Differenziazione neuroendocrina:

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• Differenziazione neuroendocrina
• ricadute cliniche

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Cellule neuroendocrine

• normalmente localizzate in acini e dotti
• AR, PSA neg, non proliferanti
• controllo di proliferazione, omeostasi,
  secrezione
• ChrA e B, CCK, GRP, istamina, serotonina,
  somatostatina, NSE, PHRP, et al.
• transdifferenziazione cellulare

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Cellule neuroendocrine

• gtNE gtaggressività biologica
• gtNE gtpiù rapida ormonorefrattarietà
• gtNE gtpeggiore prognosi
• Deprivazione androgenica (LHRH o 5ARIs) induce
  NED

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Cellule neuroendocrine e oncologia

• Cellule NE vere
• Carcinomi NE puri
• Prevalenza lt0.1
• Rapida evoluzione
• Pessima prognosi

• Cellule NE transdifferenziate da PCa
• Adenocarcinomi prostatici con NED
• Prevalenza 5-100
• Lenta (?) evoluzione
• Prognosi cattiva

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Compartimento stromale
T E R A P I A O R M O N A L E
Compartimento epiteliale
Androgen depletion, VIP, bombesin, calcitonin,
growth factors and cytokines
Compartimento neuroendocrino
Neurotrasmitters, neuropeptides, somatostatin,
serotonin, growth factors and cytokines
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Attività neuroendocrina prostatica

• Monitoraggio NED?
• Quali markers?
• Plasmatici (ChrA) meglio di IHC?
• Tessuto bioptico o naive?
• Quali kit per dosaggio ChrA?
• Quali cut off per dare una positività?

Poche certezze, molte speculazioni!
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(No Transcript)
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Neuroendocrine-differentiation
Neuroendocrine-differentiation
Neuroendocrine-differentiation
Neuroendocrine-differentiation
Roudier, J Clin Pathol 200457321323
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chromogranin-A
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NeuroD1 ChrA in PCa
typical NE cells, rare, ChrA, Serotonin,
probably AR
hormones, GF, autocrine-paracrine regulatory
loops, stromal-epithelial interactions
differentiation or trans-differentiation
towards NE phenotype
NE and prostate cells homeostasis and
proliferation
androgen deprivation therapy cAMP
induction adrenergic agents (stress)?
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NE cell
Via CXCR2
TGF, NGF, KGF, VEGF, neurotropin, bombesin
GABAimidazol-4-acetateindol-3-acetate glicine
IL8
AR activation increased AR activity increased AR
sensitivity
Prostate cell
Via CXCR1
Proliferation
Androgen-independence
stimulation
autocrine loop
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Variazione dei recettori per la somatostatina
durante la progressione dei tumori neuroendocrini
puri e delladenocarcinoma prostatico
SST-
Normal epithelial cells
SST-
Primary adenocarcinoma
Undifferentiated adenocarcinoma
SST
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(No Transcript)
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Nuovi concreti spazi terapeutici

• Farmaci contro enzimi del metabolismo cellulare
  e/o della sintesi e della neurotrasmissione
• Analoghi somastostatina
• Chemioterapia (taxani, etoposide, platino)

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Quale ricaduta clinica?
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A journey of one thousand miles begins with a
single step. Lao-Tzu
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Compartimento stromale
Compartimento epiteliale
Androgen depletion, VIP, bombesin, calcitonin,
growth factors and cytokines
Compartimento neuroendocrino
Neurotrasmitters, neuropeptides, somatostatin,
serotonin, growth factors and cytokines
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• Ab contro bombesin/GRP inibiscono linee cellulari
  di CaP in vitro
• Inibitori di serotonina inibiscono linee
  cellulari di CaP in vitro
• Amiloride, carbidopa, flumazenil determinano
  riduzione di ca. 40 della crescita tumorale nel
  topo

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Compartimento stromale
Compartimento epiteliale
Androgen depletion, VIP, bombesin, calcitonin,
growth factors and cytokines
Compartimento neuroendocrino
Neurotrasmitters, neuropeptides, somatostatin,
serotonin, growth factors and cytokines
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Somatostatina Co.

• Somatostatina e analoghi sono stati usati in
  varie forme di neoplasie endocrine con vario
  successo
• meccanismo di azione più complesso e mediato da
  mediatori secondari (IGF)
• Problematiche relative alle isoforme recettoriali

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Somatostatina

• Effetti indiretti

• Inibizione fattori di crescita e ormoni
• Riduzione angiogenesi
• Effetto immunomodulatorio

• Effetti diretti

• Inibizione segnali mitogeni
• Induzione apoptosi

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(No Transcript)
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Somatostatina Co.

• Lanreotide ed octreotide attive (studi su piccole
  serie o casi clinici)
• Ottimo profilo di tollerabilità (che gli
  estrogeni non hanno) con tossicità GI lieve
• Non monoterapia
• Non ci sono RCT
• Proposta

Schmid, Urol Int 2008 81 17-22 Nelson, PCPD
2006 1-9
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(No Transcript)
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Proposta KPNE-GSTU-09

• Studio multicentrico, randomizzato, prospettico
  fase II-III
• 78 pazienti reclutati in 1 anno, durata 3 anni
• ENDOPOINTS risposta biochimica, obiettiva e
  soggettiva
• CAP T3-T4, N0-3, M0-1 in progressione sotto LHRH
  analogo /- AA e con componente NE istologica o
  biochimica, Test lt 0.5 ng/ml, incremento PSA
  gt50 rispetto al valore minimo raggiunto con la
  precedente terapia e/o progressione soggettiva
  e/o progressione oggettiva confermate da almeno
  un mese
• CGA superiore al limite massimo della norma

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Proposta KPNE-GSTU-09

• Braccio A Analogo LHRH Docetaxel (75 mg/mq
  e.v, 90gtt/min, ogni 21 giorni) e prednisone (5
  mg x 2/die, x os) per 6 cicli o sino progressione
  o necessità di sospensione per tossicità
• Braccio B Analogo LHRH Docetaxel (75 mg/mq
  e.v, 90gtt/min, ogni 21 giorni per 6 cicli) e
  prednisone (5 mg x 2/die, x os) o sino
  progressione o necessità di sospensione per
  tossicità
• Lanreotide 120 mg s.c. ogni 28 giorni per i
  primi 3 mesi mantenimento della terapia nei
  responders per complessivi 12 mesi

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Conclusioni

• Difficoltà a monitorare unattività su cui
  interferiscono volume prostatico, farmaci,
  produzione non-NE, natura focale NED
• Meglio outcomes come variabili paziente-dipendente
  (dolore, QoL, PS)
• Necessità di studi clinici di buona qualità

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Suggerimenti

• Non ChrA a tutti!
• Se BAT o CRPC oltre la T, il dosaggio della ChrA
  potrebbe essere utile perché potrebbe modificare
  le scelte terapeutiche
• Terapia con desametasone lanreotide LHRH
  supportata e proponibile per comodità uso,
  agevole somministrazione, scarsa tossicità

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Conclusioni quale strategia?
Opzione 1
Opzione 2

• non specifica
• solo citotossica
• efficace su sopravvivenza e non su QoL

• bersaglio NE
• prima proapoptotica e poi citotossica
• miglioramento sopravvivenza e QoL

Chemioterapia
Antisurvival ormoni
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(No Transcript)