LE DISLIPIDEMIE

1
LE DISLIPIDEMIE
2
RISULTATI DELLO STUDIO BOTNIA
NGT
T2DM
IFG/IGT
Pazienti HbA1C, HOMAIR Trigliceridi,
mmol/l Colesterolo, mmol/l LDL-col,
mmol/l HDL-col, mmol/l
1988 5.3?0.6 1.80?1.13 1.29?0.80 5.7?1.1 3.8?1.0 1
.38?0.36
798 5.4?0.6 2.83?1.69 1.58?0.86 5.8?1.1 3.9?1.0 1.
27?0.32
1697 7.5?1.8 6.58?5.87 2.08?1.60 5.8?1.1 3.8?1.0 1
.15?0.3
Isomaa B et al. Diabetes Care 2001
3
LIPIDS AND LIPOPROTEINS OF DIABETIC PATIENTS WITH
AND WITHOUT THE METABOLIC SYNDROME
MSDR
N (male/female) HbA1C, Triglycerides,
mmol/l Cholesterol, mmol/l LDL-chol,
mmol/l HDL-chol, mmol/l Apo B, mg/dl LDL-size, nm
85 (53/32) 7.9?1.6 1.9?0.9 5.3?0.9 3.3?0.9 1.1
0?0.26 98?18 25.6?1.3
Isomaa B et al. Diabetologia, 2001
4
Elevati livelli plasmatici di colesterolo LDL e
di trigliceridi e bassi livelli di colesterolo
HDL sono predittori indipendenti di rischio
cardiovascolare nel diabete.
UKPDS 23 BMJ 1998
5
Mortalità Cardiovascolare nei Diabetici
DONNE
UOMINI
60
ospedalizzati Non ospedalizzati
Diabetici hanno un rischio cardiovascolare
equivalente ai non diabetici con CHD
50
40
mortalità (Crude Rate)
30
20
10
0
Diabetici
Non Diabetici
Diabetici
Non Diabetici
Adapted from Miettinen H et al. Diabetes Care.
19982169-75.
6
ADA (American Diabetes Association) NCEP
(National Cholesterol Education Program) JEG
(Joint European Guidelines) SISA (Società
Italiana per lo studio dellaterosclerosi)

• Parametri lipidici
• Obiettivi lipidici
• Terapia

7
PARAMETRI LIPIDICI
Colesterolo totale Colesterolo LDL
Colesterolo HDL Trigliceridi Coles
terolo LDL Colesterolo tot.- HDL-
1/5Triglicerdi Colesterolo non-HDL Colesterolo
totale Colest. HDL (NCEP/SISA)
8

• quali obiettivi lipidici nel diabete

?
quale terapia ipolipemizzante
?
9
OBIETTIVI LIPIDICI

• Colesterolo LDL lt 100 mg/dl
• Colesterolo HDL gt 40 mg/dl maschi
• gt 50 mg/dl femmine
• Trigliceridi lt 150 mg/dl

ADA / NCEP/SiSA/JEG
10
OBIETTIVI LIPIDICI SECONDARI
COLESTEROLO TOTALE lt175 mg/dl JEG
lt160 mg/dl SISA/NECP
COLESTEROLO non HDL lt130 mg/dl NCEP/SISA
11
Ordine di priorità per il trattamento della
dislipidemia

• Ridurre il colesterolo LDL
• Incrementare il colesterolo HDL
• Ridurre i trigliceridi
• Ridurre LDL lt 100 mg è il primo goal nella
  terapia delle dislipidemie

ADA / NCEP/SiSA
12
Heart Protection Study(5-Year Trial)
Heart Protection Study Collaborative Group.
Lancet 2002360722
13
Proposte modifiche NCEP
Colesterolemia LDL lt70 mg/dl
HPS -PROVE-IT
14
QUALE TERAPIA?
15

• Livello di evidenza A
• Modifica dello stile di vita
• Terapia farmacologica
• ADA / NCEP/SiSA/ JEG

16
Stile di vita

• Terapia nutrizionale
• Riduzione del peso corporeo
• Attività fisica
• Astensione dal fumo

Migliora il profilo lipidico
17
Come deve essere la dieta?
Numerosi studi, non sempre randomizzati e
controllati, spesso a breve termine

• 1. Dieta varia e con tutti i componenti
  nutrizionali
• 2. Mantenere un peso ideale

SOGGETTI OBESI (diabetici e non)
Dieta ipocalorica!
SOGGETTI NORMOPESO (diabetici e non)
Dieta isocalorica
18
GRASSI proteine lt 30
Grassi monoinsaturi carboidrati 70

• I grassi saturi non devono superare il 10 delle
  calorie totali (lt7 se LDL gt 100 mg/dl).
• Colesterolo lt 300 mg/die (lt200 mg/die se LDL gt
  100 mg/dl).

Diabetes 12,1963 Diabetes Care 12, 1989
19
EFFETTO DELLA RIDUZIONE DEGLI ACIDI GRASSI SATURI
Meta-analisi di 37 studi
DIETA LIBERA
GRASSI SATURI 10
GRASSI SATURI 7
DECREMENTO
Am. J. Clin. Nutr., 69 1999
Diabetes Care, 2002
20

• Quando iniziare la terapia farmacologica?
• Quali farmaci?

21

Indicazioni alla terapia farmacologica
nellipercolesterolemia

• Pazienti che non raggiungono il goal con le
  modifiche dello stile di vita (Evidenza A- ADA
  2004)
• Diabetici senza CVD con LDLgt130 mg/dl (Evidenza
  A- ADA 2004)
• Diabetici con LDL 100-129 mg/dl
• Diabetici con CVD con LDLgt 100 mg/dl

Diabetici di età gt40 anni e con colesterolo
totale gt135 mg/dl può essere considerata
(Evidenza A- ADA 2004)
22
Indicazioni alla terapia farmacologica
nellipercolesterolemia

• Diabetici con LDL 100-129 mg/dl
• Molteplici scelte terapeutiche
• A) intensificare le modifiche dello stile di vita
  e/o terapia farmacologica con statine
• B) ritardare ladozione di terapie che abbassino
  le LDL e trattare gli altri fattori di rischio
• C) se HDL lt 40 mg/dl aggiungere fenofibrato

23
Farmaci che riducono LDL

• Prima scelta Statine
• 
  Statine/ezetemibe
• Seconda scelta Resine o
  fenofibrato
• Quando si usano le statine bisogna controllare
• Transaminasi e CPK

24
B-idrossi-B metil glutaril Coa.
HmgCoA R
Mevalonato
Colesterolo
25
Profilo farmacocinetico di una selezione delle
principali statine
Rosuvastatina Atorvastatina Simvastatina Pravastatina
Metabolismo Cyp450 3A4 no sì sì no
Metaboliti clinicamente significativi no sì sì no
Eliminazione plasmatica duplice renale / epatica principalmente epatica duplice renale / epatica duplice renale / epatica
Idrofilica sì no no sì
Epatoselettiva sì sì sì sì
Biodisponibilità 20 14 lt5 17
Emivita (ore) 19 14 1,9 2,0
McTaggart F et al. Am J Cardiol
200187(suppl)28B-32BHorsmans Y. Eur Heart J
Suppl 19991(suppl)T7-T12Buckett L et al.
Atherosclerosis 200015141 abs MoP29W6
26
CHD Prevention Trials with Statins in Diabetic
Subjects Subgroup Analyses
Baseline LDL-C, mg/dl (mmol/L)
Drug
Study
LDL-C Lowering
No.
Primary Prevention
Lovastatin
25
150 (3.9)
155
AFCAPS/TexCAPS
127 (3.3)
Simvastatin
HPS
30
3985
Rosuvastatin
STELLAR
46
Secondary Prevention
Pravastatin
CARE
136 (3.6)
28
586
Simvastatin
4S
36
186 (4.8)
202
Pravastatin
LIPID
25
150 (3.9)
782
Simvastatin
HPS
127 (3.3)
30
1978
LDL-C values for overall group Downs JR et al.
JAMA 19982791615-1622. HPS Investigators.
Presented at AHA, 2001. Goldberg RB et al.
Circulation 1998982513-2519. Pyorala K et al.
Diabetes Care 199720614-620. Haffner SM et
al. Arch Intern Med 19991592661-2667. LIPID
Study Group. N Engl J Med 19983391349-1357.
27
Sequestranti degli acidi biliari
Sequestranti degli acidi biliari Questi farmaci
legano in maniera covalente gli acidi biliari,
bloccandone il riassorbimento intestinale,
aumentando lespressione di recettori LDL
epatici e stimolando il catabolismo delle
LDL Gli acidi biliari (gt 95) sono riassorbiti a
livello dellileo distale Il blocco del
riassorbimento porta a conversione del
colesterolo in acidi biliari nel fegato La
riduzione del colesterolo intracellulare porta ad
aumentata sintesi endogena e captazione mediante
aumento dellespressione dei recettori
LDL Resine a scambio ionico ad elevato peso
molecolare, insolubili in acqua e fortemente
igroscopiche.
28
Sequestranti degli acidi biliari
Indicazioni cliniche Tutte le forme di
ipercolesterolemia tranne lipercolesterolemiafam
iliare omozigote Trattamento di elezione nei
bambini con ipercolesterolemia
eterozigote Dosaggio e precauzioni 12-24 g/die
in 2-3 volte lontano dai pasti o dalla
somministrazione di altri farmaci per os Non
hanno effetti sistemici ma possono causare sint.
gastrointestinali nausea, vomito, stipsi,
dolori addominali Riducono lassorbimento
intestinale di warfarina, tiazidi, glucosidi
digitalici, tetracicline, propranololo,
furosemide, vitamine liposolubili Il trattamento
con questi farmaci riduce il colesterolo totale
fino ad un massimo del 30 e le LDL-C fino al
40 In molti pazienti le HDL-C aumentano del
5-10
29
Ezetimibe meccanismo di azione
Mahley et al. Goodman Gilmans The
Pharmacological Basis of Therapeutics,10th ed.
New York McGraw-Hill, 20019711001 Van Heek M et
al. Br J Pharmacol 2001134409417 Miettinen TA
Int J Clin Pract 200155710-716
30
Terapia per basso HDL

1. Interventi sullo stile di vita (dieta, attività
   fisica, astensione fumo)
2. Interventi farmacologici difficili

31
Colesterolo HDL

• Numerosi studi epidemiologici hanno evidenziato
  una relazione inversa tra i valori di colesterolo
  HDL e lincidenza delle patologie
  cardiovascolari.
• Laumento di 1 mg/dl di colesterolo HDL
  ridurrebbe il rischio cardiovascolare del 3.
• Gordon D,
  Circulation 1989

32
Farmaci ed HDL

• Derivati acido nicotinico aumento dal 15 al 35
• Fibrati aumento dal 10 al 25
• Statine aumento dal 4 al 10
• Colestiramina aumento del 2
• Ezetimibe aumento dal 6 all8
• Tiazolidinedioni
• Muraglitazar

33
Farmaci utilizzati per aumentare i livelli di
colesterolo HDL
Acido nicotinico Inibizione lipasi
ormono-sensibileRecettore HM74A
adipociti ?liberazione FFA Inibizione sintesi
acidi grassi e TG?diacilgliceroloacetiltransferas
i2 ?sintesi VLDL ?LDL?LPL?TG in VLDL e
chilomicroni ?HDL
34
Cholesteryl ester transfer protein (CETP)

• La CETP facilita il passaggio di esteri del
  colesterolo dalle HDL alle LDL e VLDL
• Sulla base del riscontro di aumentati valori di
  HDL in soggetti con deficit genetico di CETP, è
  stata sviluppata una nuova classe di farmaci che
  inibisce la CETP
• La somministrazione di un inibitore della CETP,
  torcetrapib, aumenta i livelli di HDL del 50
• Brousseau ME, NEJM 2004

35
(No Transcript)
36
TRIALS CLINICI

• ILLUMINATE
• (Investigation of Lipid Level Management to
  Understand Its Impact in Atherosclerotic Events)
• ILLUSTRATE
• (Investigation of Lipid Level Management Using
  Coronary Ultrasound to Assess Reduction of
  Atherosclerosis by CETP Inhibition and HDL
  Elevation

37
ILLUMINATE

• Studio su 15000 pazienti ad alto rischio di
  patologie cardiovascolari
• Atorvastatina (dosi 10-80 mg) versus
  atorvastatina (10-80 mg)torcetrapib (60 mg)
• End-point effetto su eventi cardiovascolari

38
FDA Statement

• Il 2 dicembre 2006 la PFIZER ha sospeso i trials
  clinici che utilizzavano il torcetrapib
• LILLUMINATE è stato sospeso dopo un anno
  dallinizio dello studio in quanto si sono
  verificati 82 decessi per IMA ed ictus nel
  braccio AT versus 51 decessi nel braccio con
  sola A anche gli eventi CV non fatali erano
  significativamente aumentati nel gruppo in
  trattamento con torcetrapib

39
EFFETTI DEL TORCETRAPIB
40
ILLUSTRATE

• Studio parallelo, indipendente, su 1188 pazienti
• Effetto di torcetrapibatorvastatina versus
  atorvastatina sul processo aterosclerotico a
  livello coronarico, utilizzando lecografia
  intravascolare per evidenziare le placche
• End point azione sulla placca aterosclerotica

41
Terapia dellipertrigliceridemia

• Prima scelta
• Controllo glicemico
• Seconda scelta
• Terapia con fibrati

42
Indicazioni alla terapia farmacologica con
fibrati nellipertrigliceridemia

• Pazienti con TG gt 500 mg/dl
• Pazienti con TG 200- 400 mg/dl dopo aver
  raggiunto lobiettivo per il colesterolo LDL

ADA 2004
43
VA-HIT Incidence of Death from CHD and Nonfatal
MI
25
Placebo
20
15
Cumulative Incidence ()
Gemfibrozil
10
5
0
1
2
3
4
5
6
Year
Adapted from Rubins HB et al. N Engl J Med
1999341410-418.
44
Indicazioni alla terapia nella dislipidemia
combinata

• Prima scelta
• Controllo glicemico ed alte dosi di statine
• Seconda scelta
• Controllo glicemico e statine più fibrati
• Terza scelta
• Controllo glicemico e resine più fibrati

45
NCEP Management of Diabetic Dyslipidemia

• Target primario della terapia LDL-C
• Diabete rischio equivalente a quello di soggetti
  con cardiopatia ischemica
• Goal per i diabetici lt100 mg/dL
• Opzioni terapeutiche
• LDL-C 100129 mg/dL Aumento di intensità di
  TLC Farmaci per modificare dislipidemia
  aterogenica (fibrate or nicotinic acid)
  intensificare la terapia con statine
• LDL-C ?130 mg/dL simultaneamente iniziare TLC
  e statine

• Se TG ?200 mg/dL dopo aver raggiunto il target
  di LDL-C, il nonHDL-C (lt130 mg/dl) diventa
  target secondario (statine o ac.
  nicotinico/fibrati)

Expert Panel on Detection, Evaluation, and
Treatment of High Blood Cholesterol in Adults.
JAMA 20012852486-2497.
46
JEG Management of Diabetic Dyslipidemia

• Target primario della terapia LDL-C
• Diabete rischio equivalente a quello di soggetti
  con cardiopatia ischemica
• Goal per i diabetici LDLlt100 mg/dL
• Colest. Tot. lt175
  mg/dl
• Terapia con statine
• LDL-C ? 115 mg/dL e Colest-T ?190 mg/dl
• Le concentrazioni di HDL-C e TG non sono
  utilizzati come obiettivo di terapia, ma sono
  indicatori di aumentato rischio coronarico

47
Inadequate Achievement of NCEP ATP III Treatment
Goals, Especially among Patients at Highest Risk
Patients Achieving Goal ()
100
70
80
60
40
39
40
18
20
0
CHD
Patients
High Risk
Low Risk
1,352
4,137
1,924
861
n
Drug therapy included statins (fluvastatin,
lovastatin, pravastatin, simvastatin),
gemfibrozil, bile acid sequestrants, niacin,
psyllium fiber, and combination drug therapy.
Adapted from Pearson TA et al. Arch Intern Med
2000160459-467.
48
DiSLIPIDEMIA nel DIABETE TIPO 2
Alterazioni qualitative dei trigliceridi Increment
o della lipemia postprandiale Alterazioni
qualitative delle LDL Alterazioni qualitative
delle HDL
49
Size and apolipoprotein composition are the main
factors determining atherogenicity of TRL
particles
50
Metabolismo Postprandiale nel T2DM
Insulina

Soppressione di produzione VLDL1
VLDL
LPL
TRLs
Remnants
Chilomicroni
lipolisi
Aterosclerosi
51
PERCHE I REMNANTS DELLE TRLs POST-PRANDIALI SONO
ATEROGENICHE?
52
Perchè è importante la lipemia postprandiale?
24
6
18
12
TRLs permangono elevati nel corso delle 24 hrs
53
Nuove Farmaci nella dislipidemia
Farmaci capaci di modulare il metabolismo dei
lipidi e delle apoproteine
glitazoni
agonisti
PPAR g
Metabolismo dei lipidi
PPAR a