INTERACCIONES

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SERVICIO DE FARMACIA
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS HOSPITALARIAS
MÓNICA FERRIT MARTÍNMIGUEL ÁNGEL CALLEJA
HERNÁNDEZ30 NOVIEMBRE, 2011
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PROBLEMÁTICA
PROBLEMÁTICA?

• Mejorar calidad de vida
• Buen control de enfermedades
• Administrar la mejor terapia

• Administración simultanea de varios medicamentos
• Pérdida de efectividad
• Efecto adverso

• Conocimiento y manejo de las IF
• Prevenir o minimizar las riesgos

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PROBLEMÁTICA
SOLUCIóN

• Conocer si la combinación de dos fármacos puede
  producir un efecto inesperado - Beneficioso,
  adverso o de falta de eficacia

• Motivar el estudio de los mecanismos de las IF
• - Citocromo P450 y proteínas transportadoras de
  membrana

• Establecer el riesgo potencial que otros
  fármacos relacionados generen IF

• Permite establecer estrategias terapéuticas
  alternativas

• Aplicar la monitorización FTP en las IF que
  implican mecanismos farmacocinéticos.
  Justificación de la MTD en algunos grupos
  farmacológicos

• Conocer factores que pueden influir en la
  magnitud de la IF
• - Tiempo de administración o la dosis de los
  fármacos implicados

ATENCIÓN FARMACÉUTICA CALIDAD ASISTENCIAL
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DEFICINICIÓN
DEFINICIÓN?
Cualquier modificación de los efectos
farmacológicos de un fármaco como consecuencia de
la presencia y/o acción simultánea de otro/s
fármaco/s.
Puede consistir

• Una variación de la intensidad/duración del
  efecto habitual (aumento o disminución).

• La aparición de un efecto diferente (terapéutico
  o tóxico).

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CLASIFICACIÓN
CLASIFICACIÓN
GRAVEDAD
FIABILIDAD
EVIDENCIA
RIESGO
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CLASIFICACIÓN
CLASIFICACIÓN
GRAVEDAD
FIABILIDAD
EVIDENCIA
RIESGO
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CLASIFICACIÓN
CLASIFICACIÓN
FIABILIDAD
GRAVEDAD
DOCUMENTACIÓN
EVIDENCIA
RIESGO
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CLASIFICACIÓN
FIABILIDAD
Bien documentadas

• En algún Ensayo Clínico publicado o en varios
  casos clínicos documentados

Documentadas

• En la ficha técnica del medicamento o en algunos
  casos clínicos

Escasamente documentadas

• En uno o dos casos clínicos o en publicaciones
  en las que se ha producido con otros PA del mismo
  grupo faramacoterapéutico o con un mecanismo
  farmacocinético parecido

EVIDENCIA
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CLASIFICACIÓN
GRAVEDAD
Grave

• Causan un daño o lesión que comprometan la
  integridad del paciente y generen la necesidad de
  realizar una intervención quirúrgica para evitar
  la muerte, hospitalización o anomalías congénitas

Moderada

• Necesidad de realizar un seguimiento del
  paciente (modificación de la farmacoterapia,
  empleo de nuevos fármacos para tratar el PRM, la
  prolongación de la hospitalización del paciente)

Leve

• La interacción no causa daño al paciente

No determinada

• Se desconoce la gravedad y repercusión clínica,
  no se puede establecer recomendación específica
  de actuación

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CLASIFICACIÓN
RIESGO
Categoría A

• No existen datos que demuestren la interacción a
  nivel farmacocinético o farmacodinámico? No
  actuar

Categoría B

• IF con poca evidencia clínica, en principio no se
  requiere ninguna acción específica? Informar

Categoría C

• IF con evidencia clínica en pocos pacientes ?
  Monitorización de la terapia

Categoría D

• IF con elevada evidencia clínica en un número
  elevado de pacientes, monitorización de la
  terapia intensa? Modificación de la terapia

Categoría X

• IF de riesgo grave. Contraindicadas ? Evitar
  asociación

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CLASIFICACIÓN
EVIDENCIA
Nivel I

• Riesgo muy alto. Los efectos a la
  hospitalización, y ocasionan lesiones
  irreversibles, fallo del tratamiento y en casos
  extremos la muerte del paciente. No deben
  asociarse.

Nivel II

• Riesgo alto. Los efectos son graves, por falta
  de eficacia o toxicidad. Se debe modificar la
  posología de los fármacos implicados y valorar
  los efectos adversos y/o la eficacia

Nivel III

• Riesgo medio. Los efectos de la IF son moderados
  o leves, por falta de eficacia o toxicidad. Se
  debe modificar la posología de algunos de los
  fármacos y valorar los efectosadversos y/o la
  eficacia

Nivel IV

• Riesgo bajo o leve. Los efectos de la IF se
  consideran tolerables. No requeriría intervención

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CAUSAS
SITUACIONES CLÍNICAS
FÁRMACO
PACIENTE
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CAUSAS
SITUACIONES CLÍNICAS
FÁRMACO

• C. fisicoquímicas

• C. farmacocinéticas

• C. farmacodinámicas

• Dosis elevadas

• UPP elevada

• Margen terapéutico estrecho

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CAUSAS
SITUACIONES CLÍNICAS
PACIENTE

• Automedicación

• Edad avanzada

• E. crónicas de curso inestable

• E. dependen ttº farmacológico

• Fcos en situaciones clínicas de alto riesgo

• Insuficiencia renal y hepática grave

• Aparición de enfermedades intercurrentes que
  requieren un ttº farmacológico nuevo sobre uno ya
  instaurado

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MECANISMOS
MECANISMOS
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MECANISMOS
MECANISMOS
FISICO-QUÍMICO
FARMACOCINETICO
FARMACODINAMICO
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MECANISMOS
MECANISMOS
MECANISMOS FISICOQUÍMICO
FISICOQUÍMICO
FARMACOCINETICO
FARMACODINAMICO
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MECANISMOS
MECANISMOS FISICOQUÍMICO
Incompatibilidades fisicoquímicas, producidas
fuera del organismo e impiden diluir un fármaco o
mezclar dos o más fármacos en la misma solución
Normas generales

• Evitar asociaciones

• Mezclar completamente

• Minimizar el tiempo entre la asociación y
  administración

• Vigilar la posible aparición de la IF

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MECANISMOS
MECANISMOS FARMACÉUTICOS
Incompatibilidades fisicoquímicas, producidas
fuera del organismo e impiden diluir un fármaco o
mezclar dos o más fármacos en la misma solución
Normas generales
Minimizar el tiempo entre la asociación y
administración

• Evitar asociaciones

• Mezclar completamente

• Minimizar el tiempo entre la asociación y
  administración

• Vigilar ala posible aparición de la interacción

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MECANISMOS
MECANISMOS FARMACOCINÉTICOS
ADME
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MECANISMOS
MONITORIZACIÓN

• Fármacos cuya interacción puede suponer un
  riesgo para el paciente (fármacos de intervalo
  terapéutico estrecho)

• La efectividad y seguridad de los mismos puede
  establecerse por la determinación de los valores
  de concentraciones plasmáticas

• Pequeñas variaciones en su Cp puede causar fallo
  terapéutico o toxicidad.

• La monitorización terapéutica permite prever,
  detectar y en ocasiones evitar interacciones
  farmacológicas

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MECANISMOS
MECANISMOS FARMACOCINÉTICOS

• Modifican la velocidad de absorción o cantidad
  absorbida

• Fármacos de administración en dosis única

• Escasa trascendencia clínica

• Separando la administración de los fármacos

Mecanismos

• Quelación/precipitación

• Modificaciones en el pH GTI

• Modificaciones en la motilidad GTI

• Cambios en el metabolismo intestinal

• Alteraciones en la absorción

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MECANISMOS
MECANISMOS FARMACOCINÉTICOS
Caso clínico Interacción entre omeprazol y
sales de hierro administradas por vía oral

• Paciente de 75 años en tratamiento con warfarina
  para la fibrilación auricular. Presentó una
  elevación del INR y hematomas tras iniciar
  tratamiento con gel oral de miconazol para una
  infección bucal

Valor INR Habitual Valor INR 18 días Inicio con miconazol
2.3-2.5 14.1
ANTE QUE SITUACIÓN NOS ENCONTRAMOS?
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MECANISMOS
MECANISMOS FARMACOCINÉTICOS
Caso clínico Interacción entre omeprazol y
sales de hierro administradas por vía oral
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MECANISMOS
MECANISMOS FARMACOCINÉTICOS
Caso clínico Interacción entre omeprazol y
sales de hierro administradas por vía oral
IF por alteración de la ABSORCIÓN con efecto a
nivel metabólico

• Miconazol bloquea la metabolización de warfarina
  (R Y S) a nivel del hígado, aumentando las Cp de
  Warfarina con el consecuente sangrado excesivo

• Miconazol gel se ha utiliza por su acción local
  puede tener efectos a nivel sistémico, presenta
  potente actividad para bloquear los CYP3A4,
  CYP2C9, CYPC19 implicadas en el metabolismo de
  warfarina

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MECANISMOS
MECANISMOS FARMACOCINÉTICOS
Caso clínico Interacción entre omeprazol y
sales de hierro administradas por vía oral
IF por alteración de la ABSORCIÓN con efecto a
nivel metabólico
SUSPENSIÓN DE WARFARINA MONITORIZACIÓN DEL INR
Valor INR 3 días Suspensión con warfarina Valor INR 7 días Suspensión con warfarina Valor INR 11 días Suspensión con warfarina
12 6.2 1.7
REINICIO CON WARFARINA
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MECANISMOS
MECANISMOS FARMACOCINÉTICOS
Desplazamiento de la UPP

• Fármacos de elevada UPP (90)

• Aumento de la fracción libre y modificaciones en
  la eliminación del fármaco

• Interpretación en la monitorización de fármacos

Limitación de la entrada del fármaco en el
lugar de acción mediante transporte activo

• Proteínas transportadoras (membranas celulares)

• Glicoproteína P o MDR1

• Fcos inductores o inhibidores

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MECANISMOS
MECANISMOS FARMACOCINÉTICOS
Desplazamiento de la UPP

• Fármacos de elevada UPP (90)

• Aumento de la fracción libre y modificaciones
  en la eliminación del fármaco

DISTRIBUCIÓN
MECANISMO FARMACOS RESULTADOS ACTIDUD CLÍNICA
UPP (Desplazamiento) Warfarina Ácido valpróico Aumento Warfarina (Riesgo hemorragia) No acción (escasa relevancia clínica)
Inhibición Ez (Inhibición CYP3A4) (Inhibición Gly P) Colchicina Claritromicina Aumento Colchicina (GTI) (Daño hepáticos, renal, SNC) Contraindicado

• Interpretación en la monitorización de fármacos

Limitación de la entrada del fármaco en el
lugar de acción mediante transporte activo

• Proteínas transportadoras (membranas celulares)

• Glicoproteína P o MDR1

• Inductores o inhibidores

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MECANISMOS
MECANISMOS FARMACOCINÉTICOS
Inducción enzimática

• Mayor repercusión clínica

• Disminución de la concentración plasmática del
  fármaco

• Disminución eficacia terapéutica

• Fcos inductores o inhibidores de enzimas
  metabolizadoras

• Variaciones interindividuales dependientes de la
  enzima afectada, dosis y duración de la exposición

Inhibición enzimática

• Fcos Eliminación misma ruta metabólica

• Principal mecanismo implicado en la aparición de
  RAM

• Aumento de la concentración plasmática del
  fármaco

• Aumento eficacia terapéutica

• Proceso dosis dependiente

• Afecta a las isoenzimas del CYP 450

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MECANISMOS
MECANISMOS FARMACOCINÉTICOS
ISOENZIMAS DEL CYP 450
ISOENZIMA POLIMORFISMO FARMACOS MANEJO CLÍNICO
CYP2C9 2,3 Acenocumarol Warfarina Riesgo de hemorragia Requerimiento de dosis más bajas
CYP2D6 Múltiples Antidepresivos Antipsicóticos Cardiovascular Toxicidad Falta de respuesta farmacológica
CYP3A5 3 Tacrolimus Requerimiento de dosis más bajas
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MECANISMOS
MECANISMOS FARMACOCINÉTICOS
Caso clínico Interacción entre rifampicina y
tacrólimus

• Paciente de 50 años de edad que tras recibir un
  transplante de células madre hematopoyéticas
  alogénicas para un síndrome mieolodisplásico,
  presentó disminución de las concentraciones de
  tracrólimus tras ser tratada simultáneamente con
  rifampicina por una tuberculosis pulmonar

TIEMPO Dosis tacrólimus mg/día Concentración plasmática de tacrólimus MEDICAMENTO
Inicio 1.8 15-30 ng/ml
1 mes 2.3 5-10 ng/ml
5 meses 3 5-10 ng/ml Rifampicina Isoniazida Etambutol Pirazinamida
Días después 6 Indetectable Itraconazol
Días después 3 5.7
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MECANISMOS
MECANISMOS FARMACOCINÉTICOS
Caso clínico Interacción entre rifampicina y
tacrólimus
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MECANISMOS
MECANISMOS FARMACOCINÉTICOS
Caso clínico Interacción entre rifampicina y
tacrólimus
IF por Inducción Enzimática

• Tacrolimus se metaboliza en intestino (Gly P) y
  el hígado (CYP3A4). La rifampicina aumenta la
  metabolización de tacrolimus, produciendo pérdida
  de la efectividad de tacrólimus para prevenir el
  rechazo del trasplante hepático. En algunos
  casos, los efectos de tacrolimus pueden disminuir
  en el plazo de 2 días

• Al añadir itraconazol (inhibidor del CYP3A4),
  fue capaz de mantener concentraciones plasmáticas
  dentro del rango terapéutico de tacrólimus aún en
  presencia de rifampicina.

• Rifabutina como alternativa terapéutica en
  ausencia de rifampicina

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MECANISMOS
MECANISMOS FARMACOCINÉTICOS
Eliminación biliar

• Fcos que Inhiben o inducen transportadores de la
  membrana del hepatocito

Eliminación renal

• Tres mecanismos

• COMPETICIóN POR LA SECRECION TUBULAR ACTIVA
• La administración conjunta de fármacos
  ácidos/básicos enlentece la eliminación

• CAMBIOS EN EL pH URINARIO
• Fcos que alcalinizan la orina aumentan
  eliminación fcos ácidos
• Fcos que acidifican la orina aumentan eliminación
  fcos básicos

• CAMBIOS EN EL FLUJO SANGUINEO RENAL
• La inhibición de la síntesis de PGs disminuye la
  FG y excreción renal, por tanto aumentan las
  concentraciones séricas.

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MECANISMOS
MECANISMOS FARMACOCINÉTICOS
Eliminación biliar

• Inhibición o inducción de los transportadores de
  la membrana del hepatocito

ELIMINACIÓN
Eliminación renal
MECANISMO FARMACOS RESULTADOS ACTIDUD CLÍNICA
E BILIAR (Inhibición Gly P) Digoxina Atorvastatina Aumento Digoxina Monitorización FTP Ajustes posológicos
STA (Disminución E) Imipenem Probenecid Aumento Imipenem Monitorización FTP Ajustes posológicos
pH URINARIO MTX Salicilatos Aumento MTX Monitorización FTP Ajustes posológicos
FSR IECA Salicilatos Disminución IECA Monitorización FTP Ajustes posológicos

• Tres mecanismos

• COMPETICIóN POR LA SECRECION TUBULAR ACTIVA
• La administración conjunta de fármacos
  acidos/básicos endentece la eliminación

• CAMBIOS EN EL pH URINARIO
• Fcos que alcalinizan la orina aumentan
  eliminación fcos ácidos
• Fcos que acidifican la orina aumentan eliminación
  fcos básicos

• CAMBIOS EN EL FLUJO SANGUINEO RENAL
• La inhibición de la síntesis de PGs disminuye la
  FG y excreción renal, por tanto aumentan las
  concentraciones séricas.

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MECANISMOS
MECANISMOS FARMACODINÁMICO
Un fármaco determinado causa una alteración en
la relación concentración/efecto de otro fármaco
cuando se administran conjuntamente
Traducción clínica

• Aditivo potenciación del efecto

• Antagónico disminución del efecto

Mecanismos

• I. a nivel de receptor

• I. a nivel del sistema fisiológico

• Alteraciones del balance hidroelectrolítico

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MECANISMOS
MECANISMOS FARMACODINÁMICO
Caso clínico Interacción entre linezolid y
mirtazapina

• Paciente de 72 años de edad al que se le
  realizó una intervención quirúrgica de colectomía
  parcial por cáncer de colón, presentó
  complicaciones postoperatorias con fracaso de
  sutura y peritonitis posterior, con dolor
  abdominal y shock séptico, que preciso ingreso e
  la UCI

• Al día 35 de postoperatorio presentó fiebre y se
  le admisnistró linezolid (600 mh/12h) y se le
  añadió mirtazapina (30 mg/24h) por su estado de
  ánimo

• 24 h después de iniciar el tratamiento con el
  antidepresivo, presentó insomnio y confusión.
• Durante los 7 días de tratamiento presentó
  mioclonias en lengua y labios además de
  taquicardia sinusal (140 lat/min)

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MECANISMOS
MECANISMOS FARMACODINÁMICO
Caso clínico Interacción entre linezolid y
mirtazapina
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MECANISMOS
MECANISMOS FARMACODINÁMICO
Caso clínico Interacción entre linezolid y
mirtazapina
IF a nivel de receptores Síndrome serotoninérgico

• Ambos fármacos dan lugar a un incremento de los
  niveles de serotonina por dos mecanismos
  diferentes
• Linezolid inhibidor débil de la Ez MAO
• Mirtazapina inhibidor de la recaptación de
  serotonina

• Evitar asociación, salvo que se disponga de
  medios para realizar monotorización del paciente
  (PA)
• En caso de necesitar antibioticoterapia se
  recomienda reservar linezolid como última opción,
  tras la suspensión del antidepresivo (pasados 14
  días) ya que el SSN puede aparecer retrasado en
  el tiempo

TRAS LA SUSPENSIÓN DE AMBOS FÁRMACOS A LAS 72 H
SE RESOLVIERON LOS SÍNTOMAS EXCEPTO LA
TAQUICARDIA SINUSAL QUE SE RESOLVIÓ A LOS 14 DÍAS
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MECANISMOS
SECUENCIA TEMPORAL
Permite establecer el momento más adecuado para
la monitorización de la IF

• Momento de la aparición de la interacción

• Momento en que presenta el máximo efecto de la
  interacción

• Momento en el que el paciente experimenta la
  interacción como una RAM

• Tiempo necesario para que aparezcan los efectos
  de la interacción

Ayuda a reducir las posibilidades de la aparición
de una RAM, evaluar su magnitud y controlar sus
consecuencias
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ACTITUD TERAPÉUTICA
ACTITUD TERAPÉUTICA A TOMAR

• Beneficio que espera con la asociación
• Gravedad y frecuencia
• Características del paciente y su entorno

Recomendaciones

• Si existen alternativas igual de eficaces,
  elegir la más segura

La decisión de asociar dos o mas medicamentos se
basa en la evidencia disponible en el momento de
la toma de decisión

• Evitar la prescripción de fármacos que induzcan
  o inhiban significativamente los isoEz

• Prescribir fármacos que se eliminen por varias
  vías metabólicas

• Controlar las concentraciones plasmáticas del
  fármaco objeto de la interacción

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Evidencia
FUENTES DE INFORMACIÓN

• Bases de datos

Imposibilidad de conocer todas las IF descritas
es necesario conocer de que fuentes de
información disponemos y la calidad

• Pirámide de Haynes

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Evidencia
FUENTES DE INFORMACIÓN

• Bases de datos

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Evidencia
FUENTES DE INFORMACIÓN

• Bases de datos

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Evidencia
FUENTES DE INFORMACIÓN

• Bases de datos

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Evidencia
FUENTES DE INFORMACIÓN

• Bases de datos

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Evidencia
FUENTES DE INFORMACIÓN

• Bases de datos

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Evidencia
FUENTES DE INFORMACIÓN

• Bases de datos

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Evidencia
FUENTES DE INFORMACIÓN

• Bases de datos

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SERVICIO DE FARMACIA
GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN