Greffe d

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Greffe dorganes

• Pr Lionel ROSTAING
• Unité de Transplantation dOrganes (UTO)
• CHU Toulouse-Rangueil

2

• A votre avis, la transplantation dorganes 
•  
• 1-   1. reste une procédure exceptionnelle
•     2. est un traitement de suppléance, parmi
  dautres, de la défaillance terminale dun organe
  vital,
• 3-   3. est très coûteuse
• 4-   4. reste grevée dune forte mortalité
•  

3

•  
• Après transplantation dorganes 
•  
• 1-     on peut avoir une tolérance vis-à-vis de
  lallogreffe
• 2-     il faudra prendre à vie un traitement
  immunosuppresseur
• 3-     le traitement immunosuppresseur peut
  exposer le patient à des complications sérieuses
  (infections, cancers)
•  

4

•  
• Quel est selon vous la principale limitation au
  développement de la xéno-transplantation à partir
  dorganes de porc, fussent-il humanisés ?
•  
• 1-     le coût
• 2-     les virus du porc
• 3-     la sénescence différente chez le porc et
  chez lhomme
• 4-     des problèmes dordre psychologique
• 5-     la non résolution des problèmes liés au
  rejet hyper aigu

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PREMIERES GREFFES D ORGANES

• Alexis Carel début du 20ème (Xénogreffe)
• Découverte des corticoïdes (années 40)
• 1954 greffes rénales entre jumeaux syngéniques
• Découverte des antigènes d histocompatibilité
  (Dausset, 1958)
• Début des années 60
• découverte de lazathioprine (IMUREL) qui bloque
  la prolifération des lymphocytes
• découverte du sérum anti-lymphocytaire
• greffe d organes entre individus non
  apparentés/première greffes cadavériques
  (rein, foie, cœur)
• Greffe hépatique 1963
• Greffe cardiaque 1967
• Fin des années 60
• Cross match
• Préservation des organes
• Définition de la mort encéphalique

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PREMIERES GREFFES D ORGANES

• 1981 Anticorps monoclonal anti-CD3
• 1982 mise en évidence du rôle immunosuppresseur
  de la Ciclosporine A greffe d organes, 1
  inhibiteur de la calcineurine
• en 1984-85 large utilisation de la Ciclosporine
  A
•  grand bond en avant  des greffes d organes
• 1989 nouvel immunosuppresseur tacrolimus (2
  inhibiteur de la calcineurine), plus puissant que
  la Ciclosporine A
• 1993 arrivée d un nouvel anti-prolifératif
  mycophénolate mofétil (Cellcept) qui va
  supplanter et remplacer lImurel (azathioprine)
• 1998 arrivée d Anticorps monoclonaux dirigés
  contre le récepteur de lIL2 (chaîne a, CD25)
• 2000 arrivée du Sirolimus (Rapamune) bloquant
  leffet du signal secondaire à la liaison IL2/IL2
  récepteur (mTOR)
• 2005 2 inhibiteur de mTOR évérolimus (Certican
  )

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QUELS ORGANES GREFFE-T-ON ?

• 1 - REIN
• 1 seul en position hétérotopique (fosse iliaque)
• les reins natifs sont laissés en place
• 2 - FOIE
• entier ou partagé (LD/LG)
• orthotopique parfois hétérotopique (à la place
  de la rate)
• 3- COEUR
• en position orthotopique
• 4- PANCREAS
• Entier, en fosse iliaque (drainage exocrine dans
  la vessie) ou en intra-abdominal (drainage
  exocrine dans une anse grêle)
• Ilôts de Langerhans
• 5- POUMON
• greffe uni ou bipulmonaire (en fonction de
  l indication)
• 6 - INTESTIN GRELE
• risque de maladie du greffon contre l hôte
  (apport des plaques de Peyer)

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QUI DONNE ?

• Greffe avec donneur vivant
• rein (1)
• foie (lobe gauche)
• poumon (1 ou 2 lobes)
• ? évaluer la qualité de l organe
• ? évaluer la motivation du donneur
• ? risques immédiats (opératoires) et à terme
  encourus par le donneur
• En France
• seuls les membres de la fratrie, les parents et
  le conjoint peuvent donner
• Ailleurs champ élargi
• aux autres membres de la famille (oncle, tante,
  grand-parents)
• à des personnes émotionnellement apparentées
• à des altruistes

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QUI DONNE ?

• Greffe avec donneur décédé (mort encéphalique)
• Loi de Bioéthique
• mort clinique encéphalique, 2 EEG plats
• consentement présumé
• registre national des refus
• recueil impératif de l avis du défunt à travers
  l interrogatoire de ses proches
• Ailleurs
• consentement présumé (Espagne, USA)
• inscription sur les papiers d identité du
  souhait de la personne (Canada, Belgique..)
• port sur soi d une carte de donneur potentiel
  (UK)
• ? le don est gratuit et anonyme
• ? les organes sont attribués au niveau
  national (Agence de la Biomédecine) de façon
  informatique en prenant en compte une liste de
  paramètres propres à chaque organe.

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QUI RECOIT ?

• 1 - Greffes rénales
• Maladies génétiques
• polykystose rénale
• néphronophtyse
• hyperoxalurie Iaire récidive sur le greffon sauf
  si greffe rénale associée à une greffe hépatique
  pour corriger l anomalie enzymatique.
• Maladies glomérulaires (Iaire ou IIaire)
• certaines récidivent sur le greffon comme la
  hyalinose segmentaire et focale (50 des cas
  conséquence perte du greffon), la maladie de
  Berger
• Maladies urologiques
• valves de l urèthre postérieur
• reflux vésico-urétéraux bilatéraux
• vessies neurologiques
• ? pas de récidives mais parfois problèmes
  techniques
• IRC liée au diabète (type 1 et 2)
• ? soit associée à une greffe de pancréas
• ? soit nécessité d un contrôle  parfait  de
  l équilibre glycémique pour éviter la récidive
  sur le greffon
• Autres
• ? maladies vasculaires
• ? néphropathies interstitielles

Pas de récidive sur le greffon
Pas de récidive sur le greffon
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QUI RECOIT ?

• 2 - Greffes hépatiques
• a/ Hépatites fulminantes
• hépatite aiguë B
• hépatite auto-immune
• hépatite toxique (champignons paracétamol)
• b/ Cirrhoses
• éthyliques, sevrées depuis au moins 3 mois
• post-hépatite B ou C (récidive sur le greffon)
• ? prévention
• Auto-immunes
• cirrhose biliaire Iaire
• cholangite sclérosante
• c/ Cancers
• Cholangio-carcinomes 50 de rechute
• Hépato-carcinomes sur cirrhose (quelle quen soit
  l étiologie)
• métastases hépatiques de tumeurs rares (tumeurs
  neuroendocrines hémangio-endothéliomes)

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• 3 - Greffes cardiaques
• cardiomyopathies primitives
• cardiopathies ischémiques
• cardiopathies valvulaires évoluées
• cardiopathies toxiques (post chimiothérapie post
  radiothérapie)
• 4 - Greffes de pancréas
• soit pancréas total
• soit îlots de Langerhans (injectés dans la
  circulation portale --gt homing  hépatique)
• ? diabètes de type 1 et 2
• 5 - Greffes pulmonaires
• mucoviscidose
• emphysème
• fibrose pulmonaire
• 6 - Greffes intestinales
• maladies congénitales avec troubles majeurs
  d absorption

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Prélèvements de 1996 à 2002/million habitants
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Evolution du nombre de patients inscrits sur la
liste de greffe d organesDemande gt offre (
3632 greffes)
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Transplantations d'organes 1986-2002
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Transplantations par organe en 2002
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Transplantations rénales 1987-2002
ABM, rapport 2002
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Transplantation hépatique 1986-2002
19
Transplantation cardiaque 1987-2002
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QU EST-CE QUI LIMITE LES RESULTATS DE LA GREFFE ?

• Les problèmes immunologiques
• --gt rejets aigu et chronique
• Les problèmes non immunologiques tels que ceux
  liés aux problèmes d ischémie-reperfusion
  lésions en rapport avec l ischémie froide
  (problème absent si greffe avec donneur vivant)
• exemple la greffe rénale

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ORGANE ETRANGER REJET

• Sans immunosuppression
• rejet aigu immédiat sauf si greffe entre jumeaux
  homozygotes
• Si arrêt de l immunosuppression
• rejet aigu absence de tolérance immunologique
  vis à vis du greffon
• Philosophie de l immunosuppression en greffe
  d organes
• donner une immunosuppression forte au début (0 à
  6 mois) pour éviter le rejet aigu puis alléger
  pour éviter les complications/infections,
  néoplasies
• Il nexiste pas de tests in-vitro pour mesurer le
  degré d immunosuppression
• Ajustement thérapeutique en fonction
• des taux résiduels d immunosuppresseurs
• des effets secondaires

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QU EST-CE QUI LIMITE LES RESULTATS DE LA GREFFE ?

• Les problèmes immunologiques
• --gt rejets aigu et chronique
• Les problèmes non immunologiques tels que ceux
  liés aux problèmes d ischémie-re perfusion
  lésions en rapport avec l ischémie froide
  (problème absent si greffe avec donneur vivant)
• exemple la greffe rénale

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FACTEURS IMMUNOLOGIQUES ET NON IMMUNOLOGIQUES
IMPLIQUES DANS LA SURVIE DES GREFFONS RENAUX

• 1 - Facteurs immunologiques
• Compatibilités HLA ABDR entre donneur et receveur
  (6 gt 5 ou moins)
• Préexistence d anticorps anti HLA (antécédents
  de grossesse, de transfusion sanguine, de greffe
  rénale)
• Episode de rejet aigu sévère dans les 6 mois
  suivant la greffe
• 2 - Facteurs non immunologiques
• présence ou absence d ischémie froide (donneur
  cadavérique vs donneur vivant)
• (in) adéquation entre le poids du rein/surface
  corporelle entre donneur et receveur problème
  de la masse néphronique disponible
• âge du donneur (avec le vieillissement, ? du
  nombre de néphrons)
• HTA, diabète
• néphrotoxicité de certains immunosuppresseurs
• Infections virales

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PROPHYLAXIE DU REJET AIGU

• Induction péri-opératoire (pour faciliter
  la  "prise" de greffe)
• sérum anti-lymphocytaire
• Ac monoclonal anti-CD3 (OKT3)
• Ac monoclonal anti-récepteur de l IL2a (CD25)
  (basiliximab Simulect et daclizumab
  Zénapax)
• Corticoïdes à fortes doses en péri-opératoire
  puis doses dégressives
• Anti-calcineurines (Ciclosporine A Néoral ou
  Tacrolimus Prograf)
• Anti-prolifératifs (Azathioprine Imurel ou
  Mycophénolate mofétil Cellcept) ou agent
  bloquant le signal IL2/IL2 R (Sirolimus
  Rapamune)

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SIGNES DE REJET AIGU

• 1 - Greffe rénale
• Augmentation de la créatininémie
• Diminution de
• la diurèse
• la natriurèse
• Etat subfébrile (38)
• Greffon ferme, voire tendu, sensible
• 2 - Greffe hépatique
• Augmentation
• des transaminases
• des gamma GT, de la bilirubine conjuguée
• Etat subfébrile
• 3 - Greffe cardiaque
• Microvoltage à l ECG
• Biopsies endomyocardiques systématiques
  (hebdomadaires)
• Etat subfébrile
• Signes d insuffisance cardiaque droite puis
  globale si vu tardivement

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CIBLES DU REJET AIGU

• Rein ? tubules, endothélium vasculaire
  (glomérules)
• Foie ? canalicules biliaires/espaces portes
• Cœur ? fibres myocardiques
• Poumon ? septa alvéolaires puis alvéoles
• Qui médie le rejet ?
• les lymphocytes T cytotoxiques armés (CD8, CD45
  RO, DR, Perforine, granzyme B, Fas L)
• Diagnostic
• Biopsie de l organe cible
• recherche de lymphocytes activés
• élimine d autres étiologies de dysfonction du
  greffon
• Traitement
• Corticoïdes à fortes doses (Solumédrol) IV 10
  mg/kg/j pendant 3 jours) effets
  pro-apoptotiques
• Si résistance (lt10 des cas), sérum
  anti-lymphocytaire ou anticorps monoclonal
  anti-CD3

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DEVENIR A TERME D UNE ALLOGREFFE SOUS
IMMUNOSUPPRESSSEURS

• Vieillissement normal de l organe (parfois
  accéléré dans le cas du rein)
• Apparition chez certains patients, à bas bruit,
  de lésions médiées par des phénomènes
  immunologiques du fait d une immunodépression
  inadéquate
• Greffe rénale et cardiaque la cible est
  l endothélium vasculaire (vaisseaux de gros et
  moyens calibres --gt ischémie d aval)
• Rein
• dégradation de la fonction rénale
• biopsie rénale
• Cœur
• ischémie myocardique à bas bruit
• coronarographie tous les 2 ans alternant avec une
  scintigraphie myocardique
• Greffe hépatique la cible est biliaire --gt
  pseudo cholangite sclérosante
• biopsie hépatique, bili-IRM
• Greffe pulmonaire bronchiolite oblitérante ?
  de la courbe débit volume fibrose pulmonaire
• biopsie pulmonaire s/s thoracotomie

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Survie du greffon rénal et demi-vie estimée chez
des transplantés rénaux ayant un greffon
fonctionnel à 1 an immunosuppression triple à
base de ciclosporine (n 2445) pas de MMF

• Salmella et al. 2004

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Survie du greffon rénal en fonction du taux de
créatininémie à M6 chez des transplantés rénaux
avec greffon fonctionnel à 1 an (exclusion des
patients décédés) (n2445)

• Salmella et al. 2004

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(No Transcript)
31
(No Transcript)