anomalías genéticas y congénitas.
• ETIOLOGÍA Falla cardiaca
• Congestión venosa
• Alteración en la
  matriz extracelular
• Defecto del sistema
  linfático
• Anemia y/o
  hipoproteinemia fetal
• Infección
• Langdon Down, Clin Letters and Reports, London
  Hosp 1866 3 259- 62
• Nicolaides K., Am J Obstet Gynecol (2004) 190
  45-67

31
Edad gestacional a practicar la sonolucencia
nucal

• 11s 0d 13s 6d
• (CRL 45 - 84 mm)

32
TAMIZAJE MEDIANTE SONOLUCENCIA NUCAL SIN
ENTRENAMIENTO

• Estudio prospectivo de 3991 ptes de alto riesgo
  para T21 en 16 centros.
• Sin entrenamiento preciso o control de calidad.
• Éxito en la toma de la muestra del 83 (61- 100
  )
• Detección de T21 del 31 ( 0 - 100 ).
• Haddow et al, N Engl J Med 338 955, 1998

33
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38

• La SN no presenta variación con el origen
  étnico, el sexo fetal, tabaquismo, diabetes,
  paridad o gravidad, antecedentes de TRA o
  sangrado durante el embarazo.
• Su utilidad no se limita a alteraciones
  genéticas, sino congénitas como cardiopatías.
• Nicolaides K., Am J Obstet Gynecol (2004) 190
  45-67

39
La evidencia disponible de la Fetal Foundation

• 1995 2003.
• 19 estudios con 200.868 ptes tamizadas
• 871 fetos con T21
• 99.8 éxito en la toma.
• RESULTADO
• Tasa de detección 76.8 con FP 4.2
• Nicolaides K., Am J Obstet Gynecol (2004) 190
  45-67

40

• La prueba de tamizaje genético prenatal que con
  una tasa de detección fija del 85 presenta el
  mayor número de falsos () es
• A. SN.
• B. Triple marcador
• C. Test combinado
• D. Test integrado.

41

• La prueba de tamizaje genetico prenatal que con
  una tasa de deteccion fija del 85 presenta el
  mayor numero de falsos () es
• A. SN.
• B. Triple marcador
• C. Test combinado
• D. Test integrado.

42

• TAMIZAJE
• EDAD
• SEROLOGICO
• ULTRASONIDO

43
SURRUS Serum, urine, and ultrasound screening
study. Wald N., Rodeck Ch., Health Technology
Assessment Vol 7 N0 11, April 2003.

• Estudio prospectivo de 47.000 pacientes en 25
  centros del UK.
• Evaluar el desempeño de los marcadores
  serológicos, urinarios y ultrasonográficos
  durante el primer y segundo trimestre.
• Se valoraron

44

• SN a las 13 semanas.
• DOBLE MARCADOR AFP, B-HCG a las 14-20 semanas.
• TRIPLE MARCADOR AFP, B-HCG, E3 a las 14-20
  semanas.
• CUADRUPLE MARCADOR AFP, B-HCG, E3, inhibina A
  a las 14-20 sem
• TEST COMBINADO SN, PAPP-A y B-HCG a las 10
  semanas.
• TEST INTEGRADO SN y PAPP-A a las 10s cuad
  marcador a las 14-20s.
• TEST SEROLOGICO INTEGRADO Integrado sin SN.

45

• RFP a un 85 IC a un 95
• 
  de deteccion
• Sonolucencia nucal 20
  18 -21
• Doble marcador 13
  12 -13
• Triple marcador 9
  8.8 - 9.8
• Cuadruple marcador 6.2
  5.8 - 6.6
• Test combinado 6
  5.6 - 6.5
• Test serologico integrado 2.7
  2.4 - 3.0
• Test integrado 1.2
  1.0 -1.4
• Wald
  N., Rodeck Ch., Health Technology Assessment
  Vol 7 N0 11, April 2003.

46
First Trimester Screening for Trisomies 21 and
18. Wapner R., Thom E., Simpson J L.,
Plaat L., Johnson A., Snijders R.

New England Journal Medicine Vol 349 15,
1405-13. October 9, 2003.

• 12 centros de diagnóstico prenatal.
• Tamizaje para T21 y 18 en pacientes con EG 74 y
  97 días.
• Edad materna / B-HCG / PAPP-A / Sonolucencia
  nucal.
• 8514 pacientes T21 85.2 detección, 9 FP.
• 78.7
  detección, 5 FP.
• T18 90.0 detección, 2
  FP.
• El tamizaje genético serológico US entre las 10
  y 14 semanas tiene una adecuada sensibilidad con
  falsos positivos aceptables.

47
Combinación de marcadores bioquímicos y US

• b HCG PAPP-A SN
• Detección de 90 de casos de T21 con FP del
  5
• Spencer K., BJOG 2003 110281-6
• b HCG PAPP-A SN HN
• Detección de 97 con FP 5 o
• con FP del 0.5 , rata de detección del 91
• Cicero S., Bindra R., Prenat Diagnosis
  200323310-6

48

• TAMIZAJE DE PRIMER TRIMESTRE
• VS
• TAMIZAJE DE SEGUNDO TRIMESTRE

49
F a S T E R First and Second Trimester
Evaluation of RiskD Alton M., SMFM Meeting
2005, Reno NV.

• OBJETIVOS
• Definir desempeño de HCG, PAPP A y SN en la
  detección de T 21.
• Definir el desempeño de marcadores de 1er y 2do
  trimestre.
• Definir la mejor combinación de pruebas.

50

• 9 centros en los EEUU.
• 38189 pacientes involucradas.
• Resultados obtenidos en 37002 pacientes (97)
• T21 esperados 112
• T21 observados 117

51

• 1. TEST COMBINADO DE PRIMER TRIMESTRE
• SN / PAPP A / HCG / Edad
• 2. TAMIZAJE SEROLOGICO DE SEGUNDO TRIMESTRE
• AFP /ß HCG / E3 / inhibina A / edad.
• 3. SECUENCIAL DE 1er Y 2do TRIMESTRE
• 4. INTEGRADO DE 1er Y 2do TRIMESTRE
• Solo serológico
• Serológico SN

52
MODELO DE RATA DE DETECCION PARA 5 DE FP
53
RATA DE DETECCION OBSERVADA PARA 5 FP
54
OTROS MARCADORES DE ANEUPLODIAS

• Ductus venoso
• Hueso nasal
• Regurgitación tricuspidea

55
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56
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57
Doppler del Ductus Venoso
58
Ductus Venoso

• La ausencia o reversion de flujo durante la
  contraccion auricular (onda A) es la variable con
  mayor correlacion a anomalias cromosomicas o
  defectos cardiacos estructurales.
• Montenegro N, Ultrasound Obstet Gynecol
  199710265-8
• A. Matias, Ultrasound Obstet Gynecol 1999
  14307-310

59
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66

• El Tamizaje para T21 utilizando,
• edad materna,
• sonolucencia nucal
• triple marcador
• en forma aislada no se recomienda y debe ser
  abandonado de la práctica clínica.
• D Alton M., SMFM Meeting 2005, Reno NV.

67

• RATA DE DETECCION PARA TAMIZAJE DE T21
  Falsos () 5
• Edad materna 30.5
• Edad materna HCG PAPP A 59.8
• Edad materna Sonolucencia 79.8
• EM SN HCG PAPP A 90.2
• 
  
  Nicolaides K., Ultrasound Obstet
  Gynecol 2002 Sep 20(3)219-2
• 
  Nicolaides K., J Matern Fetal Neonatal
  Med 2002 Jul 12(1)9-18
• Brigatti K., Obstet Gynecol Cil N Am 31 (2004)
  1-20

68
TAMIZAJE PARA ANEUPLODIAS 11-14 SEMANAS

• EDAD MATERNA
• BETA HCG LIBRE
• PAPP-A
• SONOLUCENCIA NUCAL
• MARCADORES SONOGRAFICOS

69
(No Transcript)
70
DETECCION CON MARCADORES BIOQUIMICOS EN EL
SEGUNDO TRIMESTRE
100
97
90
80
60
80
70-75
55-60
60
40
20
CUAD T Inhibina A
AFP HCG libre
PAPP-A BHCG SN
PAPP-A BHCG SN HN
BHCG PAPP-A
AFP/HCG/E3
71
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72
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73
PROGRAMA DE EVALUACION DEL RIESGO PRENATAL DE
ALTERACIONES GENETICAS PRISCA
74
Multicenter study of first trimestre screening
for trisomy 21 in 75 821 pregnancies results and
estimation of the potential impact of individual
risk orientated two stage first trimester
screening.

Nicolaides K., Ultrasound
Obstet Gynecol 2005 25 221- 6

• Tamizaje combinado (SN PAPP A HCG) en 1er
  trimestre en 75 821 ptes
• Edad gestacional 11 s 13s y 6d.
• MODELO DE RIESGO PROPUESTO
• Riesgo menor de 1100
• Riesgo mayor de 11000
• Riesgo intermedio, entre 1101 y 11000

75
Estimated risk for trisomy 21
High-risk (1 in or more) 12 of the population
Intermediate risk (1 in 101 to 1 in 1000) 16
of the population
Low risk (1 in 1000 or less) 82 of the
population
Ultrasound examination for Absend nasal
bone, Abnormal ductal flow or Tricuspid
regurgitation
Positive
Negative
Chorionic villus samplig
No further screening
76

• RESULTADOS
• Riesgo estimado de T21 gt 1300
• 5.2 de embarazos normales.
• 92.6 de fetos con T21
• 88.5 de fetos con T18 y T13.
• Rata de detección para T21
• 75 para FP del 1
• 80 para FP del 2

77

• TAMIZAJE INDIVIDUAL DE SEGUNDA FASE
• Punto de corte de riesgo gt a 1100
• Hueso nasal RD 92
  FP 2.1
• Ductus venoso RD 94
  FP 2.7
• Regurgitación tricuspídea RD 91.7 FP
  2.7

78

• GRUPO CON RIESGO gt 1100
• 2.5 del total de pacientes
• 81.5 de casos con T21
• 75 de casos con otras anomalías cromosómicas.
• 14 casos tenían anomalías cromosómicas.
• Con un riesgo estimado de perdida fetal por
  procedimiento de Dx invasivo del 1, por cada
  perdida se diagnosticaron 20 anomalías.

79

• GRUPO CON RIESGO lt 11000
• 80 del total de pacientes.
• 4 de anomalías cromosomicas.
• 1 2800 fetos tenía una anomalía cromosómica.
• 28 perdidas fetales por Dx invasivo, por cada
  anomalía detectada.

80

• GRUPO CON RIESGO gt 1101 y lt 11000
• 16 de la población total.
• Se requiere una evaluación mas profunda que
  implica experticia del operador y tiempo de
  examen.

81

• CONCLUSIONES
• El tamizaje combinado de primer trimestre está
  asociado a una rata de detección del 90
• con FP del 5.
• El tamizaje individual de riesgo de segunda fase
  potencialmente puede identificar mas del
• 90 de fetos afectados
• para una rata de FP del 2 - 3.

82
Reflexiones

• La SN sin el asocio de marcadores serológicos
  posee una pobre especificidad y hoy en día no se
  recomienda su utilización como prueba de tamizaje
  aislada.
• El tamizaje de 1er trimestre utilizando B HCG
  PAPP-A SN tiene similar desempeño al tamizaje
  serológico de segundo trimestre utilizando AFP
  HCG estriol Inhibina A. Los mejores
  resultados se obtendrían con un test integrado
  (secuencial).
• ACOG, Committee Opinion, No 296, July 2004

83

• La práctica rutinaria del tamizaje genético
  prenatal supone sensibilidades superiores al 75
  lo que supondria una disminución en el número de
  procedimientos invasivos.
• El tamizaje genético debería estar incluido en la
  práctica obstétrica rutinaria.

84
CONCLUSIONES

• El tamizaje serológico combinado la SN durante
  el primer trimestre, es altamente efectivo y
  oportuno en la detección de T21 en población
  general.
• El desempeño de la SN y la PAPP A se deteriora de
  la semana 11 a la 13 de gestación, sugiriendo su
  mayor utilidad alrededor de las 11 semanas.

85

• El desempeño del tamizaje de combinado de primer
  trimestre se compara con el serológico completo
  de segundo trimestre en la detección de T21.
• El tamizaje integrado a través del primer y
  segundo trimestre es el test mas eficiente para
  detección de T21, pero en pacientes que no
  considerarían el diagnóstico invasivo.

86

• UNIDAD
• DE
• MEDICINA
• MATERNO-FETAL