Title: INSTITUT GUSTAVE ROUSSY
1- INSTITUT GUSTAVE ROUSSY
-
- IMMUNOSUPPRESSEURS
- R. DESMARIS
- FORMATION IFSI 10 Décembre 2008
2PLAN
- Rappels immunologiques
- Immunosuppresseurs majeurs
- CICLOSPORINE
- TACROLIMUS
- SIROLIMUS et EVEROLIMUS
- Autres immunosuppresseurs
- GLUCOCORTICOÏDE
- AZATHIOPRINE
- MYCOPHENOLATE MOFETIL
- SERUMS ANTI-LYMPHOCYTAIRES
- ANTICORPS MONOCLONAUX
- Principes de la conduite dun traitement
3PLAN
- Rappels immunologiques
- Immunosuppresseurs majeurs
- CICLOSPORINE
- TACROLIMUS
- SIROLIMUS et EVEROLIMUS
- Autres immunosuppresseurs
- GLUCOCORTICOÏDE
- AZATHIOPRINE
- MYCOPHENOLATE MOFETIL
- SERUMS ANTI-LYMPHOCYTAIRES
- ANTICORPS MONOCLONAUX
- Principes de la conduite dun traitement
4 Rappels immunologiques
- Le complexe majeur d'histocompatibilité CMH
(système HLA) - Notion introduite en 1930 (Snell et Gorer)
- Antigènes (Ag) responsables dun rejet de greffe
de tissu dun donneur à un receveur génétiquement
distincts (greffe allogénique) - Transmis en bloc expression dune collection
dAg dhistocompatibilités - Majeur disparité allélique au CMH rejet
violent de greffe - Les gènes du CMH chez les mammifères codent des
molécules exprimées à la surface des cellules - les molécules de classe I dont la présence est
ubiquitaire (présentes à des degrés divers sur
toutes les cellules d'un même organisme), - les molécules de classe II, exprimées de façon
prédominante sur les lymphocytes B et les
Cellules Présentatrices de l'Antigène ou CPA
(macrophages, lymphocytes T activés et certaines
cellules spécifiques d'organes).
5 Rappels immunologiques
- Le développement de la réaction immunitaire
s'effectue en plusieurs étapes - Les macrophages du transplanté phagocytent les
antigènes HLA portés par les cellules du greffon,
les dégradent en peptides ou déterminants
antigéniques. Ces peptides, exprimés à la surface
des macrophages, sont présentés aux lymphocytes T
helper, encore (auxiliaires), en association avec
les antigènes HLA de classe II du transplanté. - Cette reconnaissance spécifique conduit à
l'activation des lymphocytes T et induit leur
prolifération puis leur différenciation - prolifération ? augmentation considérable du
nombre de cellules capables de reconnaître
l'antigène - différenciation ? transformation en cellules
dites effectrices, c'est-à-dire capables
d'éliminer l'antigène - les lymphocytes T cytotoxiques détruisent par
contact direct les cellules porteuses de
l'antigène étranger. Ils sont le support de
l'activité immunitaire de type cellulaire
6 Rappels immunologiques
- les lymphocytes B produisent les anticorps
dirigés contre les antigènes du greffon. Ils sont
le support de l'activité immunitaire de type
humoral. - La prolifération et la différenciation des
lymphocytes sont amplifiées par les lymphocytes T
helper. - La régulation de cette cascade immunitaire est
sous une double dépendance - - une coopération active entre les cellules par
des contacts directs entre elles - - régulation par le biais d'échanges constants de
signaux moléculaires non spécifiques de
l'antigène, les cytokines comme les interleukines
(IL) et les interférons.
7 Rappels immunologiques
- Réactions immunitaires conduisant au rejet
- Les réactions immunitaires impliquées dans le
rejet de greffe sont multiples rôle
prépondérant de l'activation des lymphocytes T
helper et de la production d'interleukine-2
(IL-2) est bien établi. - L'activation des lymphocytes T helper se traduit
par la production d'IL-2, à l'origine de leur
propre prolifération, et d'autres cytokines
(IL-4, IL-5, IL-6, interféron g, etc.)
responsables de la suite des réactions
immunitaires. - L'activation des lymphocytes T cytotoxiques
conduit à la production, par ces cellules, d'IL-2
à l'origine également de leur propre
prolifération. Ils reconnaissent alors comme
étrangers les antigènes de classe I portés par
les cellules du greffon et les détruisent. - La réaction de rejet de greffe s'accompagne d'une
réaction inflammatoire locale provoquée, entre
autres, par l'afflux de cellules phagocytaires,
macrophages et polynucléaires neutrophiles. - La sécrétion d'IL-4 et d'IL-5 par les lymphocytes
T helper entraîne la prolifération et la
différenciation des lymphocytes B en cellules
productrices d'anticorps.
8 Rappels immunologiques
- Le rejet du greffon 3 types de rejets
- le rejet hyperaigu exceptionnel, dans les jours
suivant la transplantation, nécessite
limmunisation préalable acquise du receveur. - le rejet aigu dû à la réaction immunitaire
cellulaire du receveur contre le donneur,
généralement réversible sous traitement
immuno-suppresseur approprié bolus de
corticoïdes, utilisation d'immunoglobulines
antilymphocytaires ou d'anticorps
antilymphocytaires spécifiques à certaines
lignées de lymphocytes. - Il survient généralement au cours du premier mois
de la transplantation. Les formes plus tardives
sont usuellement secondaires à une
immunosuppression insuffisante.
9 Rappels immunologiques
- le rejet chronique survient généralement
tardivement, très rarement au cours des six
premiers mois post-transplantation. Il exprime la
détérioration fonctionnelle terminale d'un
greffon évoluant de longue date. - Le principal mécanisme est un épaississement des
parois vasculaires aboutissant à l'occlusion
progressive des artères. Le mécanisme
immunologique reste mal connu. - En cas d'échec du traitement immunosuppresseur
approprié, le rejet chronique aboutit
inexorablement à la retransplantation de l'organe
défaillant. - La prévention des réactions immunitaires est donc
impérative après transplantation et Le traitement
immunosuppresseur au long cours constitue donc le
pilier de la thérapeutique après Transplantation.
10PLAN
- Rappels immunologiques
- Immunosuppresseurs majeurs
- CICLOSPORINE
- TACROLIMUS
- SIROLIMUS et EVEROLIMUS
- Autres immunosuppresseurs
- GLUCOCORTICOÏDE
- AZATHIOPRINE
- MYCOPHENOLATE MOFETIL
- SERUMS ANTI-LYMPHOCYTAIRES
- ANTICORPS MONOCLONAUX
- Principes de la conduite dun traitement
11 Immunosuppresseurs majeurs
- La ciclosporine (SANDIMMUN, NÉORAL)
- La ciclosporine est un polypeptide
immunosuppresseur puissant. Elle est produite par
un champignon, Tolypocladium inflatum ( synthèse
chimique). Elle agit à plusieurs niveaux dans les
réactions immunitaires de rejet - inhibition de la synthèse d'IL-2 par les
lymphocytes T helper activés. Elle exerce
également un effet direct sur les précurseurs des
lymphocytes T cytotoxiques. Cette double action
empêche donc la prolifération des lymphocytes T
cytotoxiques. - action sur les lymphocytes T helper en inhibant
la sécrétion de diverses cytokines, dont l'action
est nécessaire à l'enchaînement des réactions
immunitaires (IL-4, IL-5, interféron g). - Mécanisme d'action de la ciclosporine au niveau
cellulaire - active après liaison à un récepteur endogène
intracellulaire, la cyclophiline, présente dans
toutes les cellules eucaryotes. Le complexe
ciclosporine-cyclophiline ainsi formé inhibe
l'activité de la calcineurine ? blocage de
l'activation d'un facteur nucléaire de
transcription, nécessaire à l'expression du gène
codant pour l'IL2.
12 Immunosuppresseurs majeurs
- La ciclosporine (suite)
- Indications greffe dorganes et de tissus
(prévention et rejet), greffe de moelle osseuse,
syndromes néphrotiques (2ème intention), formes
sévères de psoriasis, dermatite, polyarthrite
rhumatoïde, uvéites et aplasies médullaires
acquises - Posologie per os, 6 à 15 mg/kg/j en 2 à 3
prises puis diminution progressive pour atteindre
2 à 8 mg/kg en 2 prises. - En pratique, compte tenu de la variabilité
inter-individuelle observée dans la
pharmacocinétique de ce produit, la posologie
doit être adaptée individuellement en fonction du
résultat des dosages sanguins et des effets
indésirables observés. Métabolisme par le
CYP4503A4 Contre-Indication avec le
kétoconazole - Effets indésirables sont pour l'essentiel
dose-dépendants néphrotoxicité, HTA,
neurotoxicité (tremblements, paresthésies),
hypertrichose (30), hypertrophie gingivale,
crise de goutte (45 à 80).
13 Immunosuppresseurs majeurs
- Tacrolimus (PROGRAF gélules, injectable)
- Le tacrolimus ou FK 506 est un macrolide
immunosuppresseur très puissant, obtenu à partir
d'une souche de Streptomyces tsukubaensis. Comme
la ciclosporine, le tacrolimus agit à plusieurs
niveaux dans les réactions immunitaires de rejet.
Il est actif sur toutes les lignées cellulaires
sensibles à la ciclosporine (lymphocytes T
cytotoxiques, lymphocytes T helper, etc.). - Mécanisme d'action du tacrolimus au niveau
cellulaire - Le mécanisme d'action du tacrolimus est très
proche de celui de la ciclosporine. Appartenant
aussi à la famille des inhibiteurs de la
calcineurine, le tacrolimus inhibe la sécrétion
d'IL-2 par les lymphocytes T. - La différence porte sur la nature des récepteurs
intracellulaires mis en jeu ciclophiline pour
la ciclosporine et FK binding protein (FKBP) pour
le tacrolimus.
14 Immunosuppresseurs majeurs
- Tacrolimus (suite)
- Indications prévention du rejet chez les
transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques,
traitement du rejet de lallogreffe résistant à
un traitement par dautres immunosuppresseur et
du rejet rebelle corticorésistant après
transplantation dorgane. - Effets indésirables du tacrolimus comparable à
la ciclosporine - En particulier, des effets rénaux sont décrits
diminution du flux sanguin rénal cortical,
élévation des résistances rénales vasculaires. - On a également rapporté des infections, des
troubles neurologiques, un syndrome
lymphoprolifératif et une hyperglycémie. - Posologie initiale
- dans le cas d'une greffe rénale, de 0,01 à 0,05
mg/kg/j, dès la fin de l'intervention en
perfusion continue sur 24 heures. Le relais sera
ensuite pris per os à raison de 0, 1 à 0,3
mg/kg/j. Ce schéma est ajusté en fonction des
taux sériques de tacrolimus (index thérapeutique
étroit).
15 Immunosuppresseurs majeurs
- Sirolimus (RAPAMUNE cp ou solution buvable)
- structure chimique de type macrolide se rapproche
de celle du tacrolimus.Elle se fixe sur la même
molécule que le tacrolimus mais agit différemment
(pas d'action sur la calcineurine). Le rapamune
empêche l'IL-2 d'exercer son action au niveau de
la cellule cible (inhibition de la protéine
mTOR). - Indication prévention du rejet dorgane après
transplantation rénale - Traitement initié avec sirolimus ciclosporine
(microémulsionNEORAL) et corticoïdes (maximum 3
mois après transplantation). Ensuite, sirolimus
est poursuivi en traitement d'entretien avec des
corticoïdes seulement si la ciclosporine peut
être arrêtée progressivement (sur 4 à 8
semaines). En cas d'échec de l'arrêt de la
ciclosporine, un nouveau protocole
immunosuppresseur doit être initié (sirolimus
arrêté). - Posologie 6 mg dose de charge dès que possible
après transplantation, puis 2 mg/jour (en 1 prise
4 heures après la ciclosporine) - Effets secondaires Thrombopénie, leucopénie et
hyperlipidémie (? du cholestérol dans le plasma),
troubles hépatiques, infections opportunistes.
16 Immunosuppresseurs majeurs
- Evérolimus (CERTICAN cp)
- Nouvel immunosuppresseur dérivé du sirolimus
- Indication prévention du rejet dorgane après
transplantation rénale ou cardiaque - Traitement initié en association avec la
ciclosporine sous forme de microémulsion et des
corticoïdes. - Posologie 0,75 mg en 2 prises par jour (en même
temps que la ciclosporine) - Ne pas utiliser au long cours avec des doses
standard de ciclosporine. Si la ciclosporine ne
peut être diminuée reconsidérer le traitement
par CERTICAN. - Effets secondaires infections, leucopénies,
thrombopénie, anémie, trouble de la coagulation,
hypercholestérolémie, hyperlipidémie,
hypertriglycéridémie, HTA, pneumonie, troubles
gastro-intestinaux, cutanés et rénaux.
17PLAN
- Rappels immunologiques
- Immunosuppresseurs majeurs
- CICLOSPORINE
- TACROLIMUS
- SIROLIMUS et EVEROLIMUS
- Autres immunosuppresseurs
- GLUCOCORTICOÏDES
- AZATHIOPRINE
- MYCOPHENOLATE MOFETIL
- SERUMS ANTI-LYMPHOCYTAIRES
- ANTICORPS MONOCLONAUX
- Principes de la conduite dun traitement
18 Autres immunosuppresseurs
- Les glucocorticoïdes
- Les glucocorticoides principalement utilisés en
thérapeutique immunosuppressive sont la
prednisone (CORTANCYL), la prednisolone
(SOLUPRED)et la methylprednisolone IV
(SOLUMEDROL). - L'action des glucocorticoïdes sur la réponse
immunitaire est multiple et imparfaitement
comprise. - L'azathioprine (IMUREL comprimé, injectable)
- L'azathioprine est un agent cytotoxique,
autrefois utilisé dans le traitement de certaines
leucémies. Les mécanismes d'action par lesquels
l'azathioprine intervient sur les réponses
immunitaires ne sont pas complètement élucidés. - Cette molécule exerce un effet cytotoxique sur
l'ensemble des cellules sanguines (érythrocytes,
plaquettes, leucocytes).
19 Autres immunosuppresseurs
- Le mycophénolate mofétil (CELLCEPT, cp, gél,
inj, buv) - Prodrogue de l'acide mycophénolique qui est la
substance active. Il est obtenu par fermentation
de plusieurs espèces de Penicillium. - L'acide mycophénolique inhibe de façon puissante
et sélective la prolifération des lignées
lymphocytaires en bloquant la voie de novo de
synthèse des nucléotides puriques, voie utilisée
préférentiellement par ces cellules (concerne
toutes les lignées impliquées dans la réaction de
rejet lymphocytes T helper, T cytotoxiques et
B). - Ces propriétés s'accompagnent également d'effets
anti-inflammatoires. - Mécanisme d'action
- Pas de rapport avec celui du groupe
ciclosporine/tacrolimus. Il exerce plusieurs
activités complémentaires action
antiproliférative, inhibition de la formation
d'anticorps, inhibition de l'adhésion des
lymphocytes et des monocytes sur les cellules
endothéliales, inhibition de la prolifération des
cellules de la paroi vasculaire.
20 Autres immunosuppresseurs
- Le mycophénolate mofétil (suite)
- Indications association avec la ciclosporine et
une corticothérapie (éventuellement un traitement
antilymphocytaire d'induction), dans la
prévention des rejets aigus dorganes chez les
patients ayant bénéficié dune allogreffe rénale,
hépatique ou cardiaque. - Effets secondaires
- concernent surtout la sphère urogénitale
(infections) et digestive (épisodes diarrhéiques,
toujours réversibles mais justifiant des
précautions chez les patients présentant une
pathologie digestive sérieuse et évolutive). Les
complications hématologiques sont peu fréquentes.
Il faut aussi évoquer une incidence légèrement
augmentée de quelques infections opportunistes,
notamment virales, liées à l'activité
immunosuppressive de la molécule. Une
contraception efficace doit être imposée avant
traitement d'une femme en âge de procréer, en
sachant que l'efficacité des contraceptifs oraux
peut être diminuée lors d'un traitement prolongé
par ce médicament. - Posologie préconisée 2g/j, en deux prises, à
distance des repas en initiant le traitement dans
les 72 heures suivant la transplantation.
21 Autres immunosuppresseurs
- Le mycophénolate mofétil gastrorésistant
(MYFORTIC ,cp) - Indication association avec la ciclosporine et
des corticöides, dans la prévention du rejet aigu
dorgane chez les patients ayant bénéficié dune
allogreffe rénale. - Effets secondaires les plus fréquents
- infections
- toxicité digestive (diarrhées).
- les infections graves sont moins fréquentes que
sous CELLCEPT (essai B302 comparant la tolérance
de ces 2 molécules à 3 mois) avec 8,8 versus
16. - Posologie préconisée 720 mg 2 fois par jour au
cours ou en dehors des repas (équivalent à 2 x 1
g de CELLCEPT),
22 Autres immunosuppresseurs
- Les sérums antilymphocytaires SAL
- 2 produits sont disponibles
- LYMPHOGLOBULINE sérum antilymphocytaire de
cheval - THYMOGLOBULINE sérum antilymphocytaire de
lapin. - Ces deux médicaments sont très voisins dans leur
mode d'obtention, d'action et leurs effets
indésirables. Le SAL de lapin présente une
activité lymphocytotoxique intrinsèque plus
importante. - Lymphoglobuline (flacon inj 100 mg)
- Son action pharmacologique est une
lymphocytotoxicité directe et relativement
spécifique dans le secteur vasculaire. - Le principal effet indésirable lié à l'origine de
la molécule est l'immunisation des patients vis à
vis de cette xénoprotéine pouvant conduire dès la
première semaine d'administration à la présence
d'anticorps humains anti-cheval qui entraînent
une maladie sérique. - autres effets indésirables thrombopénies, choc
anaphylactique vrai.
23 Autres immunosuppresseurs
- Les sérums antilymphocytaires SAL (suite)
- Indications
- transplantation d'organe, notamment de rein et de
moelle osseuse - (traitement des aplasies médullaires graves
réfractaires aux traitements conventionnels) - Posologie de 1 à 2 flacons par 10 kg de
poids/jour par voie IV pendant 5 jours à 3
semaines selon les protocoles et les indications. - Thymoglobuline (Flacon inj 25 mg)
- La Thymoglobuline est une préparation injectable
d'immunoglobuline G de lapin présentant une
activité antilymphocytaire élevée après
hyperimmunisation de lapin par des lymphocytes
humains. Mode d'action et précautions d'emploi
sont comparables à celles de la LYMPHOCLOBULINE
à l'exception de la thrombopénie. - Indications transplantation d'organes rein
et cœur (prophylaxie et curatif) - Posologie 1,5 à 2,5 mg/kg/j par voie IV, soit 3
à 6 flacons /j pendant 3 jours à 3 semaines.
Prétraitement par antihistaminique et
surveillance médicale du traitement.
24 Autres immunosuppresseurs
- Anticorps monoclonaux
- Orthoclone OKT3 (amp inj 5 mg)
- L'ORTHOCLONE OKT 3 ou muromonab-cd3 a été le
premier anticorps monoclonal utilisé en
thérapeutique. - Indications traitement du rejet aigu
d'allogreffes rénale, hépatique et cardiaque. - Posologie 1 ampoule/j par voie IV pendant 10
jours nécessitant un prétraitement par
antihistaminique, paracétamol, corticoïde et une
présence médicale pendant les premières heures de
traitement.
25 Autres immunosuppresseurs
- Simulect (basiliximab) Flacon inj de 20 mg
- Il s'agit d'un anticorps chimérique murin/humain
dirigé contre la chaîne CD 25 du récepteur de
l'IL-2. En inhibant la liaison de cette cytokine
à son récepteur, il inhibe la prolifération des
lymphocytes T. - indication dans la prévention du rejet aigu
après transplantation rénale, en association avec
une bithérapie ciclosporine corticothérapie. Le
schéma posologique est de 2 x 20 mg, en perfusion
IV de 0,5 h, d'abord dans les deux heures faisant
suite à l'intervention, puis quatre jours plus
tard. - Les effets indésirables les plus fréquents sont
d'ordre digestif (nausées, constipation), mais on
décrit aussi de façon courante céphalées, anémie,
hyperkaliémie, oedèmes périphériques.
26 Autres immunosuppresseurs
- Zenapax (daclizumab) Flacon inj de 25 mg
- Comme précédemment, il s'agit d'un anticorps
monoclonal modifié dirigé contre le CD 25. La
principale différence vient de la technique
utilisée pour "humaniser" l'anticorps. - Indication prophylaxie du rejet aigu d'organe
chez des patients recevant une transplantation
rénale allogénique de novo et doit être utilisé
en association avec des protocoles
immunosuppresseurs incluant ciclosporine et
corticoïdes, chez les patients non
hyperimmunisés. - Posologie de 1 mg/kg en IV, une journée avant
la transplantation. Cinq autres doses sont
administrées ensuite toutes les deux semaines.
L'humanisation importante de la molécule diminue
son immunogénicité, prolonge sa demi-vie et
permet de réaliser une couverture sur trois mois
en posttransplantation. - Les effets indésirables du traitement sont
essentiellement une constipation, des nausées,
des oedèmes périphériques, des troubles du
système nerveux central, de l'hypertension, des
manifestations cutanées.
27PLAN
- Rappels immunologiques
- Immunosuppresseurs majeurs
- CICLOSPORINE
- TACROLIMUS
- SIROLIMUS et EVEROLIMUS
- Autres immunosuppresseurs
- GLUCOCORTICOÏDE
- AZATHIOPRINE
- MYCOPHENOLATE MOFETIL
- SERUMS ANTI-LYMPHOCYTAIRES
- ANTICORPS MONOCLONAUX
- Principes de la conduite dun traitement
28 Principe de la conduite dun traitement
- La tolérance immunologique au long cours d'un
greffon repose sur le traitement
immunosuppresseur préventif du rejet. - Le traitement est toujours basé sur une
association d'immunosuppresseurs qui, par un
effet additif voire synergique, autorise une
diminution de leurs posologies respectives et
permet de prévenir le développement d'effets
secondaires liés à chaque médicament. - L'incidence du rejet aigu étant maximale dans les
premières semaines après transplantation, les
doses utilisées pour l'induction du traitement
seront élevées. Puis elles seront progressivement
réduites en fonction de la clinique.
29 Principe de la conduite d un traitement
- Les protocoles immunosuppresseurs
- La conduite de l'immunosuppression est propre à
l'organe transplanté Les concentrations sanguines
recherchées en ciclosporine seront différentes
pour un transplanté cardiaque et pour un
transplanté hépatique. - Toutefois, pour un même organe, il n'existe
actuellement pas un protocole précis consensuel
pour la conduite de l'immunosuppression. - En règle générale, les protocoles utilisés
reposent, dans les 1ers mois après
transplantation, sur une trithérapie avec - un immunosuppresseur majeur ciclosporine ou
tacrolimus - un glucocorticoïde méthylprednisolone,
prednisolone ou prednisone - un autre immunosuppresseur azathioprine ou
mycophénolate mofétil
30 Principe de la conduite d un traitement
- La combinaison la plus utilisée actuellement est
la triple association corticoïdes, ciclosporine
et azathioprine. - Quand un épisode de rejet aigu est diagnostiqué,
le traitement est intensifié pour une période
brève, définissant le traitement curatif du rejet
aigu. - Le rejet chronique est la première cause de perte
tardive des organes greffés. La fréquence et
l'intensité des épisodes de rejet aigu sont des
déterminants essentiels du rejet chronique.
31 Principe de la conduite d un traitement
- Après quelques mois à une année, et selon la
clinique, une bithérapie est employée.
L'azathioprine ou le mycophénolate mofétil
peuvent alors être arrêtés. - L'objectif au long cours est de diminuer
progressivement les posologies en
glucocorticoïdes, responsables d'effets
secondaires majeurs à long terme, tel que
l'ostéoporose. - Cette réduction des posologies peut aboutir à
l'arrêt du traitement par glucocorticoïdes,
l'immunosuppression n'étant alors plus assurée
que par l'immunosuppresseur majeur