Ciblage Th

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Ciblage Thérapeutique en Oncologie (CTO)

• Apport de la Pharmacologie Clinique et de la
  Modélisation Formelle au Ciblage Thérapeutique
  des Agents Anticancéreux

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LEquipe Thématique 2
CLINICIENS CLINICIENS CLINICIENS CLINICIENS
V. Trillet-Lenoir G. Freyer M. Litor S. Tartas
CHERCHEURS CHERCHEURS
B. Tranchand P. Girard
ETUDIANTS THESE ETUDIANTS THESE ETUDIANTS THESE
C. Dartois C. Mercier P. Chanu
MASTER 1 MASTER 2 - DEA MASTER 2 - DEA MASTER 2 - DEA
X. Maron E. Hénin D. Testart E. Cotte (équipe 1)
ARC ARC ARC
R. Gaget L. Avallet M. Chagros
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Projets en cours

• Etudes Cliniques
• Modélisation
• études cliniques
• plus théoriques
• Valorisation industrielle

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Projets en cours Etudes Cliniques

• GLOT
• LYMPK
• COLOGEN
• MODEL1
• OCTO

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COLOGEN Cancer colorectal métastatique par
CPT11 - 5FU

• But
• Définir les marqueurs pharmacogénomiques
  permettant de sélectionner les patients
  potentiellement bons répondeurs, et adapter les
  doses pour optimiser le rapport bénéfice / risque
  
• Méthode
• Phase II multicentrique
• Détermination avant traitement de DPD et TS pour
  5FU, et de UGT1A1 et ABCB1 pour CPT11
• Détermination du schéma posologique

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COLOGEN Cancer colorectal métastatique par
CPT11 - 5FU
Typage TS
Profil défavorable TS 2r/2r - TS 2r/3r
Profil favorable 3r/3r
Inéligibilité pour létude
Typage UGT1A1
Profil favorable UGT1A1 6/6 et 7/6
Profil défavorable UGT1A1 7/7
FOLFIRI FORT
FOLFIRI STANDARD
Traitement libre choix sauf FOLFIRI
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MODEL1 Vers une gestion rationnelle
( dynamique ) ?

• Les processus biologiques et physiopathologiques
  peuvent être modélisés
• Modélisation phénoménologique et non
  phénoménologique Modèles de commande
• Données expérimentales, données de la littérature
• Simulations
• Lexemple du doublet Docétaxel Epirubicine
  (cancer du sein métastatique)

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MODEL1Cancer du sein traité par TXT -Epi- GCSF

• But
• Valider en prospectif un nouvel outil
  dadaptation de posologies (doses, séquence,
  G-CSF) utilisant des modèles PK-PD pour densifier
  la chimiothérapie.
• Méthode
• Etablir le modèle reliant dose / PK / Effet
  cytotoxique / Croissance tumorale / Toxicités
• Donner le premier cycle de traitement
• A partir des données observées au cours du 1er
  cycle et du modèle, adapter le schéma posologique

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MODEL1
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MODEL1

• Schéma de référence
• TXT 75 mg/m² - Epi 75 - 100 mg/m² toutes les 3
  semaines
• Pas de G-CSF initialement
• Données utilisées pour la modélisation
• Hématopoïèse physiologique (données publiées)
• Effets du G-CSF (données de phase I
  Lenograstime)
• PK TXT / Epi (données publiées)
• Effets cytotoxiques TXT / Epi données de
  cytotoxicité in vitro (J. Ciccolini, Marseille)
• Effets cliniques, toxicité hématologique (données
  P. Viens / Pharmacia Pfizer)

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MODEL1 Schéma de référenceTXT 75 mg/m² - Epi 75
- 100 mg/m² q3w - Sans G-CSF
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MODEL1 Schéma intensifiéTXT 75 mg/m² - Epi 75
mg/m² q2w - Sans G-CSF
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MODEL1 Schéma intensifiéTXT 75 mg/m² - Epi 75
mg/m² q2w - Avec G-CSF
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MODEL1 Schéma intensifiéTXT 75 mg/m² - Epi 75
mg/m² q2w - Avec G-CSF 5 jrs (simulation sur 2
cycles)
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MODEL1 Schéma intensifiéTXT 75 mg/m² - Epi 75
mg/m² q2w - Avec G-CSF 10 jrs (simulation sur 3
cycles)
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MODEL1 Optimisation du Schéma intensifié avec
G-CSF(Modèle de commande)
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MODEL1 Conclusions

• Le schéma intensifié paraît  faisable 
• Il a été possible de construire un modèle de
  commande ajustant correctement les données
• La prescription de G-CSF est nécessaire
• 10 jours de G-CSF ne semblent pas supérieurs à 5
• De nouvelles modalités dadministration seraient
  plus performantes
• Une étude de phase I (MODEL 1) est en cours au
  CHLS

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Projets en cours Modélisation

• Estimation de lincertitude des paramètres dun
  modèle PK-PD de population (C. Dartois)
• Revue quantitative de la littérature sur la
  validation des modèles PK-PD de population (C.
  Dartois)
• Modèle K-PD de lhématotoxicité (D. Testart)
• Etude de limpact de la non-observance sur la
  toxicité et lefficacité de la capécitabine (E.
  Hénin)
• Analyse PK-PD de population du CPT-11 (C.
  Mercier)
• Modélisation des chimiothérapies administrées
  lors de CHIP (E. Cotte)

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Modèle K-PD de lhématotoxicité Ex patients
ayant reçu une combinaison Epi TXT q3w
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Modèle K-PD de lhématotoxicité Pourquoi
modéliser les (bio)marqueurs

• Tester toute une série dhypothèses sur
  linfluence de covariables (âges, pathologies,
  toxicité, phénotype, )
• Quantifier la variabilité inter-patients
• Prédire pour dautres doses, protocoles, patients
  
• Disposer dun outil de simulation permettant
  doptimiser de futurs protocoles

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Projets en cours Valorisation industrielle

• Servier (validation des modèles)
• Grunenthal (analogue thalidomide)
• OPI (Inolimomab, Anti CD25 GvH)
• Sanofi Aventis (Anti FGF Phase I)
• Astra Zeneca (FTI inhibiteur Phase I)
• Roche (Observance capecitabine)

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Encadrement / Enseignement

• Master recherche - DEA
• aMIV-AMIT (co-responsabilité dans 2 modules)
• BCMO / GFO (co-responsabilité dans 2 modules)
• DESS Pharmacocinétique, Paris (Prs Farinotti et
  Mentré)
• DU Pharmacocinétique, Marseille (Pr Iliadis)
• UV Pharmacocinétique Internat Pharmacie, Lyon
  (Pr Tod)
• MSBM Recherche Clinique et Epidémiologie,
  Saint-Etienne (Pr Mismetti)
• INSA section bioinformatique 3-5ème années
• IGR cours intensif chimiothérapie Pharmacologie
  Clinique

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Animation de la Recherche

• Organisation du symposium (Lyon 13 sept 2004)
• New Algorithm Development in the Field of
  Non-Linear Mixed Effect Models
• Organizing Committee PAGE depuis 1992
• Conférence invitée
• P Girard, B. Tranchand, G. Freyer. How can
  modeling and  simulation improve oncology
  clinical trial design and dosage? FDA Seminar,
  Washington DC, April 2003

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Publications 2003-2004

• 15 articles publiés 2 soumis
• 3 JCO 1 soumis
• 1 Eur J Cancer
• 1 Ann Oncol
• 1 Crit Rev Oncol Hematol
• 1 Ann Surg Oncol
• 2 Clin Oncol
• 1 Arch Surg
• 3 Bull Cancer
• 1 Therapie
• 1 Basic Clin Pharmacol Toxicol (In press)
• 1 J Pharmacokinet Pharmacodyn (soumis)

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Principales Collaborations hors EA3738

• Lab de Biochimie
• Monique Manchon, Marc Guillaumont, Jérôme
  Guitton, Sabine Cohen
• EA643
• Jean-Pierre Boissel, Michel Cucherat, Patrice
  Nony, Sylvie Chabaud
• Faculté de Pharmacie de Marseille (EA 2286)
• Athanassios Iliadis, Dominique Barbolosi,
  Christophe Meille
• CLB, Département de Médecine
• Catherine Sebban
• CAC Antoine Lacassagne (Nice)
• Gérard Milano
• CAC Claudius Regaud (Toulouse)
• Etienne Chatelut
• HCL-Lyon Sud, Service dHématologie
• Bertrand Coiffier, Gilles Salles
• UMR 5558
• Jean-Pierre Flandrois, Gérard Carret, Pascal
  Maire

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(No Transcript)
27
(No Transcript)
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TOLERANCE ETUDE PIVOTALE
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TOLERANCE HEMATOLOGIQUE
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• Treatment E 75 mg/m2 and D 75 mg/m2 every 2
  weeks, without G-CSF support. Patients 15
  patients (pts) with metastatic breast (MBC)
  cancer (MBC) and 5 pts with locally advanced
  breast cancer (LABC) were included. All MBC pts
  had at least one visceral metastase.
• Toxicity 20 pts and 105 cycles were evaluated
  for toxicity. Grade 3-4 neutropenia 92 ,
  febrile neutropenia 40, grade 1-2 thrombopenia
  10 with 1 grade 3 thrombopenia. Six early
  withdrawal (30) were observed three pts died (2
  of septic shock and 1 of unknown cause)
• Conclusion With this dose-dense association of E
  and D mg/m2 every 2 weeks, a high objective
  response rate (84) was achieved, but with
  serious dose- limiting toxicities. This pilot
  study is ongoing with E and D 60 mg/m2 every 2
  weeks.

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UN ESSAI DINTENSIFICATION Docétaxel 75 mg/m²
Epirubicine 75 mg/m² toutes les 2 semaines, sans
G-CSF

• Abstract number 115P
• Annals of Oncology, Vol 11, Suppl.4 October
  2000, page 28
• Dose-dense docetaxel and epirubicin combination
  in advanced breast cancer Preliminary results.
• Valérie Laurence, Faeza Ben Merabet, Paul H.
  Cottu, Caroline Cuvier, Marc Espie, Michel Marty

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Projet MODEL1 Schéma intensifiéTXT 75 mg/m² -
Epi 75 mg/m² q2w Avec G-CSF 10 jours simulé sur
2 cycles