Microemulsiones

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• Microemulsiones
• Prof. Dra. Adriana Carlucci
• Farmacotecnia I

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Microemulsiones

• Son sistemas que consisten en agua, solvente
  orgánico y anfifílico(s) que constituyen una
  solución líquida monofásica ópticamente
  isotrópica y termodinámicamente estable.
  Microgotas 5 - 100 nm

A B C
D
A Microemulsión aceite en agua B Estructura
bicontinua rica en agua C Estructura bicontinua
rica en aceite D Microemulsión agua en aceite
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Imágenes y modelos de microemulsiones
Representaciones esquemáticas de los tres modelos
propuestos para ME bicontinuas
Imágenes de crio-TEM de ME a) 85 agua P/V - b)
60 agua. .
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Diferencias entre macro y microemulsiones

• Propiedad Emulsión
  Microemulsión
• Aspecto Opaco
  Translúcido
• Diámetro fase interna 0.15 - 100 um
  10 - 100 nm
• Formación Agitación y/o
  calor Espontánea
• Estabilidad termodinámcia Inestable
  Estable
• Presencia de cosurfactante No
  Relación específica
• 
  con surfactante
• Concentración surfactantes Baja
  Alta

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Ventajas generales

• Facilidad de preparación
• Translucidez
• Estabilidad
• Posibilidad de filtración
• Vehiculización para drogas de diferentes
  polaridades
• Baja viscosidad
• Ventajas farmacéuticas
• Protección de la droga solubilizada en la fase
  dispersa
• Aumento de la biodisponibilidad
• Solubilización asegurada
• Absorción por endocitosis, micelación o capilar
  linfático
• Sistema disperso termodinámicamente estable que
  simula el proceso de absorción de lípidos del TGI

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Componentes

• Fase apolar
• Aceites vegetales naturales y modificados
• Ésteres de ácidos grasos y sus derivados
  etoxilados
• Aceites de silicona.
• Fase polar
• Buffers,
• Soluciones salinas,
• Mezclas de solventes hidrofílicos.
• Surfactantes
• No iónicos Derivados de ácidos y alcoholes
  grasos etoxilados
• Zwitteriónicos Fosfolípidos, lecitinas,
  diacilfosfatidilcolina
• Catiónicos Alquilamonio cuaternarios
• Aniónicos Bis-2-etilhexilsulfosuccinato (2 colas
  W/O), SDS

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Anfifílicos - Surfactantes

• Amphi a ambos lados / Philos amigo de
• Partes de la molécula
• - Polar O, S, N, P en grupos funcionales como
  OH, tiol, éter, éster, ácidos, fosfatos,
  aminas.Afinidad por solventes polares
  (especialmente agua hidrofilia)
• - Apolar hidrocarburos parafínicos,
  cicloparafínicos o aromáticos. (lipofílica o
  hidrófoba)
• Fenómenos de adsorción en superficie o interfase
• Surfactantes surface active substances
• Funciones en distintas formas farmacéuticas
• Mecanismo de solubilización de fármacos micelas
• Humectantes anfifílicos que favorecen la
  humectación del sólido en agua
• Acción estabilizadora coloides hidrofóbicos,
  suspensiones, emulsiones
• Coloides de auto-asociación coloides de
  asociación, microemulsiones, cristales líquidos,
  liposomas, micelas poliméricas.
• Según su acción se clasifican en
• jabones, detergentes, emulsionantes,
  espumantes, dispersantes

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Auto-ensamblado de anfifílicos
Límite de esfericidad de una micela.
Estructuras auto-ensambladas a) discreta b)
continuas Las primeras se pueden transformar en
1) cilindros 2) lamelas 3) capas bicontinuas
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Auto-ensamble de anfifílicos en mesofases
Representación esquemática de posibles
estructuras de agregados y sus mesofases
asociadas. La concentración de surfactante
aumenta de izquierda a derecha y de arriba hacia
abajo
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Representación micelas, ELC y liposoma
Fase hexagonal
Representación esquemática liposoma
Representación esquemática de micela directa
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Imágenes de estructuras lamelares
Micrografías electrónicas de crio-transmisión de
fases lamelares (agua-SDS 10-pentanol 30)
Líneas oscuras ordenadas membranas de
surfactante. Objetos esféricos partículas
congeladas.
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Criterios de selección de surfactantes
HLB Balance hidrófilo-lipófilo CPP Parámetro de
empaquetamiento crítico
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Cosurfactantes

• Def Cualquier componente que modifique las
  propiedades de empaquetamiento del surfactante.
• Ejemplos
• Alcoholes de longitud de cadena media
• Aminas
• Propilenglicol
• Aminoalcoholes
• Funciones
• Disminuir la tensión interfacial
• Aumentar la fluidez del film interfacial (aumento
  de ?S)
• Aumentar la movilidad de la cola hidrocarbonada
• Particionarse entre ambas fases (mejora
  solubilidad mutua)
• Disminuir las interacciones repulsivas entre los
  grupos de cabeza cargados.

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Etapas en la obtención de microemulsiones

• Seleccionar los componentes
• Definir la relación surfactante/cosurfactante
• Titular a una relación definida de mezcla de
  componentes
• Proceder a la caracterización
• Construir el Diagrama Seudoternario de Fases.

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Caracterización de microemulsiones

• Nivel macroscópico
• Viscosidad
• Conductividad
• Microscopía polarizante
• Distribución del tamaño de la fase interna (etapa
  de control)
• Métodos de dispersión de luz
  estática
• Espectroscopía de correlación
  fotónica
• Espectroscopía acústica
• Microscopía electrónica de crio-fractura (etapa
  de desarrollo)
• Test de disolución?

Observación La dilución necesaria para eliminar
las interacciones partícula-partícula, puede
conducir a la transición de fase o a
reorganización molecular.
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Determinación tamaño partícula
Instrumental de Dispersión laser
Histograma obtenido por espectroscopía acústica
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Sistemas con lecitina

• Proceso de adecuación de la composición a las
  exigencias farmacéuticas

Representación del sistema constituido por
E170/IPM/Agua/n-Propanol a diferentes
Km. Diagramas de Fases superpuestos LC Zonas de
cristales liquídos L1 Microemulsiones O/W L2
Microemulsiones W/O

• Agua /Miristato de isopropilo/ Lecitina de soja
  lisolecitina /etanol
• El rango de estabilidad de microemulsiones
  conteniendo lecitina fue considerablemente
  aumentado por adición de lisolecitina.

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Aplicaciones

• Administración transdérmica de fármacos
  anestésicos locales, antifúngicos.
• Aumento de biodisponibilidad de drogas
  lipofílicas corticoides y hormonas sexuales.
• Fórmulas inyectables drogas oncológicas
  (ventaja tamaño, capacidad de esterilización por
  calor o por filtración degerminizante)
• Administración oral de péptidos insulina,
  vasopresina, LHRH, ciclosporina.
• Colirios levobunolol y pilocarpina
• Aerosol salbutamol
• Productos comercializados
• Extenso uso en cosmética perfumes, pantallas
  solares, productos capilares..
• Administración de lípidos por vía intravenosa
  (Nutrición parenteral)
• Drogas antivirales e inmunosupresoras en cápsulas
  y fórmulas líquidas (SEDDS)

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Administración tópica de microemulsiones

• Se afecta significativamente la estructura de
  lípidos del estrato córneo.
• Microemulsión O/W formada por agua-propilenglicol
  , decanol-dodecanol, Tween 20, 1-butanol y
  carbopol 934.
• Perfiles de permeación de ácido azelaico

() Microemulsión (?) Solución agua- PG-carbopol
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Microemulsiones geles en cosmética
Ingrediente Acondicionador cabello
Pantalla solar Ácido mineral liviano
11/6
10 PPPg-15 estearil éter -/5
- Isoceth -20
27.8
26 Oleth-2
6
6.25 Ácido octildimetil PABA -
7 Benzofenona
-
3 Agua
41.8/43.2
35.7 Solución sorbitol (70) 7
7 PG
5
5
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Microemulsiones en cosmética dérmica

• La actividad biológica de la formulación depende
  de la estructura final y de su interacción con el
  estrato córneo.
• La actividad de la formulación depende de las
  estructuras encontradas en las partes pobres en
  agua del sistema.

Estado final área a la derecha de las triples
líneas
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Sistemas de liberación de drogas
auto-microemulsionables (SMEDDS)

• Son soluciones isotrópicas de componente apolar,
  surfactante y agua (concentrado), que forman
  (micro)emulsiones O/W por agitación suave en
  presencia de agua.
• SEDDS sistema de liberación de drogas
  auto-emulsionables
• Formulación Comercial de Ciclosporina A
• Evolución de su composición
• Formulación original principio activo en aceite
  vegetal.
• ?
• Principio activo aceite vegetal triglicéridos
• ?
• SMEDDS mono, di y triglicéridos de cadena media
  de aceite de maíz, aceite de ricino
  polioxietilenado y principio activo en etanol.

Ventajas biofarmacéuticas biodisponibilidad
aumentada, asegurada e independiente de
variaciones interpersonales
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Situación actual

• Se desarrollaron microemulsiones
  farmacéuticamente aceptables.
• Hoy día existen varios productos comerciales.
• El futuro es promisorio en cuanto a la
  vehiculización tanto de principios activos
  pobremente solubles en agua como para drogas
  peptídicas lábiles.
• Muy buenas expectativas para formas orales,
  parenterales, transdérmicas, también como etapa
  intermedia en la preparación de nanopartículas.
• Los SMEDDS han demostrado mejoramiento de
  parámetros farmacocinéticos.

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Nanoemulsiones

• Def Son soluciones azul-blancas casi opacas que
  contienen gotas dispersadas en un rango de
  diámetro entre 100 y 500 nm, que son obtenidas a
  través de la sonicación del sistema.
• Sinonimia miniemulsiones
• Principales diferencias con microemulsiones
• Menor contenido de surfactante, del 1 al 3
  contra 15 al 30 . (Menor área superficial)
• El cosurfactante es un alcohol de por lo menos 12
  carbonos, mucho mas largo que el correspondiente
  a microemulsiones.
• Obtención por sonicación. (Imposible por
  agitación mecánica)
• Inestabilidad dudosa
• Etapa inicial de la investigación