Thrombop

1
Thrombopénie induite par lhéparine
Incertitudes actuelles

• Pr Bernard Tardy

2
Thrombopénie induite par lhéparine

• Une physiopathologie mal élucidée

3
(No Transcript)
4
Thrombopénie induite par lhéparine

• Plusieurs cibles antigéniques PF4, NAP2, IL8
• Plusieurs types dAC IgG, IgM, IgA
• Plusieurs cellules impliquées plaquettes,
  cellules endothéliales, monocytes

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TIH Modèle de l iceberg
thrombose
thrombopénie
A
B
anticorps TIH
traitement héparinique
Warkentin. Thromb Haemost 1999
6
Incidence des ac héparine-dépendants
Traitement Fréq AC Fréq TIH
Médecine 2 HNF 2.5 à 17.4 0 à 0.9
Hemodia 3 HNF 1 HBMP 2.3 à 12 0.8 0 0
Ortho 1 HNF 3 HBPM 2 Fonda 14.1 6 à 8.6 1.5 à 2.8 4.9 0 à 1.1 0
Chir cardia 5 HNF 1 HBPM 21.6 à 51.4 14 1 à 3.8 0
7
TIH Modèle de l iceberg
1
3
0.5
0.25
HIT
3
15
8
Ac antiPF4
50
Xir Ortho HNF
Med HNF
Xir Ortho HBPM
Xir Cardia HNF
8
Thrombopénie induite par lhéparine

• Réaction immunologique déclenchée par quelles
  molécules ?
• HNF
• HBPM - PPS
• Danaparoid
• Pentasaccharide
• GAG

Rota Thromb Haemost 2008 Warkentin New Engl J Med
2007 Warkentin Blood 2005
9
Quelle posologie ?

• Toutes de la prophylaxie aux doses curatives en
  passant par les  flush 
• Mais le lit de la TIH

10
GEHT
Bidet A, B J Haematol 2009
11
GEHT
Facteurs prédictifs daccidents thrombotiques
Variables OR multi IC 95 P-valeur
- Héparine en prophylaxie - Héparine en curatif 1.00 4.26 1.32 13.79 p0.016
Tardy GEHT Blood 2006
12
Thrombopénie induite par lhéparine

• Des tests biologiques aux performances limitées

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Tests de biologiques TIH
Complexes
TAP/ Sero
AntiPF4
IgG


-

Ig A ou M
-

IgG non sur PF4
-
-
Ig A ou M non sur PF4
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Thrombinographie génération de Thrombine
Tardy-Poncet, J Throm Haemost 2009
15
Thrombopénie induite par lhéparine

• Des incidences mal cernées
• - Effectifs faibles
• - diagnostic positif ?

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Incidence des TIH en médecine

• En médecine tout venant
• HBPM n 1754 0.8 en proph
• 0.8 en curatif
• En neurologie médicale
• HNF n 200 2.5
• HBPM n 110 0
• En cardiologie
• HNF curatif n 358 0.6

Prandoni Blood 2005
Pohl C , Neurology 2005
Kappers-klunne BJH 1997
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Incidence des TIH en chirurgie

• Méta analyse 5 études prophylaxie post Xir
• Ortho (n 4) Cardiovasc (n 1)
• HBPM n 1255 HNF n 1223
• 0.2 2.6
• En neuroXir
• 389 Hgie méningée 15 ????

Martel N , Blood 2005
Hoh, Neurosurg 2005
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Incidence des TIH en réanimation

• En réanimation
• n 267 0.4
• n 261 0
• CEC n 437 2.5
• MODS n 60 5
• En hémodialyse
• HNF n 154 1.9
• En pédiatrie
• HNF n 930 1.5

Verma, Pharmacother 2003
Cook, Crit Care Med 2005
Pouplard , BJH 2005
Van EPs, Thromb Haemost 2001
Yamamoto, Am J Kidney Dis 1996
Frost, Pediatr Crite Care Med, 2005
19
Diagnostic clinique

• 1) Existence d une thrombopénie
• 2) Cinétique dapparition de la thrombopénie
  
• 3) Existence de complications thrombotiques
• 4) Absence dune autre cause
• 5) Quasi-absence de complications hémorragiques
• 6) 6) Correction du compte plaquettaire

20
La thrombopénie (1)
40
59 x 109/l
30
20
10
50
25
10
109/l
150
TIH
- thrombopénie (lt 150 x 109 / l)
- ? 40
Warkentin. Semin Haemost 1998
21
Cinétique de survenue des TIH (2)
?
?
?
?
?
150 x 109/l
Embolie pulmonaire
?
HNF
?
?
J1
J7
J2
J3
J4
J5
J6
J8
J7
J9
J10
J5
J6
J8
J11
lt J4
Warkentin. N Engl J Med 1995.
22
Cinétique de survenue (2)

• Mais aussi
• Dès les 1ères heures si traitement antérieur
  (règle des 100 jours)
• Délai plus long possible avec HBPM
• A distance de larrêt de lhéparine
•  Delayed-Onset HIT 

Warkentin. N Engl J Med 2001 Tardy-Poncet Chest
1999
23
Complications thrombotiques (3)

• Incidence des complications thrombotiques
• 6 à 10 /jour
• Révèlent la TIH dans près de 50 des cas
• Thrombose paradoxale - Extension clinique dune
  thrombose
• - Caillot blanc per-opératoire
• Mortalité 30
• Amputation 20

24
Complications thrombotiques (3)

• TVP /- EP chez 50 des patients
• TVP souvent asympto ? echodoppler
• Thrombose artérielle tous les territoires
• Art mbres inf gt IDM gt AVC
• Thromboses hémorragiques des surrénales

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Diagnostic clinique

• 6) Absence dune autre cause ?????
• - Difficile dans de multiples situations
• CEC, sepsis, ATB, chimio, polytransfusé
• - En réa thrombopénie chez 46 des patients

Akca Crit Care Med 2002 Crowther J Crit Care
2005 Clarke, Crit Care 2004
26
Score 4 T ( Warkentin 2004)
2 points 1 point 0 point
Thrombocytopenia gt 50 et gt 20 000 30 à 50 ou lt 20 000 lt 30 ou lt 10 000
Timing 5 à 10 jours gt 10 jours lt 4 jours sans expo
Thrombosis Nouvelle T Extension T NON
Others causes NON Possible Prouvée
Haute Proba gt 6, Inter 4 à 5, Basse lt 3
27
Efficience du score 4T ?
Niveau de risque Bas Intermédiaire Haut
Warkentin n 100 60 28 8
Pouplard n 213 35 60 4,7
Greinacher n 236 23 58 18
Lo , J Thromb Haemost 2006 Pouplard, J Thromb
Haemost 2007
28
Efficience du score 4T ?
Niveau de risque Bas Intermédiaire Haut
Warkentin n 100 60 1.6 28 28.6 8 100
Pouplard n 213 35 0 60 10.9 4,7 80
Greinacher n 236 23 0 58 8 18 21.4
Lo , J Thromb Haemost 2006 Pouplard, J Thromb
Haemost 2007
29
En pratique clinique GEHT 11 centres
Bidet A, GEHT, B J Haematol 2009
30
En pratique clinique GEHT 11 centres
Bidet A, GEHT, B J Haematol 2009
31
Que Faire en pratique quotidienne ?

• 1) De la rigueur
• Reprendre tout lhistorique du patient ATCD
  dhéparinothérapie, compte plaquettaire,
  medicaments introduits et autre causes, contexte
  du patient, complications thrombotiques.
• 2) De la discussion avec le biologiste et non de
  la négociation

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Conduite pratique thérapeutique
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II) Patient à la phase aiguë dune TIH
4 mesures indispensables

• Arrêt immédiat de toute héparinothérapie
• Unité de Soins Intensifs à proximité immédiate
  dun laboratoire dhémostase spécialisé
• Surveillance clinique pluri-quotidienne
  (incidence des complications 10/J)
• EchoDoppler Mbres inf systématique

34
II) Patient à la phase aiguë dune TIH

• Ce qu il ne faut pas faire
• Introduire les AVK à la phase aiguë sans couvrir
  le risque thrombotique lié à la TIH par un
  traitement anticoagulant parentéral
• Transfuser de plaquettes
• (inutile et
  dangereux)

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II) Phase aiguë de la TIH

• Traitements associés
• Aspirine, ticlopidine, anti GPIIb/IIIa
• gt Augm du risque hémorragique
• Thrombolytiques mesure dexception
• Filtre cave
• gt Risque Thrombotique mais.

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Une stratégie thérapeutique préciseest elle
possible ?

• 2 molécules principales avec AMM Françaises et
  Européennes différentes
• Aucune étude comparative
• Expérience des cliniciens
• Expérience des biologistes

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Orgaran Refludan

• GAG sans héparine
• AXa / AXIIa gt 20
• 1/2 vie 25 heures
• Élimination rénale
• Réaction in vitro
• croisée 10

• Antithrombine direct
• All TCA, TT, TQ
• variabilité inter/intra individuelle
• 48 mn à 2 heures
• Élimination rénale
• Ac antihirudines

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Posologie de l Orgaran 

• Traitement préventif (différent si pdslt 90kg)
• 750 U X 2/jour si ATCDs de TIH
• 750 U X 3/jour si TIH aiguë
• Traitement curatif
• 2500 U en bolus (différent si poids lt 55kg ou
  gt90kg)
• puis 400 U/h, 4 heures
• puis 300 U/h 4 heures
• puis 150 à 200 U/h en fonction AXa

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Etudes cliniques Orgaran
Magnani Tardy-Poncet
Curatif/ preventif 213 / 454 26 / 20 (Soins Intensifs)
Décès 2 4.3
Thrombose 1.7 0
E Cumulé 3.7 4.3
Hgies majeures 3.1 6.5
Magnani, Platelets 1997 Tardy-Poncet Chest 1999
40
GEHT
Elalamy, GEHT, Thromb Research 2009
41
Surveillance de l Orgaran

• En prophylaxie pas d AXa sauf si Ins Rénale
• En curatif AXa 0.4 à 0.8
• Surveillance quotidienne des plaquettes
• Relais AVK
• quand plaquettes gt 100 000 ?

42
GEHT
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
allergie croisée Oui Oui Oui Oui Non Non Non Non ND ND ND ND
Durée Orgaran 2 2 1 1 5 7 4 4 8 1 3 8
Thromb 0 0 1 0 1 0 0 1 1 1 1 1
DC 0 0 1 0 1 0 0 1 0 1 0 0
Tardy-Poncet, Intensive Care Med 2009
43
Posologie du Refludan

• Bolus IV 0.4 mg/kg
• 0.2 mg/kg si Insuffisance rénale
• Perfusion IV continue 0.15 mg / kg/ h
• à réduire en fonction de la clairance de la
  créatinine

44
Surveillance du Refludan

• TCA à H4 puis 1 fois / jour
• TCA
• Actine FS ou Néothrombine 1.5 à 3.0
• Autres réactifs 1.5 à 2.5
• Relais AVK impose réduction de la dose d
  hirudine pour TCA à 1.5 /tm

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Lépirudine études cliniques
HAT 1 HAT 2 HAT 3 Total
Patients 82 116 205 403
Dc 7.3 9.5 14.6 11.7
Amputation 3.7 7.8 4.9 5.5
Thrombose 9.8 9.5 5.4 7.4
Combiné 18.3 20.7 21 20.3
Hgie Maj 13.4 17.2 19.5 17.6
Lubenow, J Thromb Haemost 2005
46
Facteurs prédictifs dhémorragies majeures
GEHT
Variables OR multi IC 95 P-valeur
Insuffisance rénale modérée à sévère 13.20 3.53 49.10 plt0.0001
Durée de TTT par Refludan (1 jour) 1.10 1.04 1.15 p0.001
Dose moyenne de Refludan, en mg/h/kg - Dose ? 0.04 - 0.04 lt Dose ? 0.07 - Dose gt 0.07 1 1.33 11.01 0.31 5.71 2.46 49.30 p0.003
Tardy, Blood 2006
47
Recommandations étude Geht
? Utilisation de doses inférieures de moitié au
quart de celles actuellement préconisées (sans
ce que le risque thrombotique sen trouve
augmenté) ? Évaluer le score de Cockcroft le
jour dinstauration du traitement ? Durée du
traitement la plus courte possible ? Poss 2
méthodes dévaluation biologique plutôt que le
TCA seul
48
Indications respectives en France
49
Une étude prospective comparant Orgaran et
lépiridine est elle possible ?
50
Comparaison historique Orgaran-Lepirudine
Farmer Thromb Haemost 2001
51
Pourquoi pas de comparaison Orgaran - Lépirudine ?
Nb de malades par groupe
Orgaran
Refludan
25
25
1285
Dc TEC Amputation Hgies majeures
20
25
1461
52
Perspectives

• Thrombinographie
• Etude GEHT n 3000 patients suspects de TIH
• - Incidence des Ac et des cibles antigéniques
  patients
• - Établissement et validation de Score (s)
  clinique (s)
• Etude AFSSAPS
• - Argatroban (anti IIa à élimination hépatique)