Medicamento cardiovascular seleccionado:

1
Medicamento cardiovascular seleccionado

• Ivabradina

Posicionamiento de los medicamentos en guías y
protocolos clínicos 8 Abril de 2008
2
Justificación de la solicitud

1. Ivabradina es el primer inhibidor de la corriente
   If del nódulo seno auricular y, por tanto,
   ocasiona bradicardia sinusal
2. Está indicada en pacientes con angina de pecho
   que no pueden tomar beta-bloqueantes ni
   antagonistas del calcio
3. Es un fármaco con acción específica y no hay
   otros disponibles

3
(No Transcript)
4
Comparación frente a estándar
5
(No Transcript)
6
(No Transcript)
7
(No Transcript)
8
(No Transcript)
9
Indicaciones clínicas aprobadas

• AEMyPS Y EMEA
• Tratamiento sintomático de la angina de pecho
  estable crónica en pacientes con ritmo sinusal
  normal, que presentan una contraindicación o
  intolerancia a los beta-bloqueantes
• Fecha aprobación 25/10/05

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FDA NO aprobado
Indicaciones clínicas aprobadas
11
Criterios primariosEficacia y efectividad
12
Evaluación de la eficacia

• Informe EPAR de la EMEA (2005)
• 3 ensayos pivotales fase III
• 2 ensayos de fase II
• No se dispone del informe CEDER de la FDA,
• Para la evaluación de la eficacia se han tenido
  en cuenta los ensayos clínicos publicados y no
  publicados

13
(No Transcript)
14
Evaluación de la eficacia a corto plazo
Efficacy of ivabradine, a new selective If
inhibitor, compared with con atenolol in patients
with chronic stable angina. Referencia Eur Heart
J. 2005 Dec26 (23) 2529-36. (CL3-017) (4)
15
Evaluación de la eficacia a corto plazo
Variable evaluada en el estudio Amlodipino 10 mg (n398) Ivabradina 7,5 mg/12h (n381) Diferencia vs amlodipino, E (DE)a (IC 95) p Ivabradina 10 mg/12h (n376) Diferencia vs amlodipino, E (DE) a (IC 95) p
Resultado principal TED a los 3 meses de tto con respecto a la línea base, analizada en el valle de la actividad (seg) 31,2 ? 92,0 27,6 ? 91,7 -1,8 (6,6) -11,6, 11,1 lt0.001 21,7 ? 94,5 -6,6 (6,6) -19,5, 6,3 lt0,001
Resultados secundarios interés TLA (seg) TAO (seg) TST (seg) 32,7 ? 92,1 66,6 ? 99,1 39,7 ? 103 29,9 ? 93,3 64,7 ? 104,9 44,9 ? 98,6 -1,20 (6,59) -14,1, 11,74 -0,6 (7,4) -15,2, 14,0 6,5 (7,2) -7,6, 20,6 lt0.001 lt0.001 lt0.001 22,9 ? 94,7 59,7 ? 110,8 34,7 ? 104,5 -6,96 (6,63) -19,97, 6,04 -4,6 (7,5) -19,3, 10,1 -1,8 (7,2) -16,0, 12,3 lt0.001 lt0.001 lt0.001
LÍMITE DE NO-INFERIORIDAD 30 seg aE (DE) desviación estándar estimada bp-value lt 0,001 no-inferioridad. LÍMITE DE NO-INFERIORIDAD 30 seg aE (DE) desviación estándar estimada bp-value lt 0,001 no-inferioridad. LÍMITE DE NO-INFERIORIDAD 30 seg aE (DE) desviación estándar estimada bp-value lt 0,001 no-inferioridad. LÍMITE DE NO-INFERIORIDAD 30 seg aE (DE) desviación estándar estimada bp-value lt 0,001 no-inferioridad. LÍMITE DE NO-INFERIORIDAD 30 seg aE (DE) desviación estándar estimada bp-value lt 0,001 no-inferioridad. LÍMITE DE NO-INFERIORIDAD 30 seg aE (DE) desviación estándar estimada bp-value lt 0,001 no-inferioridad. LÍMITE DE NO-INFERIORIDAD 30 seg aE (DE) desviación estándar estimada bp-value lt 0,001 no-inferioridad. LÍMITE DE NO-INFERIORIDAD 30 seg aE (DE) desviación estándar estimada bp-value lt 0,001 no-inferioridad.
Antianginal efficacy anf safety of ivabradine
compared with amlodipino in patients with stable
effort angina pectoris. Referencia Drugs 2007
67 (3)393-405. (CL3-023) (5)
16
Evaluación de la eficacia a largo plazo (1 año de
seguimiento)
17
(No Transcript)
18
Paso 1

• Identificar fuentes de información base para
  elaborar el esquema terapéutico inicial

19
Guías de práctica clínica

• Sociedad Europea de Cardiología (ESC)
• http //www.sac.org.ar/
• Ivabradina nuevo agente alternativo en pacientes
  que no toleran los beta-bloqueantes (indicación
  de la EMEA)
• No aparece en ninguna de las recomendaciones
  para mejorar los síntomas o reducir la isquemia
  en pacientes con angina estable, ni siquiera en
  tercera línea.

The Task Force on the Management of Stable Angina
Pectoris of the European Society of Cardiology.
Guidelines on the management of stable angina
pectoris executive summary. Eur Heart J.
2006272341-81.
20
Guías de práctica clínica

• SIGN
• http//www.sign.ac.uk/ (Scottish Intercollegiate
  Guideline Network, Febrero de 2007) manejo de la
  angina estable recomendación
• 1. Beta-bloqueantes
• 2. Calcio-antagonistas, nitratos de larga acción
  o nicorandilo (intolerantes a bb). Ivabradina no
  se incluye en ninguna recomendación
• 3. Comentario ivabradina eficacia equivalente a
  atenolol en pacientes con la angina estable, pero
  añaden que mientras la ventaja sintomática ha
  sido demostrada claramente, la protección a largo
  plazo contra acontecimientos cardiovasculares aún
  tiene que ser determinada"

21
Más de lo mismo,
Recomendaciones
Año 2008
22
Fuentes secundarias
Sólo presenta los artículos comentados
23
Fuentes secundarias
Ivabradine  Ivabradine inhibits a specific sinus
node pacemaker current, thereby lowering the
heart rate. In a double-blind, placebo-controlled
trial, ivabradine therapy was associated with an
increase in the exercise time to 1 mm ST segment
depression and limiting angina 26. Randomized
withdrawal in these patients led to deterioration
in all exercise parameters, but there was no
evidence of rebound as can be seen with beta
blockers. (See "Withdrawal syndromes with
antihypertensive therapy"). In a subsequent
double-blind trial comparing ivabradine to
atenolol in 939 patients with stable angina, the
clinical improvements were similar with the two
drugs, including a reduction in the number of
anginal episodes by about two-thirds and
increases in total exercise duration 27.

24
En base a las evidencias de eficacia y seguridad
hay que preguntarse Hay más de un posible
fármaco de elección?
Sólo hay uno Seleccionar cuando la diferencia
de beneficio-riesgo sea relevante, y esté bien
documentada.
Más de un posible fármaco de elección Criterios
primarios de relación beneficio-riesgo a priori
similares
En caso de que el CEI e impacto económico sea muy
alto aunque el medicamento tenga mejor balance
beneficio-riesgo, resulta adecuado asegurar su
máxima eficiencia, utilizándolo en el subgrupo de
pacientes que sabemos se van a beneficiar de los
efectos positivos del fármaco y que no obtienen
el mismo efecto con otras alternativas
terapéuticas
superior al de referencia
equivalente terapéutico
25
Criterio primario Seguridad
26
Seguridad Informe EPAR EMEA
Informe europeo público de evaluación (EPAR)
Scientific discussion for Procoralan.
http//www.emea.eu.int
27
Criterios secundarios Adecuación y coste
28
Adecuación
De hecho se debe tomar cada 12 horas
29
Comparación de costes del tratamiento evaluado
frente a los tratamientos de referencia
Ivabradina Comp. 5 mg Ivabradina Comp. 7,5 mg Amlodipino Comp 10 mg Verapamilo Comp retard 240 mg
Precio unitario (PVLIVA) 44,80 / 56 comp 0,8/comp 46,20 / 56 comp 0,825/comp 0.01/comp 0,26/comp
Posología 5 mg/12h 7,5 mg /12h 10 mg / 24h 240 mg/día
Coste día 1,60 1,65 0.01 0,26
Coste tratamiento/año 584 /año 602,25 /año 3,65 /año 94,9 /año
Coste incremental respecto a la terapia de referencia 580,35 vs amlodipino 489,1 vs verapamilo 598,60 vs amlodipino 507,35 vs verapamilo TRATAMIENTO REFERENCIA 1 TRATAMIENTO REFERENCIA 2
30
Estimación del impacto económico sobre la
prescripción de Atención Primaria
31
Jerarquización de los criterios primarios y
secundarios en segundas líneas de tratamiento y
subgrupos especiales
Indicación del medicamento estudiado en segundas
líneas de tratamiento y subgrupos especiales
Pacientes con alteración metabólica(Ej IR, IH)
Pacientes con patologia asociada ( Ej Diabetes,
HTA,..)
Otros casos especiales (Ej embarazo,...)
Pacientes edad (Ej ancianos, pediátria)
(Ej Alergia , ...)
criterios
En estos subgrupos Existe una medicación de
segunda línea, que es de elección sobre la de 1º
línea?
SI
No
(Comparando con el medicamento de 2ª línea)
(Comparando con no tratamiento)
(Comparando con el medicamento de 2ª línea)
(Comparando con no tratamiento)
32
Conclusiones

• En función de la indicación solicitada para el
  tratamiento sintomático de la angina de pecho
  estable crónica en pacientes con ritmo sinusal
  normal, que presentan una contraindicación o
  intolerancia a los beta-bloqueantes y calcio
  antagonistas y según resolución de la Comisión de
  Farmacia y Terapéutica
• Se procede a su clasificación en categoría A3.-
  NO SE INCLUYE EN LA GFT por estar indicado en una
  patología que no se atiende desde la
  hospitalización o las unidades de día

33
(No Transcript)
34
Ivabradina

• Por qué tanto interés clínico en este nuevo
  grupo terapéutico?
• Es tan importante el control de la frecuencia
  cardíaca?
• Podría establecerse otras indicaciones fuera de
  guía
• Justificación de su uso.

35
Ivabradina

• Bloqueo de los receptores If conlleva
• Reducción frecuencia cardiaca
• No depresión miocárdica
• Ni afectación de pre-postcarga
• ... A diferencia del resto de fármacos utilizados
  para el control de la frecuencia cardíaca

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Frecuencia Cardíaca Factor pronóstico?

• Se asocia a todas las causas de mortalidad
  cardiovascular en estudios epidemiológicos
• Predictor independiente de mortalidad, incluso
  tras corregirse por datos demográficos y
  variables clínicas (incluida la TA).
• Tanto en la población general, como en pacientes
  con enfermedad cardiovascular previa

• Palatini P, Julius S. Elevated heart rate a
  major risk factor for cardiovascular disease.
  Clin Exp Hypertens 200426637 44.
• 2. Palatini P, Benetos A, Julius S. Impact of
  increased heart rate on clinical outcomes in
  hypertension implications for antihypertensive
  drug therapy. Drugs 200666133 44.
• 3. Kovar D, Cannon CP, Bentley JH, Charlesworth
  A, Rogers WJ. Does initial and delayed heart rate
  predict mortality in patients with acute coronary
  syndromes? Clin Cardiol 200427806.

37
Frecuencia cardiaca y mortalidad la población sana
Seguimiento 23 años
5713 p varones sin enf.cardiaca conocida o
sospechada
Jouven X et alt. Heart-rate profile during
exercise as a predictor of sudden death. N Engl J
Med 20053521951 8.
38
Frecuencia cardiaca y mortalidad con enfermedad
coronaria conocida o sospechada
24913 H y M
Seguimiento 14,7 años

• Independiente de
• HTA
• DM
• Tabaquismo
• FE
• IMC
• Nºvasos coronarios

Diaz A, et al. Long-term prognostic value of
resting heart rate in patients with suspected or
proven coronary artery disease. Eur Heart J
20052696774.
39
FC y Pronóstico impacto del género

• Cuando ajustamos por edad la FC en la mujer en
  mayor (2-7 lpm más) 1,2
• No diferencias e todas las causas de mortalidad y
  la mortalidad de origen cardiovascular 1

(1)Palatini P, et al. Predictive power of
clinical and ambulatory heart rate for mortality
in elderly subjects with systolic hypertension.
Arch Intern Med 2002162231321. (2)Bonnemeier
H, et al. Circadian profile of cardiac autonomic
nervous modulation in healthy subjects differing
effects of aging and gender on heart rate
variability. J Cardiovasc Electrophysiol
2003147919.
40
Si modificamos la FC modificamos el pronóstico?
?
Cuestión clínicamente importante porque puede
justificar la conveniencia de evaluar el efecto
de la reducción en la mortalidad y morbilidad
41
Reducción de la FC Posibles beneficios

• Reducción de la Mortalidad

Reducción FC y mortalidad después de un IAM
Betabloqueantes
Kjekshus JK. .Am J Cardiol 19865743F-9F.
Gundersen T,et al. Am J Cardiol 198658204.
Norwegian Timolol Multcenter Study Boissel JP, et
al. Am J Cardiol 199066251 60. APSI Study
42
Reducción de la FC Posibles beneficios

• Reducción Angina e isquemia inducida por el
  esfuerzo

Reducción FC e isquemia miocárdica
Antaconistas Ca
Task Force of the European Society of Cardiology.
Eur Heart J 199718394413. Gibbons RJ, et al.
ACC/AHA 2002 Accessed May 3, 2006. van der Vring
JA, et al. Br J Clin Pharmacol 199947493 8.
43
Reducción de la FC Posibles beneficios

• Reducción Mortalidad en pacientes con
  insuf.cardíaca

• Metoprolol
• Carvedilol
• Bisoprolol

Kjekshus J, et al. Eur Heart J Suppl 19991 Suppl
HH649. Lechat P, et al. Study (CIBIS).
Circulation 199796 2197205. Lechat P, et al.
CIBIS II trial. Circulation 20011031428
33. Metra M, et al. COMET trial. Eur Heart J
200526225968. Gullestad L, et al. (MERIT-HF).
J Am Coll Cardiol 2005452529.
44
Reducción de la FC Posibles beneficios

• Reducción reingreso por insuf.cardíaca

Coronary Artery Study (CASS)
18.894 p
Díaz A et al. Valor pronóstico a largo plazo de
la frecuencia cardíaca en reposo en pacienteCon
sospecha o enfermedad arterial coronaria
demostrada. European Heart Journal (2005) 26,
967-974
45
Reducción de la FC Posibles beneficios

• Reducción rehospitalización por otra causa

Coronary Artery Study (CASS)
18.894 p
Díaz A et al. Valor pronóstico a largo plazo de
la frecuencia cardíaca en reposo en pacienteCon
sospecha o enfermedad arterial coronaria
demostrada. European Heart Journal (2005) 26,
967-974
46
Otros beneficios

• La reducción de la FC por ablación del nodo
  sinusal reduce tanto la severidad como el grado
  de estenosis de las placas ateroscleróticas

Beere PA, Glagov S, Zarins CK. Experimental
atherosclerosis at the carotid bifurcation of the
cynomolgus monkey. Localization, compensatory
enlargement, and the sparing effect of lowered
heart rate. Arterioscler Thromb 199212124553.
47
Otros beneficios

• Se asocia a la progresión de la aterosclerosis
  coronaria
• ...y a la probabilidad de disrrupción de una
  placa preexistente.

Huikuri HV, Jokinen V, Syvänne M, et al. Heart
rate variability and progression of coronary
atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol
199919197985. Heidland UE, Strauer BE. Left
ventricular muscle mass and elevated heart rate
are associated with coronary plaque disruption.
Circulation 20011041477 82.
48
Otros beneficios

• La FC se asocia a la rigidez arterial en
  pacientes hipertensos, independientemente de la
  edad y la TA

Sa Cunha R, Pannier B, Benetos A, et al.
Association between high heart rate and high
arterial rigidity in normotensive and
hypertensive subjects. J Hypertens
199715142330. Traub O, Berk BC. Laminar shear
stress mechanisms by which endothelial cells
transduce an atheroprotective force. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 199818677 85.
49
Conclusión

• La reducción del consumo miocárdico tras el
  control de la FC
• La mejoría de la perfusión diastólica coronaria
  por el aumento del tiempo diastólico
• La no afectación directa a nivel de la
  contractibilidad ni a nivel de precarga ni
  postcarga.

Podría justificar su uso en situaciones clínicas
actualmente no aprobadas.