Epidmiologie des tumeurs bnignes et des cancers du sein

1
Association Française pour l'Etude de la Ménopause
2003
es
XXIV Journées
2
LA SENSIBILITE MAMMAIRE AUX HORMONES
AUGMENTE-T-ELLE AVEC LAGE ?J.P. BRETTES, C.
MATHELINService de Gynécologie-Obstétrique -
Hôpital Civil Hôpitaux Universitaires de
STRASBOURG
AFEM, Paris,
2003
3
La sensibilité mammaire post-ménopause

• Aspects biologiques
• Aspects cliniques
• Aspects thérapeutiques

4
La sensibilité mammaire post-ménopause

• Déterminisme biologique
• - origine hormonale
• - leffet de lâge

5
La sensibilité mammaire post-ménopause

• origine hormonale
• selon le polymorphisme des gènes métaboliques

6
Sensibilité mammaire aux hormones

• Données biologiques
• Polymorphismes gènes métaboliques
• déterminisme concentration plasma - gène CYP 17
• H. stéroïdes circulantes (A E) 17-20 Lyase
• vs cortisol
  17? hydroxylase
• détermine concentration E intra-mammaire
• CYP 19 CYP P450 AROM A E
• Sulfatase/sulfotransférase E1S E1
• 17HSD1
  E1 E2
• risque individuel détermine niveau
  prolifération épithéliale

7
La sensibilité mammaire post-ménopause

• Dans cancer du sein
• - Concentration tissulaire mammaire élevée E2
• ( E1, E2 et sulfate E1S, E2S)
• - Ratio tissu/plasma E2 pré-ménopause 1 1
• post-ménopause 10-50 1

8
La sensibilité mammaire post-ménopause

• EFFET de lAGE

9
Sensibilité mammaire aux hormones

• Relation AGE et sensibilité mammaire
• AGE et données histo-pathologiques
• AGE et données biologiques
• AGE et masse corporelle/risque hormonal endogène

10
La sensibilité mammaire post-ménopause

• Evolution du développement de la glande mammaire
  influencée par lAGE et la PARITE
• AGE PARITE
• péri-ménopause 40-50 ans
  lobules 1
• . lob différenciées . lob
  indifférenciés . régression . non
  stimulés
• lob 3 lob
  1 70 multipare
  nullipare
• 
  Biol. -
  index DNA élevé
• 
  
  - temps doublement court
• - susceptibilité aux carcinogènes

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La sensibilité mammaire post-ménopause

• EFFET de lAGE
• Expérimental - souris modèle HAN (états
  pré-cancéreux)
• . Après plusieurs mois dinvolution mammaire
• . Linfluence des ESTROGENES accélère la
  PROGRESSION
• des états hyperplasiques vers les états
  néoplasiques
• . Est très SIGNIFICATIVE avec lAGE, plus rapide
  et plus
• importante
• involution retour à limmaturité glandulaire
• RR TEKMAL, RI SANTEN, 1999

12
La sensibilité mammaire post-ménopause

• EFFET de lAGE
• La sensibilité mammaire augmente avec lAGE

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La sensibilité mammaire post-ménopause

• Relation entre lAGE et lexpression des gènes
  métaboliques
• Sur-expression du
  Sur-expression du
• gène CYP 19
  gène contrôlant
• 
  synthèse RE
• chr. 15 q 21 cytochrome P
  450 RE? chr. 14 q 24
• 
  
  RE? chr. 6 q 25

14
La sensibilité mammaire post-ménopause

• Augmente avec lAGE
• gène CYP 19
  gène RE
• . Augmentation activité AROM .
  Augmentation activité RE
• 
  RE? gt RE?
• . Sur-PRODUCTION E2 .
  Hyper-RECEPTIVITE aux E
• Site ADIPOCYTES INTRA-MAMMAIRES - stroma
• Hypersensibilité aux hormones endogènes
• Risque du cancer du sein

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La sensibilité mammaire post-ménopause

• Aspect biologique
• Interaction forte
• entre récepteurs nucléaires et récepteurs de
  membrane
• effets négatifs
• Hypersensibilité des cellules aux E

16
Sensibilité mammaire aux hormones

• Différentes voies dactivation des récepteurs de
  membranes et
• des récepteurs nucléaires dans les cellules
  cancéreuses mammaires
• MPA
• stimule phosphorylation de R
• kinases phosphorylées
• récepteurs nucléaires
  récepteurs de membranes
• RE
  R. IGF, R. EGF
• interaction des voies dactivation des récepteurs
  entre elles
• R. membranes activés RE
  activés
• IGF, EGF PROLIFERATION
• Massarweh S. et coll. Breast Cancer Res. Treat.
  2002, 76, S33

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La sensibilité mammaire post-ménopause

• EFFET de lAGE
• Augmente la réponse proliférative
• Endogène
  Exogènes THS
• Excès E stimule cell. épithéliale
  E seul stimule cell. épithéliale
• Excès A stimule cell. conjonctive (stroma)
  E P stimule cell. conjonctive
  (stroma)
• 
  . Exp.
  RP, R - EGF
• . Les 3 tissus concernés, cell. épithéliale,
  stroma adipocyte et conjonctif
• . Mécanismes intracrine (production) -
  paracrine (action)
• Am RAAFAT et coll. - J. cell. Physiol. 2001
• HYPERSENSIBILITE aux Hormones EXOGENES
• Risque de cancer du sein
  
  

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La sensibilité mammaire post-ménopause

• Equilibre APOPTOSE et PROLIFERATION
• tissu normal
• Effet de lAGE SUR-EXPRESSION CYCLINES D1
• Corrélation étroite
• Synthèse E dans tissu tumoral
  mitogenèse - prolifération
• THS certaines associations E P
• plus bénéfiques
  plus délétères
• . pro-apoptotique
  . anti-apoptotique
• . équilibre maintenu
  . rupture déquilibre
• 
  . progression
  lésions pré-cancéreuses
• SITE cellules épithéliales
• HR FRANKE et coll. Cancer Letters, 2003

19
Sensibilité mammaire aux hormones

• Relation AGE et masse corporelle
• EXCES de POIDS/obésité
• excès dexpression AROMATASE
• de conversion A E
  périphérique
• de niveaux circulants E
• site de surproduction
• graisse viscérale abdominale
  gluco-corticoïdes
• graisse intra-mammaire
• redistribution viscérale de la graisse

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Sensibilité mammaire aux hormones

• EXCES GRAISSE
• Excès de risque de cancer post-ménopause
• Autres effets biologiques
• excès estrogène libres circulants
• SHBG
• excès facteurs de croissance
• IGF1
• R-IGF
• selon IMC
• excès dimprégnation estrogénique
  continue
• prolifération épithéliale
• 
  
• 
  Agarwal et coll. J. Clin.
  Endocrinol. Metab. 1997

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Sensibilité mammaire aux hormones

• Effets conjoints AGE et TISSU ADIPEUX sur
  laromatase
• AGE augmentation QUALITATIVE activité AROMATASE
• TISSU ADIPEUX augmentation QUANTITATIVE
• surpoids
  40 femmes ménopausées

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La sensibilité mammaire post-ménopause

• Aspects cliniques
• Les mastodynies

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La sensibilité mammaire post-ménopause

• Les MASTODYNIES post-ménopausiques
• La séméiologie
• interrogatoire palpation
• - tension lourdeur, congestion .
  bilatérales, diffuses, asymétriques
• - sensibilité, volume, soutien-gorge serré
  QSE - prolongement axillaire
• - dème hyperhémie, gonflement
• -  ecchymose ,  bleu , douleur
  . unilatérales localisées
• - sensibilité mamelon
  impalpables
• 
  palpables -
  placard, nodule
• cycliques ou non
  -
  irrégularité
• spontanées,
  provoquées - pathologie
  bénigne (kystes, systématique
  
  FA, RS, AS)
• recherche
• Séméiologie en réalité riche et variée

24
La sensibilité mammaire post-ménopause -
EPIDEMIOLOGIE

• Mastodynies cycliques de la PERI-ménopause
  excès E2 ovarien
• Facteur de risque de cancer du sein
  post-ménopause
• . RR x 2,2 à 5,5 selon durée cumulée (3 ans à gt
  8 ans)
• PLU-BUREAU et coll. Brit. J. Cancer, 1992
• . RR x 3,32 si mastodynies sévères
• PI GOODWIN et coll. Breast Cancer Res. Treat.,
  1995
• Mastodynies et cancer association LA
  LOGIQUE DU RISQUE

25
La sensibilité mammaire post-ménopause

• Les mastodynies de la post-ménopause
• expriment une SENSIBILITE témoignent dune
  SOUFFRANCE
• mammaire élevée
  mammaire
• leur présence
• ANTI-PHYSIOLOGIQUE
  ANORMALE
• FONDAMENTALE DANS LEXPRESSION DUN RISQUE OU
  DUNE ALARME (cancer)
• séméiologie trop souvent banalisée, négligée,
  oubliée, incomprise

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La sensibilité mammaire post-ménopause

• Signification des mastodynies
• Maladie ou malade ?
• Monde occidental
• MALADIE - conjuguée avec verbe AVOIR
• accuse le hasard - déresponsabilisation avoi
  r un cancer
• Tradition chinoise
• MALADE - conjugué avec verbe ETRE être cancéreux
• ramène la patiente à se regarder en face
• dans le miroir de son mode de vie
• traduit déséquilibre initial - EG perturbé

27
La sensibilité mammaire post-ménopause

• Aspects thérapeutiques

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La sensibilité mammaire post-ménopause

• THS et mastodynies
• MASTODYNIES
• GUIDE thérapeutique
  INDICATEUR de risque
• CHANGEMENT DHABITUDES
• leur existence conditionne des MODIFICATIONS dans
  la prescription de THS

29
La sensibilité mammaire post-ménopause

• Mastodynies guide thérapeutique
• péri-ménopause - ménopause en cours
• mastodynies préexistentes seins
  indolores - souples
• Excès E2
• THS non
  symptomatiques symptomatiques
• 
  attendre 1 an THS ?
  prudence
• 
  THS selon avis
  autres

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La sensibilité mammaire post-ménopause

• Mastodynies sous THS - les raisons
• liées à E
  liées à P
• . Concentration intra-mammaire élevée .
  Sur-risque biologique
• plasma niveau élevé E
  P. androgéniques effets prolifératifs
• sein synthèse élevée E
  MPA. NETA. LNG. GEST
• voie E2 orale excès E sulfatés E1S
  Ac.cyprotérone adducts DNA
• 
  
  Prog naturelle, tibolone
  AROM
  fortes doses
• 
  effets
  anti-apoptotiques
• PA REGIDOZ et coll. Zentralbl. Gynak. 2000
• J. VAN DE VEN coll. J. Stéroïd. Biochem. Mol.
  Biol. 2002

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La sensibilité mammaire post-ménopause

• Mastodynies sous THS
• THS MASTODYNIES
• - trop tôt - péri-ménopause . E endogène
  exogène
• . mastodynies
• - trop fort - effet dose . niveaux circulants
  élevés
• . mastodynies
• - trop long - effet durée . niveaux circulants
  élevés/durée
• dexposition
• . mastodynies
• - trop risqué - P androgéniques . effet
  prolifératif
• - schémas continus . effet anti-apoptotique
• - E voie orale . excès formes sulfatées
  mastodynies
• risque mammographique
• selon risque individuel

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La sensibilité mammaire post-ménopause

• Mastodynies guide thérapeutique
• Selon THS et surpoids
• surpoids modéré IMC lt 30 obésité IMC gt 30
• Mastodynies mastodynies ?
  THS contre-indiqué
• THS ? sous conditions THS
• - doses faibles
• - durées courtes
• - IGF1 circulant -
  intra-mammaire
• - R-IGF insulinémie
• 
  -
  IGF-BP
• 
  
  mitogenèse

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La sensibilité mammaire post-ménopause

• Mastodynies indicateur de risque - les densités
• . Variation individuelle de densité
• Polymorphisme des gènes métaboliques
• voie de biosynthèse, métabolisme,
  signalisation, H. stéroïdes
• gènes fortement prédicteurs UGT 1A1
• faiblement
  CYP 17, CYP 19, COMT, CYP 1A1
• CA HAIMAN et coll. Breast Cancer Res. Treat.,
  2003, 77, 27-36
• . Augmentation de densité
• risque de cancer
• liées à lexposition endogène et exogène des
  H.
• selon THS - E P vs E seul RR 2,3
• CM VACHON et coll. Cancer Epidemiol. Biomarkers
  Prev., 2002, 11, 1382-1388

34
La sensibilité mammaire post-ménopause

• Mastodynies - indicateur de risque
• Densités mammographiques bilatérales
• basses lt 30 modérées 30-70
  fortes gt 70
• absence mastodynies densités
  sous THS risque quelles que
  soient mastodynies
• THS?
  mammo-comparatives THS
  
• 
  THS doses -
  arrêt

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La sensibilité mammaire post-ménopause

• Conclusion
• THS et MASTODYNIES
• en tant que guide thérapeutique en tant
  quINDICATEUR de risque
• grand facteur limitant dans
  révélateur dalarme
• lutilisation de THS
  EVALUATION DETECTION

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La sensibilité mammaire post-ménopause

• Pour un même changement physiologique
  correspondant à la
• survenue de la MENOPAUSE
• . Les besoins hormonaux
• . La réponse biologique
• . La survenue de mastodynies
• varient individuellement
• Chaque femme est UNIQUE au plan hormonal
• et selon leffet de lAGE

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La sensibilité mammaire post-ménopause

• Doù THS sur mesure SANS MASTODYNIES
•  voie médiane 
• entre
• ABANDON et euphorie naïve
• nécessite la connaissance des bases sénologiques
  et carcinologiques

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Sensibilité mammaire aux hormones

• Lécoute, une attention singulière
• Demande ce que tu veux et je te le donne
• Donne-moi, seigneur, un cur qui écoute
• 
  Salomon à Iahweh
  (1R 3,5-9)
• Faites attention à la façon dont vous écoutez
• (Lc 8,18)
• Lécoute est une ascèse, un labeur, elle est
  aussi un don
• Saint Benoît
• Nous nécoutons que ce que nous voulons bien
  entendre
• Nous devons apprendre à écouter et accepter de
  comprendre ce qui nous est dit
• Être disposé à écouter docilité et vigilance
  sont les qualités de lécoute

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Association Française pour l'Etude de la Ménopause
2003
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XXIV Journées