Estudio piloto y abierto de tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal corticodependiente

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Estudio piloto y abierto de tratamiento de la
enfermedad inflamatoria intestinal
corticodependiente con granulocitoaféresis
resultados preliminares
Grupo de Estudio de Granulocitoaféresis del
Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de Crohn y
Colitis Ulcerosa (GETECCU)
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Neutrófilos
Defensa del cuerpo frente infección
Función proinflamatoria
Proteasas Citocinas proinflamatorias (TNF?,
IL-8, IL-1, LTB4, PAF) Radicales libres O2
Fagocitosis Degradación de microorganismos
Lesión tisular
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Granulocitoaféresis
EII CU moderada CU grave CU activa EC
grave/mod
Löfberg 2001 Hanai 2002 Kanke
2002 Löfberg 2002
n 3 39 40 7
esteroides - CR (31) CD (8) CR (11) CD
(23) Naïve (6)
RC 33,5 81 87 100 78 100 44
Remisión 12 meses
Remisión 24 meses
6 semanas
Simoyama 2000 CU activa (n105)
GCAP vs PDLN
58 vs 44
74 vs 65
56 vs 38
Remisión completa 37.5 (95IC 28.6 -
46.3) Remisión parcial 40 (95 IC 17.5 -
62.3) Global 77.4 (95 IC 58.5 - 96.3)
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Mecanismo de adsorción de Adacolumn
Granulocito/Monocito Linfocito B/NK
ALTERACION DEL FUNCIONALISMO CELULAR
Fc?R
Activacion Tirosina Kinasa (1)
Ig G

CR3 (Mac-1)
Ca
Activación funcional leucocitaria

• Activación de la señalización intracelular(1)
• Degranulación de granulocitos (2)
• Activación de la cascada inflamatoria (2)
• Liberación de Radicales libres (2,3)

C3b
C3
C3a
C5a, C5b
LIBERACION DE MEDIADORES ANTINFLAMATORIOS
Lechos Adacolumn
C5
1.-J. Biol. Chem. 1995270, 13553-13560 2.-Roitt.I
nmunology.2001 3.-Kashiwagi 2002 Inflammation 26
(4) 199-205
5
Granulocitoaféresis
Modulación de la Respuesta Inmune Celular
Liberación de mediadores antiinflamatorios Modulac
ión de la expresión de proteínas de
superficie Disminución de la secreción de
citokinas proinflamatorias Inducción de apoptosis
granulocitaria Reclutamiento de
granulocitosjóvenes en el pool intravascular
Inducción de cambios funcionales leucocitarios
GENERACIÓN DE UN ENTORNO INFLAMATORIO ARTIFICIAL
ADACOLUMN
Host

• Rembacken BJ et al. Therapeutic Apheresis, 1998
• Takeda Y et al. Inflammation Res 2004
• Hiraishi K et al. Therap Apher 2003 7(3)334-340
• Kashiwagi et al Dig Dis Sci 2002 47 (6)1334-41

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OBJETIVOS

• PRINCIPAL
• Valorar la eficacia de la GCA con Adacolumn en
  la inducción de la remisión en pacientes con
  colitis ulcerosa (CU) o enfermedad de Crohn (EC)
  activa corticodependiente

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OBJETIVOS (II)

• SECUNDARIOS
• Efecto de la GCA sobre la lesión endoscópica en
  la CU
• Efecto de la GCA sobre la reducción y retirada de
  los esteroides
• Efecto de la GCA en el mantenimiento de la
  remisión (1 año)
• Analizar su seguridad

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Diseño del estudio

• Estudio multicéntrico, piloto, abierto
• CRITERIOS DE INCLUSION
• Pacientes con EC o CU en situación de
  corticodependencia definida como la
  imposibilidad de poder retirar los esteroides
  por recidiva de la enfermedad o por ?2 recidivas
  que requieren tratamiento con corticoides en
  un periodo de 6 meses.
• La refractariedad a inmunosupresores
  convencionales (azatioprina, 6-mercaptopurina,
  metotrexate) no era criterio de exclusión

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Diseño del estudio
Screening
Semanas
60mg PDN
?
? ? ? ?
? ?
0 1 2
3 4 5 6
?
?
? ? ?
1ª Aféresis
5ª Aféresis
Evaluación clínica y endoscópica (CU)
Evaluación clínica y endoscópica (CU)
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Granulocitoaféresis
Sensor de presión venosa
Detector de burbujas
Bomba de sangre
Detector de burbujas
Sangre venosa de salida
Duración de la sesión 60 min. Flujo 30 ml /
min. Anticoagulación con heparina (4000 U) Unidad
de hemodiàlisis / Banco de sangre Procedimiento
Veno-vena perifèrica.
Sangre venosa de regreso
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Valoración de la respuesta Enfermedad de Crohn

• Remisión clínica
• Indice de actividad clínica inactivo (CDAI, Van
  Hees) junto a la retirada de los corticoides en
  la semana 6
• La imposibilidad de obtener la remisión clínica
  se considera como fracaso de tratamiento.

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Valoración de la respuesta Colitis ulcerosa

• Clínica
• Remisión clínica
• Indice de Truelove inactivo junto a la retirada
  de los corticoides en la semana 6
• Respuesta clínica
• Descenso del Truelove de moderado a leve
• Endoscópica
• Remisión IAE ? 4
• Respuesta descenso ? 2 respecto al período basal
• La imposibilidad de obtener la remisión clínica
  se considera como fracaso de tratamiento.

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RESULTADOS
26 pacientes incluidos
Colitis Ulcerosa n14
Enfermedad de Crohn n11
EVALUABLES
Colitis Ulcerosa n13
Enfermedad de Crohn n9
14
CARACTERISTICAS DE PACIENTES CON COLITIS ULCEROSA
N 14 pacientes
15
Eficacia a las 6 semanas Colitis Ulcerosa (n13)
3/13
8/13
3/13
9/13
1/13
2/13
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Colitis Ulcerosa (n13)
Dosis de prednisona o criterio que define
córtico-dependencia
4
3
2
nº de pacients
1
0
40mg
30mg
20mg
10mg

• 2
• brotes

no definida
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Resultados Colitis Ulcerosa Reactantes de fase
aguda
PCR respondedores
VSG respondedores
47,2
13,7
24,1
3,9
18
CARACTERISTICAS DE PACIENTES CON ENFERMEDAD DE
CROHN
N 11 pacientes
19
Eficacia a las 6 semanas Enfermedad de Crohn (n9)
18 (2/11)
82 (9/11)
Evaluables
Excluidos
82 (7/9)
18 (2/9)
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Eficacia a las 6 semanas Enfermedad de Crohn (n9)
Indice de actividad de la enfermedad (Van Hees,
CDAI)
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Resultados Enfermedad de Crohn Reactantes de fase
aguda
PCR respondedores
VSG respondedores
43.8
43,8
35,6
35.6
17,2
17.2
11,2
11.2
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RESULTADOS Efectos adversos
1 neumonía septicemia (Str. pneumoniae) 1
sepsis por catéter (Pseudomona aeruginosa) 1
infección colónica por CMV 2 cefalea
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Conclusiones

• Los resultados de este estudio sugieren
• GCA es útil y segura en inducir la remisión
  clínica y biológica en los pacientes con EC o CU
  corticodependientes.
• GCA permite la retirada de los corticoides en
  esta serie de pacientes
• GCA puede ser útil incluso en los pacientes con
  EICI intolerantes o no respondedores a
  inmunosupresores o terapias biológicas
• En la CU la respuesta clínica a la GCAF se asocia
  a remisión endoscópica en la mayoría de los
  pacientes

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Participantes en el estudio
Eugeni Doménech. Hospital Germans Trias i Pujol
(Badalona) Maria Esteve. Mútua de
Terrassa Fernando Gomollón. Hospital Miguel
Servet (Zaragoza) José Manuel Herrera. Hospital
Virgen del Rocío (Sevilla) Joaquín Hinojosa.
Hospital de Sagunto Pilar Nos. Hospital La Fe
(València) Antoni Obrador. Hospital Son Dureta
(Palma de Mallorca) Rebeca Ruiz. Hospital Reina
Sofía (Córdoba) Cristina Saro. Hospital de
Cabueñes (Gijón)
Agradecimientos
Otsuka Pharmaceuticals