Title: Identificaci
1Identificación de nuevos biomarcadores mediante
proteómica
- Módulo Genómica y Proteómica
Maria Erta Cañabate
2Concepto de Biomarcador
- Cualquier medida que pueda predecir el estado de
una enfermedad o la respuesta a un fármaco en un
paciente - Predecir el futuro!!
- Muchos tipos distintos
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4Pueden proporcionar realmente información
relevante de la enfermedad o fármaco lo
suficientemente pronto para tomar decisiones
sobre proyecto?
Caminar sobre hielo fino
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6- Replantearse el concepto de validación de BM por
el de cualificación. - Múltiples BM con predictibilidad complementaria
- Combinarlos sensibles-específicos
Solamente cuando el término BM pierda su boom
podremos confiar en él
7Dianas terapéuticas
- Druggable capaz de ser modulado por pequeñas
moléculas para producir un cambio fenotípico
deseado en la célula objetivo - Diana terapéutica Molécula localizada en
cualquier parte de la célula, capaz de reconocer
a un fármaco y producir una respuesta celular que
modifique el curso de una enfermedad. - Validación diana terap Proceso que tiene por
objeto demostrar que una determinada diana
molecular está implicada en la aparición y
progresión de una enfermedad. Permite establecer
una relación entre la alteración de la diana y su
potencial terapéutico.
8- Una diana es fcmente accesible si una molecula
orgánica puede modular su función - 4 tipos de macromolec. con las que pueden
interaccionar pequeñas molec. terapéuticas - La regla de los cinco (Lipinski) propiedades
fisico-químicas necesarias para que estas molec.
terap. sean biodisponibles oralmente - Identificadas 483 dianas y entre 5000 i 10.000
mas estimando el número de genes relacionados con
enfermedades
9- Familia génica secuencia y funcionalidad similar
? conservación sitios de unión ? otros miembros
de la familia podrían unirse al fármaco. - Número de dianas proteicas potenciales es mayor
que el número de genes! - Druggable ? diana terap puedes modular la
función pero no obtener una respuesta terapéutica
10Genes de enfermedades humanas
- Proponen que la clasificación funcional de estos
genes y sus productos dará información de la
enfermedad - Determinan la categoría funcional de 923 genes de
enfermedades - 97 genes que causan enfermedad monogénica
- Se excluyen genes asociados solo con enfermedad
genética somática y los de genoma mitocondrial
11Ensayos de toxicidad
- Test actuales In vivo (problemas) ? Cambio
eficiencia industrial, bienestar animal y salud
humana. Método integrado - Posibilidades
- Sistemas in vitro
- Tecnologías omics ? BM para variaciones indiv.
en la susceptibilidad a tóxicos y como
indicadores tempranos de exposición tóxica y
efecto - Limitaciones subfraccionar tejido o muestras
celulares, contaminación patrones de expresión
proteica varian mucho en respuesta a ciclos
circadiarios, edat, sexo...
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13Identificación de dianas
- Se requieren nuevas aproximaciones para sacar
provecho de la revolución genómica - 6000 enfermedades monogénicas pero muchas mas
poligénicas - Efectos secundarios
- Descubrimiento de nuevos fc es un proceso lento y
complicado
14- Menos de 1/10 proyectos sobreviven las fases
clínicas - Menos de 1/50 proyectos llegan al mercado
Causas ppales problemas biológicos asociados con
la elección de la diana (poco validada...) y
problemas químicos con la molec terap.
(toxicidad, poca optimiza...)
15Pathways Mapping
16TAP Espectofotometria de mases
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19- Genes asociados a la enfermedad
- Expresión génica diferencial en controles vs
enfermos. Permite interpretación a un nivel
funcional - Mapear las rutas nos permite elegir las dianas
mas prometedoras
20Conclusiones
- Hace falta una estrategia conjunta para explotar
el conocimiento de genoma y de las nuevas
tecnologías proteómicas para centrarse en las
partes relevantes. - Aprovechar todo aquello que nos permita acelerar
la producción de nuevos farmacos pero sin olvidar
que el objetivo debe ser producir fármacos
seguros - Importante papel de los biomarcadores para
conseguir dichos objetivos.
21Muchas gracias
22Propuesta de definición global
- Cualquier medida cuantificable (bioquímica,
molecular, histológica, fisiológica, genómica,
celular, comportamental, etc) de un sistema
biológico (gen, proteína, orgánulo, célula,
tejido, compartimento, órgano, sistema o incluso
individuo) que nos informe, dándonos la magnitud,
de la interacción o no de este sistema biológico
con una amenaza potencial o real, tanto
extrínseca (ej. intoxicación) como intrínseca
(predisposición genética a una enfermedad), de
cualquier tipo (químico, físico o biológico)
23- Proteinas !!!!
- polisacáridos
- lípidos
- ácidos nucleídos
- Toxicidad
- Especificidad
- Incapacidad de obtener compuestos potentes
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